1、支气管哮喘讲义说明：了解：L；掌握：Z；熟悉：S；板书：板书；提问：T支气管哮喘（2学时） （教学目的与要求） 1. 掌握临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗。 2. 熟悉哮喘的概念、病因和发病机制。 3. 了解哮喘的病理、实验室及其他检查、哮喘的教育与管理、预后。 （重点） 哮喘的定义、诊断标准、鉴别诊断及治疗（治疗原则、按照不同分期、分级治疗药物的选择）。 （难点） 哮喘的病因和发病机制（免疫学机制、气道炎症、气道高反应性及神经机制）；哮喘的呼吸功能检查。 （教学过程设计） 1. S讲述哮喘的定义，流行病学（5分钟）支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒
2、细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑。因此，合理的防治至关重要。为此，世界各国的哮喘防治专家共同起草，并不断更新了全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。全球约有1.6亿患者。各国患病率l 13不等，我国的患病率为
3、14，全国五大城市的资料显示1314岁儿童的哮喘患病率为35。一般认为儿童患病率高于青壮年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。约40的患者有家族史。 2. S讲解哮喘的病因、发病机制（15分钟）一、病因 哮喘的病因还不十分清楚，患者个体变应性体质及环境因素的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明存在与气道高反应性、IgE调节和特应性相
4、关的基因，这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。环境因素中主要包括某些激发因素，如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化硫、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染，如细菌、病毒、原虫、寄生虫等；食物，如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；药物，如普萘洛尔（心得安）、阿司匹林等；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。二、发病机制 哮喘的发病机制不完全清楚。变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等因素及其相互作用被认为与哮喘的发病关系密切。（一）免疫学机制 免疫系统在功能上分为体液（抗体）介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2细胞）产生白
5、细胞介素（IL4），IL5，IL10和IL13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的IgE受体。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症细胞浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（DAR）。IAR几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，1530分钟达高峰，2小时后逐渐
6、恢复正常。LAR约在吸入变应原后6小时左右发病，持续时间长，可达数天；而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR是由于气道慢性炎症反应的结果。（二）气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。气道炎症的启动机制：活化的Th2细胞分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出50多种炎症介质和25种以上的细胞因子，构成了一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，使气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。根据介质产生的先后可分为快速释放性介质，如组胺；继发释放性介质，如前列腺素（PG）、白三
7、烯（LT）、血小板活化因子（PAF）等。肥大细胞激发后，可释放出组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）、LT等介质。肺泡巨噬细胞激发后可释放血栓素（TX）、PG、PAF等介质。进一步加重气道高反应性和炎症。各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞，后者分泌内皮素-l及基质金属蛋白酶（MMP）并活化各种生长因子特别是转移生长因子-（TGF-）。以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑；由血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子（AMs）可介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重了气道炎症过程。总之，哮喘
8、的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的相互作用的结果，关系十分复杂，有待进一步研究。（三）气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR） 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等而导致气道高反应性。AHR常有家族倾向，受遗传因素的影响。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道
9、感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。（四）神经机制 神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的自主神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮（NO），及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。 3. Z强调临床表现的症状、体征的特点。（10分钟）一、症状 为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。严
10、重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀等，有时咳嗽可为唯一的症状（咳嗽变异型哮喘）。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。某些患者在缓解数小时后可再次发作。在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。有些青少年，其哮喘症状表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难（运动性哮喘）。二、体征 发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，后者称为寂静胸（silent chest）。严重哮喘患者可出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。 4. L讲解实验室及其他检查内容（1
11、0分钟）（一）痰液检查 如患者无痰可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查。涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞。（二）呼吸功能检查1通气功能检测 在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，呼气流速指标显著下降，第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1FVC）、最大呼气中期流速（MMEF）以及呼气峰值流速（PEF）均减少。肺容量指标见用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。缓解期上述通气功能指标可逐渐恢复。2支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT） 用以测定气道反应性。常用吸入激发剂为乙酰甲胆碱
12、、组胺。吸入激发剂后其通气功能下降、气道阻力增加。运动亦可诱发气道痉挛，使通气功能下降。激发试验只适用于FEV1在正常预计值的70 以上的患者。在设定的激发剂量范围内，如FEV1下降20 ，可诊断为激发试验阳性。通过剂量反应曲线计算使FEV1下降20的吸入药物累积剂量（PD20-FEV1）或累积浓度（PC20-FEV1），可对气道反应性增高的程度作出定量判断。3支气管舒张试验（bronchial dilation test，BDT） 用以测定气道气流受限的可逆性。常用吸入型的支气管舒张药有沙丁胺醇、特布他林等，如FEV1较用药前增加15 ，且其绝对值增加200ml，可诊断为舒张试验阳性。4PE
13、F及其变异率测定 PEF可反映气道通气功能的变化。哮喘发作时PEF下降。此外，由于哮喘有通气功能时间节律变化的特点，常于夜间或凌晨发作或加重，使其通气功能下降。若昼夜（或凌晨与下午）PEF变异率20 ，则符合气道气流受限可逆性改变的特点。（三）动脉血气分析 哮喘发作时由于气道阻塞且通气分布不均，通气血流比值失衡，可致肺泡-动脉血氧分压差（A-aDO2）增大；严重发作时可有缺氧，PaO2降低。由于过度通气可使PaCO2下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。（四）胸部X
14、线检查 在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。（五）特异性变应原的检测 哮喘患者大多数为变应性体质，对众多的变应原和刺激物敏感。测定变应性指标结合病史有助于对患者的病因诊断和避免或减少对该致敏因素的接触。1体外检测 可检测患者的特异性IgE，变应性哮喘患者血清特异性IgE可较正常人明显增高。2在体试验 皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗，临床较为常用。需根据病史和当地生活环境选择可疑的变应原进行检查，可通过皮肤点刺等方法进行。皮试阳性提示患者对该过敏原
15、过敏。吸入变应原测试：验证变应原吸入引起的哮喘发作，因变应原制作较为困难，且该检验有一定的危险性，目前临床应用较少。在体试验应尽量防止发生过敏反应。 5. Z强调诊断标准及应与哪些疾病相鉴别（15分钟） 一、诊断标准1反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变
16、异率20。符合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。二、支气管哮喘的分期及病情严重程度分级 支气管哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和缓解期。1急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时严重程度评估，见表271。2慢性持续期 许多哮喘患者即使没有急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、咳嗽、胸闷等）。治疗前（包括新发生症状的患者和既往已诊断为哮喘而长期未应用药物规范治疗的患者）根据其临
