1、药物合成化学教案资料教 案姓名_陈震 2013-2014 学年 第_一_ 学期 时间_9.2 节次_5-7_课程名称药物合成化学授课专业及层次应用化学本科授课内容绪论1学时数3教学目的掌握：药物合成反应的特点，药物合成反应的类型。熟悉：酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。了解：化学制药工业的特点。重点酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。难点酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。自学内容药物合成化学讲义 (李效军)补充例证及机理使用教具多媒体相关学科知识有机化学教 学 法以讲授法为主，结合相关例子进行启发式教学讲授内容纲要、要求及时间分配绪论一
2、药物合成化学简介一、药物合成化学的研究对象和内容药物合成化学是在有机化学的基础上，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法的一门课程。 它是以有机合成药物作为研究对象，主要研究药物合成反应的机理、反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。随着科学技术的发展，药物合成反应已不再局限于单纯的化学合成反应。例如，微生物转化反应应用于药物合成，使得许多难以用化学方法完成的反应得以顺利进行；固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，有生命现象的酶能象化学合成一样被人们控制，使整个生产过程连
3、续化和自动化。通过新技术的应用与渗透，药物合成反应的理论和技术将不断发展和提高。二、药物合成反应的特点良好的药物合成反应必须具备以下特点：1. 反应条件温和、操作简便、收率高 反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。2. 有较高的化学、位置和立体选择性 化学选择性是一种区别官能团的反应选择性。一般情况下，不同官能团对同一试剂所表现的活性相差很大，反应易于控制。但分子中不同位置的相同官能团，对同一试剂的化学选择性则较低。3. 适应性强、适用面广，实用性好。4. 原材料价廉易得，有丰富的来源。5. 不产生公害，不污染环境。三、
4、药物合成反应的类型1. 按新键的形成分类 药物合成反应可以归结为新键形成和旧键断裂的过程。利用形成相同新键的特点来分类，药物合成反应可分为碳氢键形成反应，碳卤键形成反应，碳氧键形成反应，碳氮键形成反应等类型。2. 按引入的原子、官能团或采用的试剂分类 经过有机合成反应，在有机化合物分子中引入了某些原子或官能团。根据引入的原子或官能团的不同，药物合成反应可分为卤化反应、硝化反应、磺化反应、重氮化反应、酰化反应、烃化反应等；根据所采用的试剂和原料不同，药物合成反应可分为氧化反应、还原反应、缩合反应等。3. 按反应机理分类 根据反应机理的不同，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反
5、应、亲核加成反应、游离基型反应等。四、药物合成反应所用原料在药物合成反应过程中，参与反应的物质统称为反应物。通常将反应物划分为底物和试剂两大类，具体规定如下：1反应物为有机物和无机物时，则有机物为底物、无机物为试剂。2反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为底物，而另一化合物为试剂。3反应物均为有机物，且新生成的键为碳碳键时，则可以任意指定底物或试剂。但一般将化学活性大的或分子量小的有机物作为试剂。如：药物合成反应所用试剂的种类很多，按试剂的功能和作用可分为卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、烃化剂、酰化剂、氧化剂、还原剂等；按反应机理可分为亲电试剂、亲核试剂和游离基。五、化学制药工业的
6、特点1、药物品种多，更新快2、技术含量高，利润高3、质量要求严格，标准高4、原辅材料多，工艺流程长5、重视科技信息，严格的技术管理六、学习要求和方法1、认真听讲，及时预习、复习。2、有机化学知识有欠缺及时补上。3、进行拓展性、延伸性学习。4、记忆反应通式和理解反应机理相结合。七、相关学习资料1、药物合成反应 闻韧主编2、药物合成反应何敬文主编3、药物合成反应-理论和实践孙昌俊主编4、药物合成反应朱淬砺主编5、有机合成切断法探讨Warren、Wyatt著 药明康德译6、有机合成指南麦凯、史密斯等著7、高等有机化学荣国斌、袁履冰等编8、高等有机化学Smith、March等编9、高等有机化学Care
7、y、Sundberg等编10、药物合成化学讲义 李效军 11、药物合成反应讲义 上海工程科技大学绪论二药物合成的基本理论一、 酸和碱(1)布伦斯特(Bronsted)酸和碱凡是能给出质子的叫酸(如HCl、CH3COOH) ；凡是能接受质子叫碱(如OH-、NH3等) 。(2) 路易斯(Lewis)酸和碱凡是能接受外来电子对的叫路易斯酸(如H+、BF3、AlCl3等)；能给予电子对的叫路易斯碱(如Cl-、OH-、NH3、H2O等) 。二、亲核试剂与亲电试剂 亲核试剂（nucleophile）， 指具有亲核性的化学试剂，可用:Nu表示。能进攻带正电性的原子并给予它电子对的试剂。 亲核性可用来衡量一个
8、试剂给电子能力的强弱。一般而言，与亲电试剂反应中，亲核试剂亲核性越高，反应越容易。亲核试剂在反应中提供电子，因此依酸碱电子理论的定义，亲核试剂可视为路易斯碱。任何有自由电子对的分子、原子或离子均可作为亲核试剂。亲核性与碱性类似，但有所不同。很多情况下碱性高的物质亲核性也高，比如胺的碱性和亲核性均强于醇。但不尽然，比如SH-的碱性弱于OH-，而亲核性则强于OH- 。亲电试剂（Electrophile）: 指在化学反应中对含有可成键电子对的原子或分子（亲核试剂 ）有亲和作用的原子或分子。能进攻带负电性的原子并能从对方接受电子对的试剂。因为亲电试剂可以接受电子，所以它们是路易斯酸。大多数亲电试剂为正
9、电性，有一个原子带正电，或有一个原子不具备八隅体电子。有机化学中常见的亲电子试剂有阳离子（如H+ 和 NO2+）、极性分子（如氯化氢、卤代烃、酰卤，和羰基化合物）、可极化的非极性分子（如Cl2 和 Br2）、氧化剂（如有机过氧酸）、不具备八隅体电子的试剂（如卡宾和自由基）、以及某些路易斯酸（如 BH3 ）。三、 重要有机反应机理 1 取代反应(1) 自由基取代有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产
10、生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。(2) 饱和碳原子上的亲核取代反应化合物分子中的原子或原子团被亲核试剂取代的反应。在反应中，受试剂进攻的对象称为底物；亲核的进攻试剂称为亲核试剂；在反应中离开的基团称为离去基团；与离去基团相连的碳原子称为中心碳原子；生成物称为产物。在上述反应中，若受进攻的对象是饱和碳原子，则称此这类反应为饱和碳原子上的亲核取代反
11、应。 双分子亲核取代反应：SN2机理有两种分子参与了决定反应速度关键步骤的亲核取代反应称为双分子亲核取代(SN2)反应，SN2反应通常表现为以下形式： 亲核试剂进攻碳原子的原因就在于相反电荷的吸引。亲核试剂是可以被正电荷吸引的物种，带有部分负电荷(有时带有一个负电荷)。而由于离去基团的吸引，其连接的碳原子带有部分正电荷(delta+)，使该碳原子成为吸引亲核试剂的很好的候选者。由于发现了构型翻转现象，因此推断其机理为亲核试剂的(沿离去基团的)反面进攻，伴随着离去基团的离去，为一协同过程。这种反面进攻导致构型翻转(Walden转换)。 单分子亲核取代反应：SN1机理只有一种分子参与了决定反应速率
12、关键步骤的亲核取代反应称为SN1反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。速率决定步骤是碳正离子的形成，然后是亲核试剂对碳正离子的进攻： (3) 酯化与酯的水解反应羧酸与醇在酸的催化下失去一分子水而生成酯的反应称为酯化反应。依反应底物的不同，其机理可以是加成-消除机理、碳正离子机理和酰基正离子机理。酰基正离子机理(仅有少量空阻大的羧酸按此机理进行)。 (4) 芳香族亲电取代反应芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应，常以以下形式进行，第1步，亲电试剂进攻芳环形成共振稳定的碳正离子；第2步，失去质子，重新获得芳香性，得到产物： 示例：苯的混酸硝化。 (5) 1,2-环氧化
13、合物的开环反应环氧乙烷类化合物的三元环结构使各原子的轨道不能正面充分重叠，而是以弯曲键相互连结，由于这种关系，分子中存在一种张力，极易与多种试剂反应，把环打开。酸催化开环反应时，首先环氧化物的氧原子质子化，然后亲核试剂向CO键的碳原子的背后进攻取代基较多的环碳原子，发生SN2反应生成开环产物。这是一个SN2反应，但具有SN1的性质，电子效应控制了产物，空间因素不重要。碱性开环时，亲核试剂选择进攻取代基较少的环碳原子，CO键的断裂与亲核试剂和环碳原子之间键的形成几乎同时进行，并生成产物。这是一个SN2反应，空间效应控制了反应。(6) 赫尔-乌尔哈-泽林斯基(Hell-Volhard-Zelins
14、ky)反应在三氯化磷或三溴化磷等催化剂的作用下，卤素取代羧酸alpha-H的反应。催化剂的作用是将羧酸转化为酰卤，酰卤的alphaH具有较高的活性而易于转变为烯醇式，从而使卤化反应发生。用10%-30%的乙酰氯或乙酸酐同样可以起催化作用。控制卤素用量可得一元或多元卤代酸。碘代酸可由alpha-氯(溴)代酸与KI反应来制备。反 (7) 芳香族亲核取代反应芳环上的一个基团被一个亲核试剂取代，称为芳环上的亲核取代反应。依反应底物和反应条件的不同，其机理可以是加成-消除机理(SN2Ar)、碳正离子机理(SN1Ar)和苯炔中间体机理(Benzyne)。2 加成反应(1) 亲电加成通过化学键异裂产生的带正
15、电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。 环正离子中间体机理(反式加成)环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。 离子对中间体机理(顺式加成)按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的pi键断裂形成碳正离子，试剂形成
16、负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，pi键断裂后，带正电荷的C-C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。 碳正离子中间体机理(顺式、反式加成)碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，p键断裂后，C-C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。 三分子过渡态机理(反式加成) (2) 亲核加成羰基是一个具有极性的官能团，由于氧原子的电负性比碳原子的大，因此氧带有负电性，碳带有正电性，亲核试剂容易向带正电性的碳进攻，导致pi键异裂，两个sig
17、ma键形成。这就是羰基的亲核加成。(3) 自由基加成烯烃受自由基进攻而发生的加成反应称为自由基加成反应。反应机理，以丙烯加溴为例，链引发， 链增长， 链终止。(4) 共轭加成试剂加在共轭体系两端原子上的加成反应称为共轭加成。1,4-加成是最常见的共轭加成。alpha,beta-不饱和醛酮的碳碳双键与羰基组成的共轭体系可以发生1,2-亲电加成、1,2-亲核加成和1,4-共轭加成。(5) 狄尔斯-阿尔德反应1928年，德国化学家狄尔斯(Diels, O.)和阿尔德(Alder, K.)在研究1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐的互相作用时发现了一类反应共轭双烯与含有烯键或炔键的化合物互相作用，生成六元环状
18、化合物的反应。这类反应称为狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，又称为双烯合成。对双烯体的要求：双烯体的两个双键必须取S-顺式构象；双烯体1,4位取代基位阻较大时，反应不能进行。三 消除反应在一个有机分子中消去两个原子或基团的反应称为消除反应。可以根据两个消去基团的相对位置将其分类。若两个消去基团连在同一个碳原子上，称为1,1-消除或alpha-消除；两个消去基团连在两个相邻的碳原子上，则称为1,2-消除或beta-消除；两个消去基团连在1,3位碳原子上，则称为1,3-消除或gama-消除，余者类推。(1) beta-消除beta-消除可按E1、E2和E1cb三种反应机理进行。 E1机
19、理E1表示单分子消除反应机理。E1反应分两步进行，第一步是中心碳原子与离去基团的键异裂，生成碳正离子，为速率控制步骤；第二步是碱提供一对孤电子，与碳正离子的beat-氢结合，碳正离子消除一个质子形成烯。因为反应速率只与第一步有关，第一步是单分子过程，所以反应动力学上是一级反应。 E2机理E2表示双分子消除反应，是反式共平面消除。E2机理的反应遵循二级动力学；卤代烷的E2反应必须在碱性条件下进行；两个消除基团必须处于反式共平面位置；在E2反应中，不会有重排产物产生。札依采夫规则(Sayzeff Rule)在beta-消除反应中，含氢较少的beta碳提供氢原子，生成取代较多的稳定烯烃，这称为札依采
20、夫规则。大多数卤代烷的消除反应遵循札依采夫规则。霍夫曼规则(Hofmann Rule)季铵碱热消除时，若有两种beta-H可供消除，优先消去取代较少的碳上的beta-H。霍夫曼规则也可应用于硫鎓类化合物。消除反应往往比较复杂，霍夫曼规则和扎伊采夫规则的相反性正反映了这种复杂性，它们各有不同的适用范围。一般来说，扎伊采夫规则与产物的稳定性有关，而霍夫曼规则却与反应物的稳定性有关 E1cb机理单分子共轭碱消除反应用E1cb表示。cb表示反应物分子的共轭碱。E1cb反应是反式共平面消除。(2) 酯的热(裂)解酯可以在400500的下进行热裂解，产生烯和相应羧酸。消除反应是通过一个六原子六电子环状过渡
21、态完成的。与alpha-C相连的酰氧键和与beta-C相连的H处在同一平面上，发生顺式消除。(3) 科普(Cope)消除氧化胺的b-碳上有氢时，可发生热分解反应，得羟胺和烯，称为科普消除。氧化胺的制备和科普消除可以在同一体系中完成。通过五原子六电子环状过渡态完成的顺式消除。(4) 脱羧反应羧酸失去CO2的反应称为脱羧反应。当羧酸的a-碳与不饱和键相连时，一般都通过六元环状过渡态机理脱羧。当羧基和一个强吸电子基团相连时，按负离子机理脱羧。在特定的条件下也可以按自由基机理脱羧。一般的脱羧反应不用特殊的催化剂，而是在以下的条件下进行的：加热、碱性条件或加热和碱性条件共存。当alpha-碳与不饱和键相
22、连时，一般都通过环状过渡态机理脱羧。 酸性很强的酸易通过负离子机理脱羧。 四、有机反应活性中间体 （一） 碳正离子 1 形成与反应(1) 形成碳正离子，不论其稳定与否，一般通过两种途径形成： 直接离子化，与碳原子相连的基团带着原来共用的一对电子离去： 质子或其它正电荷物种加到不饱和体系的一个原子上，从而在其相邻的碳原子上形成正电荷： 由于碳正离子是短寿命的过渡物种，所以，不论它以何种方式产生，一般都不经分离直接继续反应。(2) 反应碳正离子反应形成稳定产物的两种主要方式恰恰是其两种主要形成方式的逆反应。 碳正离子可以和拥有孤对电子的物种反应(路易斯酸碱的反应) 这些拥有孤对电子的物种可以是羟基
23、负离子、卤素离子或其它负离子，也可以是带有可共享的孤对电子的中性物种(此时产生的中间产物也会带有正电荷)。 碳正离子可以从相邻的原子上脱去氢或其它正离子(消除反应) 除生成稳定产物外，碳正离子还可以通过反应得到新的碳正离子。 重排 重排后的碳正离子较原碳正离子稳定，之后，新碳正离子可能按或生成稳定的产物。 加成碳正离子可以加到双键上，在新位置上再形成一个正离子，而这个新的碳正离子还可以继续往双键上加成，这也是烯烃聚合的机理之一。 2 结构与稳定性一些碳正离子可以在溶液中稳定存在，而某些稳定的碳正离子甚至可以以固体盐的形式分离出来。在极性溶剂中，碳正离子一般是独立存在的；而在非极性溶剂中，碳正离
24、子一般以离子对的形式存在，这意味着碳正离子与阴离子有着紧密的联系。(1) 结构碳正离子的碳原子核外层有3个电子，是sp2杂化的，三个杂化轨道与其它原子形成共平面、互成120角的三个键，而一个空p轨道垂直于上述平面。(2) 稳定性由于碳正离子的中心原子是缺电子的，所以凡是可以增加其电子密度的因素都可以稳定碳正离子。 简单的烷基碳正离子的稳定性顺序为叔仲伯。已发现很多伯或仲碳正离子重排为叔碳正离子的实例，这是因为伯或仲碳正离子不够稳定。这种稳定性顺序可用超共轭和场效应来解释。可见，伯碳正离子有2个超共轭结构，而叔碳正离子有6个。提示：共振结构越多，该结构越稳定。场效应把上述稳定性顺序解释为供电子烷
25、基的存在增加了带正电荷的碳原子上的电子云密度，从而减少了此原子上的净正电荷，并使正电荷在一定程度得以分散。 提示：一般而言，电荷越集中，则带有这个电荷的物种就越不稳定。最稳定的烷基碳正离子是叔丁基碳正离子。其固体盐，比如(Me3C)+(SbF6)-，已经从超强酸中分离出来，并能在-20稳定存在。 烯炳基碳正离子(就是带正电荷的碳原子处于双键的邻位的碳正离子)由共振作用，可以把正电荷分散到相邻的双键上(而不是集中于一个原子上)，从而获得很好的稳定性。 苄基碳正离子也很稳定，其原因与烯炳基碳正离子相同。 芳甲基碳正离子的稳定性还可因芳环上供电子基的存在而得到加强： 另一个能稳定碳正离子的因素是在正
26、离子的邻位存在带有孤对电子的杂原子(氧、氮和氯等)，这种离子可由共振而得到稳定。 环丙甲基碳正离子比苄基类碳正离子还要稳定。这是因为亚甲基碳正离子的空p轨道与环丙环上C-2、C-3间的弯曲的共价键平行(而非垂直)，并产生共轭，从而分散了电荷，使碳正离子获得稳定性。 10分钟10分钟10分钟5分钟5分钟5分钟5分钟5分钟15分钟20分钟10分钟20分钟30分钟教 案姓名_陈震 2013-2014 学年 第_一_ 学期 时间_9.9 _节次_5-7_课程名称药物合成化学授课专业及层次应用化学本科授课内容绪论2、第一章卤代反应学时数3教学目的掌握：常见有机化学反应机理。不饱和烃卤加成反应的立体化学及
27、常用的卤化剂；烃类的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学 熟悉：碳正离子、碳负离子、自由基的形成与反应，结构与稳定性。卤化反应的定义、反应机理及其在药物合成中的重要性。了解：卡宾、氮烯。重点有机反应活性中间体的形成与反应，结构与稳定性不饱和烃卤加成反应、烃类的卤取代反应的反应机理及反应类型难点有机反应活性中间体的形成与反应，结构与稳定性自学内容药物合成化学讲义 (李效军)补充例证及机理使用教具多媒体相关学科知识有机化学教 学 法以讲授法为主，结合相关例子进行启发式教学讲授内容纲要、要求及时间分配（二）碳负离子 碳负离子是与金属有机化合物密切相关的。有一些碳-金属之间的化学键是共价键，比如C-H
28、g键。而碳在与更活泼的金属元素成键时，电子则更靠近碳原子。电子是否足够地偏向碳，使得其化学键可以称为离子键，并使相应的碳片断可称为碳负离子，主要取决于金属的性质、碳片断的性质、溶剂效应以及一些尚不十分明确的因素。提示：根据定义，每个碳负离子都带有一对未共用电子对，并因此成为碱。1 形成与反应(1) 形成两种主要方式，与产生碳正离子的两种主要方式平行。 联结在碳上的原子离去，留下一对成键电子。 离去基团经常是氢(质子，用碱去质子)，这是简单的酸碱反应。也可以是其它离去基团。 负离子加成到碳碳双键或三键上。 注意：负离子加到碳氧双键上得不到碳负离子，因为负电荷集中在氧上。(2) 反应 最常见的反应
29、是与带正电荷的物种结合，可以是氢，也可以是其它在原子核外层有空轨道的物种(路易斯酸碱的反应)。 重排并不是碳负离子经常发生的反应。 碳负离子可与已成4键的碳原子反应，而替换4个基团中的一个(SN2反应)。 像碳正离子一样，碳负离子的反应也可以不得到中性分子。比如加到双键上(一般为碳氧双键)形成新的负离子。 .2 结构与稳定性(1) 结构 简单非取代的烷基碳负离子因为还没有分离得到，其结构尚不清楚，但一般认为中心碳原子是sp3杂化的，孤对电子占据四面体的一角，即碳负离子具有胺一样的金字塔结构。(2) 稳定性碳负离子的稳定性决定于其结构，也与溶剂等因素有关。 杂化效应碳负离子的稳定性随着其杂化轨道
30、s轨道的成分的增加而提高，所以：乙炔，其碳原子是sp杂化的，含50%s轨道成分，比乙烯(sp2，33%s)和乙烷(sp3，25%s)有更强的酸性。s轨道成分的增加意味着电子更加靠近原子核，因而能量更低。 诱导效应在碳负离子的a位存在吸电子基团可以稳定碳负离子，因为这些基团的吸电子作用可以降低碳负离子中心碳原子上的电子云密度。一般而言，官能团稳定碳负离子的能力顺序为：NO2RCOCNCO2R CONH2 SO2RSORXPh SRHR 由于相同的原因，简单烷基碳负离子的稳定性顺序为甲基伯仲叔。 共轭效应孤对电子与不饱和结构共轭： 当双键或三键结构处在碳负离子的a位时，碳负离子因共振作用而得以稳定这种共振作用可以使孤对电子与重键的p电子交盖而分散电荷。这就是烯丙基碳负离子和苄基碳负离子比较稳定的原因。但碳负离子与碳氧或碳氮重键相邻时，该负离子的稳定性要比烯丙基碳负离子的高，这是因为像碳、氮这样的电负性大的元素的原子带有负电荷更稳定。然而，是否可以称这些离子为碳负离子尚存疑问，因为在共振杂化结构中，烯醇式负离子对共振结构的贡献显然比酮式结构(碳负离子的存在形式)贡献大。 芳香性 某些碳负离子稳定，因为它们具芳香性，环戊二烯负离子就是典型的例子。（三） 自由基 自由基可定义为含一个或多个未
