1、儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范儿童再生障碍性贫血诊断指南与操作规范【诊断与分型标准】1诊断标准 ：需要符合下列5项条件 ：(1)全血细胞减少，如只有12系下降，则需有血小板计数降低。(2)一般无脾肿大。(3)骨髓至少1个 部位增生减低或重度减低 ，伴有巨核细胞明显减少(全片 7个)。如有增生活 跃现象，须有 巨核细胞明显减少，骨髓小粒非造血细 胞增多。有条件者尽量行骨体活检，显示造血组织减少，脂肪组织增多，巨核细胞减少。对于临床表现 和外周血象符合再障，但骨髓涂片检查不符合者，必须进行骨髓活检以利及时确诊。(4)能除外引起全血细胞减少的其它疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓异常增生综合
2、征 、特发性血小板减少性紫癜 、急性造血功能停滞 、骨髓纤维化 、恶性组织细胞病和急性白血病等。(5)一般抗贫血药治疗无效2分型标准 ：同时符合下列三项血象标准中的两项者 ，应诊断为重型再障(SAA)：(1)网织红细胞 1，绝对计数 15109/L。(2)中性粒细胞绝对计数 05109/L。(3)血血小板3个月进展到上述 SAA标准者。一般慢性再障(CAA)：外周血象未达到SAA标准者 。3其它参考分型：(1)极重型再障(Very Severe Aplastic Anemia,VSAA)：国外 Camitta诊断标准中，将SAA外周血中性粒细胞绝对计数 0210/L者 ，定为VSAA。(2)中
3、型再障(Moderate，AA)：近年国外文献又将未达到SAA标准 ，但造血功能已下降到一定程度的患者视为中等程度再障，标准为：髓细胞成分 50；加以下三条中的两条：a中性粒细胞计数10109/L；b网织红细胞绝对值 30109/L；c血小板计数 或 6(3)个月进行区分，比较客观，有利于掌握和疗效分析。(3)骨髓涂片和活检中 ，巨核细胞明显减少 ，是再障的比较特征性的表现。(全)国再障会议修订的诊断标准中仅提到巨核细胞明显减少，未说明具体数字 。现建议将巨核细胞 3(7)个 (全片 )作为明显减少的标准。(4)近期国外文献将外周血象下降到一定程度的CAA定为中型再障(MAA)，对 于疾病进展
4、预测和治疗选择有较大参考价值 J，故也列出来供临床参考。(5)有效再障治疗的起效时问一般在 2-3个月以上 ，血象恢复也需一段时间，故正规治疗1年以上无效者 ，应视为难治型再障(RAA)，提示需改变原有治疗方案。(6)极重型再 障(VSAA)病势凶险 ，预后较差 ， 需高度重视 ，故列出供参考。(7)临床常见再障病儿被误诊为特发性血小板减少I生紫癜 (ITP)，接受不适 当的治疗，延误了正确治疗，也影响预后，需引起高度重视，故加入诊断标准第4条，提请进行必要的鉴别诊断。【诊断方法与辅助检查】1凡有不明原因外周血象下降，尤其是血小板减少者，需考虑再障的可能。必须进行包括网织红细胞计数在内的全血常
5、规检查，注意血小板计数 、粒细胞和网织红细胞绝对计数 。2外周血象降低，尤其是存在血小板降低者，必须进行骨髓涂片检查。关注有核细胞增生程度、粒系和红系增生情况、淋巴细胞百分率，尤其是巨核细胞计数 。巨核细胞明显减少当为再障诊断的必备条件 。同时注意细胞 形态和成熟情况 ，有助于鉴别诊断 。3儿童处于生长发育期，红骨髓面积较大，局灶增生灶较多，故需做多部位骨髓穿刺检查，或一开始就同时进行骨髓活检，应避免仅以胸骨穿刺检查作为诊断和鉴别诊断依据。4骨髓活检对于儿童再障具有重要的诊断价值，尤其是对于外周血象和病情提示再障，但多次骨髓穿刺检查不符合者，必须进行骨髓活检检查 ，非常有助于提高诊断阳性率 。
6、5临床诊断 ITP，应该按照ITP诊断标准进行骨髓涂片检查 ，结合血小板抗体检查 ，以明确诊断 ，并除外再障。6对于符合再障诊断者，需进行必要的检查，以明确是否伴有阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。7对于学龄前期 (6周岁 )起病的患儿，应询问家族史，注意观察有无骨骼畸形，其它脏器畸形， 皮肤色素沉着，智力落后，特殊面容，胎儿血红蛋白，胰腺消化酶水平和消化功能，染色体检查，以除外范可尼贫血和其它先天性再障。8对于后天获得性再障，需详细询问病史，了解特殊药物 (如氯霉素)和含苯类化学毒物接触史，血清型肝炎史和其它有关病毒感染，如微小病毒 B19、EBV、CMV等感 染史和射线接触史等，争取掌握可
7、能的病因。如能明确病因 ，可诊断为继发性再障，否则应诊断为原发性再障。9有条件时，可检测血清T淋巴细胞亚群 (CD3、CDd、CD8)，以及肿瘤坏死 因子-oL(TNF-oL)、干扰素y(IFNy)、白介 素-2(IL-2)、IL一8等造血负 调控因子 ，有助于了解患儿免疫功能状态 ，观察与疗效的关系 。1O各单位可以酌情进行各方面有关再 障的基础研究 。【治疗】1治疗原则 ：(1)早期诊断，及时治疗：疗效与治疗早晚密切相关 。(2)分型治疗：需按再障的不同类型，选择合适的治疗方案。(3)病因治疗 ：如能明确病因，则采取避免再次接触 ，同时治疗血清型肝炎等相关疾病。(4)坚持治疗 ：再障治疗是
8、长期的过程 ，需要坚持数年，应避免轻易停止治疗，或盲目和随意调整药物剂量。口服药物必须使用到血象恢复到最高值(血象回升至某一水平后不再上升)，再坚持1年以上，然后缓慢减量 ，减量过程需 12年 。(5)支持治疗 ：再障治疗起效较慢 ，尤其是 SAA在疗效出现之前 ，存在需依赖输血的严重贫血 ，严重感染和出血倾向，甚至危及生命 。严重贫血和感染可影响疗效 。因此 ，需积极控制感 染 ，酌情成分输血 。(6)个体化治疗 ：如环胞菌素 A体 内代谢存在一定个体差异 ，最好能够定期检测血浓度 ，调整用药剂量 。雄性激素需长期使用 ，患儿肝脏耐受性各异 ，需谨慎观察 ，选择最佳药物剂量 和剂型。儿童处于
9、生长发育期 ，随着患儿体重 的增加 ，需及时相应增加剂量 ，以保证疗效。(7)动态检测外周血象，观察疗效。如血象达到缓解或基本治愈水平，可行骨髓检查，了解造血功能恢复情况。如长期治疗无效 ，也应行骨髓复查，了解造血功能病变程度，观察疾病性质有无变化 。2一般治疗：(1)严格防止接触有 损骨髓造血的各种药物 、化学毒物和物理射线等 ，除非特别需要 ，尽量避免 x线 、核素等检查。(2)积极控制各种感染 ：粒细胞 明显降低者 ，联合应用强效广谱抗生素。但病毒感 染者 ，尽量控制核苷类抗病毒药和干扰素的应用。(3)积极控制 出血 ：血小板明显 降低 (20Xl09/L)伴明显出血者 ，应及时输注单采
10、血小板或浓缩血小板。辅以止血药物和表浅部位压迫止血。(4)酌情输血 ：一般血红蛋白 2010 /L。d感染 ：ATG/ALG治疗前需控制原有感染，治疗前3天开始口服庆大霉素、制霉菌素等35天作肠道消毒。适当隔离防护，避免交叉感染。2)环胞霉素A(CSA)剂量与用法 ：58 mg/kg/a，分早晚两次口服 。治疗中需监测药物峰血浓度 (服药后4小时)，全血峰浓度 300500 ng/ml或 血清峰浓度200400ng/ml。根据血浓度水平酌情调整剂量 。如无条件检测血浓 度，则 药物剂量在56 mg/kg/a为宜。疗程一般至少6个月，见效后需继续服用 ，直到血象达到最高值，再继续服用 1年，然后
11、非常缓慢地逐渐渐量 ，维持治疗1年以上。用药期间每天 口服 甲基泼尼松龙 4 mg,作为辅助治疗。主要不良反应与防治：常见不良反应为肝肾损害，高血压，多毛症，齿龈肿胀等 ，但均为可逆性。 其中最为严重的是肾脏损害和高血压 ，二者常同时 出现 ，多与剂量过大血浓度过高有关。严重齿龈者 常导致局部渗血不止和继发感染 ，也是不得 己减低 剂量或停 止治疗 的重要 因素 。CSA虽为免疫抑制 剂，但并无明显增加感染机会的倾向。3)大剂量免疫球蛋白(HDIG)：剂量与用法 ：每次 1.0 g/kg/a，静脉点滴 ，每4周一次 ，共 610次。不良反应与防治 ：HDTG治疗中偶见过敏反，治疗之前使用常规剂
12、量皮质激素或Hl受体阻滞剂(如异丙嗪)。4)联合免疫抑制治疗 ：同时应用 2种 以上免疫抑制剂 ，如 ATG+CSA+HDIG、ATG+CSA、CSA+HDIG等三种组合 ，应尽 量使用含 ATG从 LG的组合 。CSR和 HDIG宜先于 ATG/ALG 12周使用 ，CSA有助于减轻 ATG/ALG过敏反应和血清病 ，HDIG能提供免疫 防护 ，减少感染机会。5分型治疗原则 ：1)SAA：如能找到 HLA相合的供者或脐带血 ，应首选异基因造血干细胞移，疗 效更为肯定。因IS疗效与治疗早晚密切相关 ，故如无条件行异基因造血干细胞移植 ，则应尽早开始 Is治疗 ，有条件者 应尽量使用 ATG/A
13、LG，最好选用含有ATG/ALG的 联合 Is治疗 。同时服用雄性激素和中成药制剂。如应用一种动物来源 的 ATG/ALG治疗后 1年 以上无效 ，可试用另一动物来源的 ATG/ALG，但同一动物来源 ATG/ALG不能再次使用 ，以免发生 严重过敏反应。必要时应重新考虑争取进行异基因造血干细胞移植 。2)CAA：同时服用雄性激素和中成药制剂 ，可加用 CSA等免疫抑制剂 ，如治疗1年以上无效 (为RAA)，则应进行 ATG/ALG或联合免疫抑制疗法。3)MM：国外文献建议采用与SAA相同的 IS治疗 ，以免发展成为SAA-，同时给予雄性激素和中成药制剂等辅助治疗 。4)RM：国外有文献介绍对
14、应用上述免疫抑制剂治疗无效SAA患者 ，可以考虑应 用大剂量环磷酰胺 (50 mg/kg/d，连续4天)方案进行治疗。虽然风险较，但因仍有一定的疗效 (约50)，故可以探 索使用 。国内在受到某些客观条(如经济或药源困难等)影响 ，无法进行常规免疫抑制药物时 ，也可谨慎选；但必须排除先天性再障的可能性 。【疗效评价】1疗效标准 ：1)基本治愈 ：贫血 、出血基本消失。血象上升达到：血红蛋 白 110 g/L，白细胞 40X109/L，血小板 80X109/L，随访一年以上无复发。2)缓解 ：贫血 、出血症状消失，血红蛋 白达治 愈指标，白细胞35X109/L，血小板有一定程度恢复，随访三个月病
15、情稳定或继续进步者 。3)明显进步：贫血 、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白比治疗前一个月 内常见值 上升 30 g/L，维持三个月不下降。4)无效 ：经充分治疗后 ，症状和血象不能达到明显进步者。2疗效标准补充说明：1)全国再障会议修订的疗效标准中，缓解和基本治愈的血红蛋 白恢复程度为达到男女性别不同 的正常值低 限 J。但 因儿童期红 系正常值无性别差异 ，故缓解和基本治愈的血红蛋 白标准定为儿童期正常值低限。其余血象标准未作改动 。2)基本治愈 、缓解和 明显进步可计入总有效率，其 中基本 治愈 和缓解相 等于国际疗效标准的“完全反应(completeresponse，CR)”，明显进步相对于部分反应 (partialresponse，PR)。由于获得基本治愈和缓解者的血象 已经非常接近或者达到正常水 平 ，故可计人显效率 ，以利总结和统 计显效质量。3)评定有效时 ，应严格掌握三个月未输血的条件。
