1、所有患者每疗程地西他滨的治疗总量相同， 100mg/m2。治疗45例患者后优先随机选择完全缓解（CR）率高的组。地西他滨每 4周一疗程，治疗至少持续 3个疗程，不考虑外周血细胞计数，只要（1）没有明显的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、严重感染或出血、严重的器官功能损害；（2）仍有疾病存在依据。因此每疗程前需行骨髓抽吸及活检（如 治疗前有细胞遗传学异常的也需行细胞遗传学检查）以判定是否进行下一个疗程，当达到CR或已行3个疗程化疗，则每2-3个疗程检查骨髓。患者只有在接受 3个疗程治疗后，才可以考虑停止治疗，除非严重毒副作用、明确向急性髓细胞白血病（ AML ）进展或患者要求停止治疗。因此，
2、地西他滨每 4周一疗程（而不是以前研究报道的 6-8周）定时循环治疗至少三个疗程，是本研究中地西他滨给药方案的重要特征。 不考虑增加剂量。当出现3或4级非骨髓抑制毒性作用、严重骨髓抑制相关并发症（感染、出血）和骨髓抑制期延长（骨髓增生减 低w 5%,开始治疗后6周仍未发现疾病存在依据）的情况时，药物减量 25%-30%，大概15mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。岀于患者安全方面考虑，当突发严重并发症时也可调 整剂量（如减少50%）。根据临床情况可以使用促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。根据指南可以应用抗生素防治感染性发热。一般而言，如患者输血依赖
3、或血红 蛋白水平低于10g/dL时，可以每周一次使用促红细胞生成素 40000U皮下注射。如患者中性粒细胞小于1*10 9/L且有发热或明显感染灶、或患者虽然达到 CR但中性粒细胞计数小于1*10 9/l并且需要行下一疗程地西他滨化疗时，可皮下注射粒细胞集落刺激生长因子 300-480。具体情况前文已有报道12。本研究共115例患者，具体情况见表1。表1地西他滨组资料特征病例数（%）病例数型115年龄 60岁80（70）中位年龄（范围），岁64（37-89）IPSS危险度中位120（17）中位234（30）高危16（14）未分类45（39）治疗前核型5号/7号染色体异常38（33）二倍体46（
4、40）其它31（27）MDS病程 6月42（37）中位时间（范围）,月3（0-102）骨髓原始细胞比例5-1041（36）11-1943（37）20-297（6）中位（范围）,%9（0-26）血红蛋白5%但减少50%，余 标准与CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始细胞w 5%但外周血细胞计数没有恢复正常 16。血液学改善（HI）根据修订的IWG标准：HI-E指的是血红蛋白上升1.5g/dL或不依赖输血； HI-P指血小板绝对计数从 20*10 9/L，至少上升了 100%，如治疗前血小 板20*10 9/L则绝对计数上升30*109/L ; HI-N指中性粒细胞至少上升了 100%，其绝对计数 上
5、升0.5*109/L。HIs要求至少持续2个月。CR患者中可以残留病态造血 何。细胞遗传学疗效先前已有报道 16:完全细胞遗传学缓解指异常的细胞遗传学改变消失；部分细胞遗传学缓解指异常细胞遗传学改变减少 50%。IWG定义的缓解持续时间指有证据表明达到缓解的第一天起直到疾病进展。 生存期从开始治疗的第一天算起。 疾病转化时间从治疗第一天直到骨髓原始细胞 30%。统计设计参照Berry的贝叶斯定理的随机抽样原则 14，先前曾有报道12。最初共计划入组95例患者，治疗65例患者后，发现5天静脉治疗组疗效好， 剩余的30例都选用此方案治疗。出于方案效应考虑，入组患者增加到 120例。根据国立癌症研究
6、所/常见毒性标准指南（第 3版）对不良反应分级。应用Kaplan-Meier分析统计生存和疗效持续时间。根据临床分类各亚型的治疗前特征和治疗方法，比较各组CR率及生存的差异。卡方检验比较 CR率差异，log-ra nk检验比较生存差异17。单因素分析有统计学差异（P10% , 47%-76%的患者存在不同程度的血细胞减少。60%的患者曾接受过治疗。30%的患者为继发MDS。因为部分患者为继发MDS或CMML （n=35例），或CMML的白细胞计数12*10 /L （n=10例），45/115例患者无法 用IPSS危险度分类。值得注意的是最初的 IPSS分析研究主要针对初诊原发 MDS。虽然在研
7、究中有65/816例患者（8%）曾接受小剂量前期的治疗，但这种与先前治疗的联系仍是不被 允许的。根据修订的IWG标准判断地西他滨的总体有效率根据修订的IWG标准判断地西他滨的疗效总结见表 2。40例（35%）患者达到CR, 80例（70%）患者可以观察到疗效。地西他滨方案治疗的疗效率见表 2。65例患者治疗后，应用恰当的随机抽样设计方法14，选择20mg/m2每天静脉注射*5天作为最佳方案，因为此方案 CR率高。上文已讨论，也曾经报道12。表2根据国际工作组疗效修订标准判断的地西他滨疗效资料疗效病例数（）CR40（35）PR2（2）骨髓CR12（10）骨髓CR和其它血液学改善14（12）血液学
8、改善1系8（7）2系或3系4（3）地西他滨方案：CRs数（%）20mg/m2每天静脉用*5天（n=84例）33（39）20mg/m2每天皮下用*5天（n=14例）3（21）10mg/m2每天静脉用*10天（n=17例）4（24）CR：完全缓解地西他滨的中位随访时间 14月（范围1-32月），中位疗程数7 （范围1-23疗程）。74 例入组时间6月的患者，中位疗程数10 （范围2-23疗程），其中只有两例患者（3%）地 西他滨治疗少于三疗程。中位生存为22个月，估计2年生存率为47%。向AML转变的中位时间仍为达到（图 1）。老年患者（60岁）的2年生存率为40%，年轻患者为63% （图2）。1
9、.CTipnii EV*mvurvivvl VMmtvil 115 aA0.4Months图1地西他滨治疗患者的生存及向急性髓细胞白血病（ AML ）转变的时间11 15 34 ）0图2地西他滨治疗年龄60岁和60岁的生存比较87例有输血依赖或血红蛋白水平 10g/dL的患者，有40例（46%）提高血红蛋白水平 1g/dL或不再依赖输血。血小板减少疗效显著。在 83例治疗前血小板100*109/L中，41例（49%）最终血小板100*109/L。特别注意的是其中5/19例（26%）治疗前血小板20*10 9/L , 17/35例（48%）血小板计 数在20-50*109/L , 19/29 （
10、66%）计数为51-99*10% 的患者。估计三组 2年生存率分别为 19%、46%、48%。治疗中从 3月到一年的生存率为在有血小板疗效组（有血小板疗效者100*10 9/L）中达88%，而在无血小板疗效组中只有 63% （ P=0.001 ）。按照IWG疗效标准，50/83例（60%）患者治疗前血小板100*10 9/L达到HI-P ,从20*10%上升到20*10 9/L 或至少上升100% （10/19; 53%）,或血小板绝对计数上升 30*10 9/L （40/64例；62%）,持续至少2个月。细胞遗传学疗效69/115例患者在接受地西他滨治疗前存在细胞遗传学异常 （表3）。24/
11、69例（35%）患者治疗后达到完全细胞遗传学缓解。其中包括 14/21例患者达到形态学CR，8/28例达到其它缓解，2 例患者没有任何IWG规定的疗效。此外有11例（16%）达到细胞遗传学PR。最初达到形态学CR的21例患者中有11例仍然存在染色体异常；继续应用地西他滨治疗， 11例中有4例染色体异常消失（36% ;或4/21例，19% ）。不同染色体异常患者的细胞遗传学疗效和生存估计见表 3。按照IWG标准判断的细胞形态学和细胞遗传学疗效见表 4。表3 MDS患者的异常核型及地西他滨治疗疗效核型预期存活细胞遗传学形态学缓解（CR+PR+弊CR 骨髓CR+HI）:修订IWG标准中位（月）1 年
12、（%）18月（）二倍体（n=46）-19CR+12 其它=31（67）NR78725号或7号染色体异常伴或不伴其它（n=13）6（46）6CR+4 其它=10（77）10.533NA5号染色体异常伴或不伴其它（n=7）5（71）2CR+3 其它=5（71）100547号染色体异常伴或不伴其它（n=18）3（17）2CR+9 其它=11（61）7.73719三体8（伴或不伴1个其它异常）4（40）4CR+3 其它=7（70）18.3776220q异常（伴或不伴1（33）1CR+2 其它=3（100）复杂（ 3种异常）（n=10） * 4（40）3CR+5 其它=8（80）26.879其它（n=8
13、） 1（13）3CR+2 其它=5（63）20.57550CR:完全缓解；PR:部分缓解；HI:血液学改善;IWG:国际工作组;NR:未达到中位生存；NA:未达到随访时间*复杂核型异常： 3种异常（伴或不伴有三体8/或伴或不伴有20q异常）表4 细胞形态学疗效和细胞遗传学疗效 （治疗前细胞遗传学异常患者 n=69）国际工作组判定疗效无CR（n=21）1461PR（n=0）骨髓 CR（n=11）4骨髓CR和血液学改善（n=9）2血液学改善（n=8）38周内死亡（n=2）疾病稳定/进展（n=18）15总数（n=69）241231（+2例死亡）CR :PR :NA :无适用地西他滨疗效和生存的预后因
14、素为了研究经选择的患者是否优先从地西他滨治疗受益， 我们应用单因素（表5）和多因素（表6）分析与地西他滨治疗的 CR率和生存相关的预后因素。在 IPSS中危-1患者中有更高的CR率，但是认为在这一小部分患者中的差异无显著意义。正如所预期的，中危患者的生存 较高危患者好（图 3）。在多因素分析中，对于 IWG CR所选择的、独立的、差的预后因素需要优先治疗 MDS（ P=0.02），而不是 CMML （ P=0.02），和病程长的 MDS（ P=0.03 ）。患 者没有或只有1个不良预后因素，或 2个、3个不良预后因素 CR率分别为53%、16%、7%（表 6）。表5地西他滨治疗达完全缓解和生存
15、的预后因素因素*病例数CRs（%）P估计MS,月/18月（%）60岁3511（31）0.62NR/720.08为0岁8029（36）18/528 g/dL1（8）0.099/240.018-10.9 g/dL8832（36）21/60羽1 g/dL7（47）NR/77g20*10 9/L3（16）9/380.0220-40*10 g/L14（40）22/6650-99*10 g/L2914（48）16/48羽00*10g/L329（28）NR/70形态MDS9629（30）22/590.89CMML11（58）19/58IPSS中危12010（50）0.36NR/740.04中危2349（26
16、）21/74165（31）16/34不适用4516（36）14/46治疗时核型异常4619（41）0.525/7号染色体异常3810（26）11/25复杂异常103（30）27/79其它异常218（38）NR/671月3117（55）0.00522/601.1-3 月2712（44）NR/643.1-11.9 月6（18）20/61羽2月5（21）12/43对MDS的先前治疗21（46）27/64生长因子/支持治疗17（38）51（20）9/40生长因子和其它1（5）15/38MS:中位生存；未达到；;CMML:慢性粒单核细胞白血病国际预后积分系统*中性粒细胞计数，MDS状态（原发或继发）,对
17、原发疾病的早期治疗，骨髓原始细胞的比例与 CR及生存无显 著相关性.表6完全缓解和生存预后因素的多因素分析因素CRs 数（）估计MS,月/18月系数CR的不良预后因素MDS（vs. CMML）-0.691MDS病程长（3月）0.03-0.482MDS的早先治疗，所有-2.14不良因数的数目0-1（n=62）33（53）2（n=38）6（16）0.00013（n=15）1（7）生存的不良预后因素1.35年龄纹0岁0.332除了生长因子以外的早期 MDS治疗0.719不良反应数目0 （n=41）未达到/821（n=53）20/502-3（n=21）11/33多因素分析生存的预后因素所选择的独立的、
18、 差的预后因素如下： 5 号或 7 号染色体异 常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生长因子以外的治疗（ P0.01 ）。估计患者没 有、或有 1 个、 2 个或 3 个不良预后因素的 18 月生存率分别为 82%、 50%、33%（表 6）。副作用115例患者髓外的不良反应包括： 1 级和 2级乏力占患者的 （5%）；骨痛 1 级和 2级（10%）， 3 级和 4 级（ 4%）；一过性肝功能损害 1 级和 2 级（ 11% ）， 3 级和 4 级（ 4%）；皮疹 1 级和 2 级（ 1% ）；恶心和呕吐 1 级和 2 级（ 1% ）；腹泻 1 级和 2 级（ 2% ）；其它
19、1 级和 2 级不良 反应占患者的 （11%）。967个疗程中， 骨髓抑制的相关副作用包括： 不明原因发热占疗程数 的（3%） ；细菌感染（ 4%）；肺炎（ 2.5%）；证实和怀疑的真菌感染（ 0.7%）； 1 级和 2级出 血（5%）, 3级和4级出血（1%）。有14%的疗程因为并发症而需要住院。中位 7疗程， 39/115 例（34%）的患者从未住院治疗。前 3月的死亡率非常低，且大多数由于骨髓抑制的 相关并发症或疾病进展。讨论本研究表明低强度的地西他滨治疗疗效较好。 地西他滨治疗的 CR 率达 35%,总体有效率达 70%。合适的随机抽样 Bayesian设计14选择了 20mg/m2每
20、天静脉注射*5天的地西他滨治疗 方案,其治疗相关 CR 率高。早期（ 6周）死亡率为 3%而 3月死亡率为 7%,均低于以前报 道的高强度化疗组 7。这种地西他滨治疗方案取得了可喜的总体生存（中位生存 22 月）（图 1）。正如所预期的,老年患者生存较年轻患者差（图 2）。这些研究资料表明,地西他滨可 以作为高危 MDS 或 AML 经高强度化疗治疗后的维持治疗,作为非交叉耐药、序贯联合治 疗策略的组成部分。中位疗程数7疗程；入组随访6月的患者，中位疗程数10疗程。研究资料表明要 达到CR需要多个疗程治疗，大多数患者（ 97%）接受了3疗程的治疗，从而优化治疗、估计疗效。本研究结果与已报道的地西他滨或 5-氮杂
