1、EltrombopagEltrombopag与重型再生障碍性贫血与重型再生障碍性贫血李洋nEltrombopagEltrombopag(EPAG)(EPAG)和和c-MPLc-MPLnEPAGEPAG治疗难治性重型再生障碍性贫血的治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效疗效nEPAGEPAG的不良反应的不良反应nEPAGEPAG与克隆演变与克隆演变nASHASH相关报道相关报道n几点想法几点想法EPAGEPAG和和c-MPLc-MPLc-MPL的表达EPAGEPAG特性特性信号传导途径信号传导途径EPAGEPAG治疗治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效难治性重型再生障碍性贫血的疗效EPAGEPAG治疗
2、治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效难治性重型再生障碍性贫血的疗效入选标准入选标准年龄12岁至少1疗程IST难治IST后时间间隔6个月以上血小板30109/L除外FA、DC及其他骨髓衰竭疾病给药方案给药方案 起始剂量50mg/日，如血小板较治疗前未能增加20109/L，则每2周增加剂量25mg，直至150mg/日研究终点研究终点时间12-16周血液学反应的标准血小板高于基线值20109/L或脱离输注8周（对输血依赖者）；治疗前血红蛋白90g/L者须升高15g/L或连续8周时间内输血次数减少4次；ANC0.5109/L者须翻倍，或绝对值升高0.5109/L基线特征（基线特征（N=25+18）年龄（
3、岁）年龄（岁）44（17-77）最近最近IST时间间隔（月）时间间隔（月）9（6-117）IST治疗次数治疗次数2（1-4）IST治疗反应治疗反应原发难治77%（33例），继发难治23%（10例）输血依赖输血依赖红细胞93%，血小板98%PNH克隆克隆60%（26例）血常规血常规(中位数中位数)血小板8109/L，血红蛋白79g/L，ANC0.57109/L患者一般情况患者一般情况EPAGEPAG治疗治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效难治性重型再生障碍性贫血的疗效EPAGEPAG治疗治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效难治性重型再生障碍性贫血的疗效A:16周研究终点及周研究终点及B:长期随访疗效
4、评价长期随访疗效评价单系反应12人双系反应4人三系反应1人单系反应9人双系反应2人三系反应7人停药对疗效的影响停药对疗效的影响A患者因治疗无效停药，停药4周后出现血液学反应，未经其他治疗，血小板15-20109/L超过4个月B患者红细胞输注依赖，治疗16周评价无效而停药，后网织红细胞持续升高、脱离输血，血红蛋白升至100g/LC患者治疗10周因白内障停药，保持三系血液学反应3.5年D5名获得三系血液学反应患者用药28.5月（9-37）后减量至停药，随访13个月（1-15）其血常规水平均保持稳定EPAGEPAG治疗治疗难治性重型再生障碍性贫血的疗效难治性重型再生障碍性贫血的疗效对于ITP患者，应
5、用EPAGPAG剂量小，停药易复发。这与SAA明显不同，这可能与发病与药物作用机制有关EPAGEPAG的的不良反应不良反应一般不良反应一般不良反应可能的特殊事件可能的特殊事件n骨髓纤维化骨髓纤维化未发现骨髓纤维化，每六个月进行骨髓活检，中位随访期13个月（3-51）n静脉血栓静脉血栓 用药期间未发现血栓事件；1例患者EPAG停药14个月发生深静脉血栓（ANC、HGB正常、PLT60109/L）n原始粒细胞增多原始粒细胞增多无。另，一项EPAG治疗98例高危MDS/AML的临床试验中未发现有疾病进展趋势；而另一血小板受体激动剂romiplostim因在治疗低危和中危-1MDS的临床试验中，因进展
6、为AML病例较多而终止实验）EPAGEPAG的的不良反应不良反应EPAG与与克隆演变克隆演变克隆演变发生率18.6%（8/43），多为EPAG治疗无效者；治疗后3月克隆即可检测到7号染色体突变者共5例，全部为治疗无效者，7号染色体突变发生率11.6%2例13号染色体突变均为治疗有效者Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia Accelerates Count Recovery and Increases Response RatesDanielleM.Townsley,MD1,BogdanDumitr
7、iu,MD1,PhillipScheinberg,MD2*,RonanDesmond,MD,FRCPath3,XingminFeng,PhD1,OlgaRios,RN1*,BarbaraWeinstein,RN1*,JanetValdez,PA-C1*,ThomasWinkler,MD1*,MarieDesierto,BS1*,HarshrajLeuva,MBBS1*,ColinWu,PhD4*,KatherineR.Calvo,MD,PhD5,AndreLarochelle,MD,PhD1,CynthiaE.Dunbar,MD1andNealS.Young,MD1ASHASH关于关于EPAG
8、的报告的报告1 1 研究对象研究对象 初治初治SAA（N=88）中位年龄中位年龄31岁岁 26%VSAA 34%患者患者PNH克隆克隆1%研究终点：治疗后研究终点：治疗后6月获得月获得CR 给药方案：给药方案：hATG/CsAEPAG 1组（组（n=30）150mg，d14-6mos 2组（组（n=31）150mg，d14-3mos 3组（组（n=27）150mg，d1-6mosASHASH关于关于EPAG的报告的报告1 1ASHASH关于关于EPAG的报告的报告1 1u所有VSAA患者（n=23）ANC500109/L的中位时间为47天u不良事件2例患者出现严重皮肤反应停用EPAG4例因难治
9、于6月前出组2例因进展为MDS于6月前出组u克隆演变中位随访15个月，7例突变-7或7q-4，complex(t(3;3)(q21;q26),-7)113q-1（6，15）1The Thrombopoietin Receptor Agonist Eltrombopag Has DNA Repair Activity in Human Hematopoietic Stem and Progenitor CellsPataliS.Cheruku,B.Sc.AylaCash,B.Sc.,CynthiaE.Dunbar,M.D.,NealS.Young,M.D.andAndreLarochelle,M
10、.D.,Ph.D.ASHASH关于关于EPAG的报告的报告2 2健康志愿者CD34+细胞培养后的CD34+细胞G-CSF动员不同细胞因子培养SCF+Flt3-LSCF+Flt3-L+TPOSCF+Flt3-L+EPAG2G照射照射后细胞移植小鼠SF：SCF+Flt3-L；SFT：SF+TPO；SFE：SF+EPAGASHASH关于关于EPAG的报告的报告2 2Impact of Eltrombopag on Expansion of Clones with Somatic Mutations in Refractory Aplastic AnemiaBhumikaJ.Patel,Bartlom
11、iejPrzychodzen,MSc1,MichaelJ.Clemente,CassandraM.Hirsch1,TomasRadivoyevitch,PhD3,SwapnaThota,MD,AzizNazha,MD,HettyE.Carraway,MD,MBA,MikkaelA.Sekeres,MD,MSandJaroslawP.Maciejewski,MD,PhDASHASH关于关于EPAG的报告的报告3 3一般情况一般情况对象13例IST难治性SAA治疗时间EPAG治疗时间85周治疗效果有效率46%（6/13）ImpactofEltrombopagonExpansionofClonesw
12、ithSomaticMutationsinRefractoryAplasticAnemiaASHASH关于关于EPAG的报告的报告3 3治疗前治疗前治疗后治疗后随访随访1CEBPA(53%)CEBPA(65%)2BCOR(8%)BCOR(21%)HR3EZH2(2%)EZH2(8%)+RUNX1+U2AF14-CEBPA5-CEBPA6-BOCR7-DNMT3A+UWAF1(largeclone)AMLnEPAG治疗难治性治疗难治性SAA与对照组相比，克隆演变、体细胞基与对照组相比，克隆演变、体细胞基因突变尤其是因突变尤其是7号染色体突变有无显著性差别？号染色体突变有无显著性差别？nEPAG治疗初治治疗初治SAA，疗程多长最为合适？，疗程多长最为合适？nEPAG治疗治疗FA的前景如何？的前景如何？关于关于EPAG的的几点想法几点想法END
