1、心力衰竭临床药物治疗的进展心力衰竭临床药物治疗的进展及优化策略及优化策略兆文强浙江大学医学院第一附属医院提提 纲纲一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素二、二、目前心力衰竭的药物治疗目前心力衰竭的药物治疗三、心力衰竭治疗的优化策略三、心力衰竭治疗的优化策略四、心力衰竭药物治疗的未来与展望四、心力衰竭药物治疗的未来与展望一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素 心力衰竭定义心力衰竭定义2007年中国心力衰竭指南年中国心力衰竭指南 由于任何原因的由于任何原因的初始心肌损伤初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、（如心肌梗死、心肌病、血
2、流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。仍可自身不断发展。心力衰竭定义心力衰竭定义2012年年ESC Heart failure can be defined as an abnormality of cardiac structure or fu
3、nction leading to failure of the heart to deliver oxygen at a rate commensurate with the requirements of the metabolizing tissues,despite normal filling pressures(or only at the expense of increased filling pressures).1 1、心肌初始损伤心肌初始损伤因素：因素：心肌初始损伤心肌初始损伤后果后果1 1、严重者直接引起急性心力衰竭；、严重者直接引起急性心力衰竭；2 2、较轻者通过心脏
4、器官水平代偿可以暂时维持、较轻者通过心脏器官水平代偿可以暂时维持心室泵血和（或）充盈功能心室泵血和（或）充盈功能，此时，此时不激活神经内分泌；不激活神经内分泌；3 3、当通过心脏器官水平代偿不能满足机体代谢需要时，则需要激活体神经内分泌、当通过心脏器官水平代偿不能满足机体代谢需要时，则需要激活体神经内分泌、调动机体整体水平的代偿机制，以暂时维持心脏调动机体整体水平的代偿机制，以暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能泵血和（或）充盈功能，满足机体，满足机体代谢需要。代谢需要。心肌初始损伤心肌初始损伤因素因素是指引起心脏损伤的直接病因。是指引起心脏损伤的直接病因。1 1）、心肌缺血：）、心肌缺血：急、慢
5、性缺血引起心肌细胞坏死（急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（心肌梗死心肌梗死）、心肌损伤、晕厥、顿抑、心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重负荷过重；2 2）血流动力学负荷过重血流动力学负荷过重：前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。3 3）心肌心肌疾病：疾病：各种各种心肌病、心肌炎症等，引起心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失心肌细胞丢失和功能丧失。和
6、功能丧失。上述各种上述各种原因的原因的初始心肌损伤初始心肌损伤因素引起因素引起心肌结构和功能变化，心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下导致心室泵血和（或）充盈功能低下。2 2、继发心肌损伤因素：神经内分泌、继发心肌损伤因素：神经内分泌 由于心脏器官水平代偿不全，需要激活全身代偿因素参与完成心脏的代偿过程，例由于心脏器官水平代偿不全，需要激活全身代偿因素参与完成心脏的代偿过程，例如：如：1 1）RASSRASS系统系统 2 2）交感神经儿茶酚胺系统）交感神经儿茶酚胺系统 3 3）多种细胞因子）多种细胞因子 4 4）其他器官系统，例如肾脏等）其他器官系统，例如肾脏等 这些全身代偿因
7、素一方面可以临时增加心脏泵血和（或）充盈功能，另一方面这些这些全身代偿因素一方面可以临时增加心脏泵血和（或）充盈功能，另一方面这些因素也是心肌损伤因素。因素也是心肌损伤因素。柏格森名言：柏格森名言：“促进生长的因素也是促进衰老的因素促进生长的因素也是促进衰老的因素”目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的，拮抗目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的，拮抗RASSRASS系统系统、拮抗、拮抗交感神经儿茶酚胺系统交感神经儿茶酚胺系统和利尿剂。和利尿剂。3、心力衰竭的促发因素、心力衰竭的促发因素 ：凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因凡
8、是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素素都可作为心力衰竭的促发因素 ，这些往往是心力衰竭发展过，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。程中附加的、而且是可以消除的因素。1 1）药物治疗缺乏依从性）药物治疗缺乏依从性2 2）容量超负荷）容量超负荷3 3）感染，特别是肺炎和败血症）感染，特别是肺炎和败血症4 4）严重脑损害）严重脑损害5 5）大手术后）大手术后6 6）肾功能减退）肾功能减退7 7）哮喘）哮喘8 8）吸毒）吸毒9 9）酗酒）酗酒1010）嗜铬细胞瘤）嗜铬细胞瘤 1111）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等）高输
9、出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等1212）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）1313）负性肌力药物，如维拉帕米）负性肌力药物，如维拉帕米 、地尔硫卓地尔硫卓B-B-阻滞剂等阻滞剂等1414）非甾体类抗炎药）非甾体类抗炎药1515）心肌缺血）心肌缺血 (通常无症状通常无症状)包括心肌梗死。包括心肌梗死。16)16)老年心脏急性舒张功能减退老年心脏急性舒张功能减退4、不同初始损伤因素、不同初始损伤因素(病因病因)心力衰竭表型特点心力衰竭表型特点收收缩缩性性心心力力衰衰竭竭舒舒张张性性心心力力
10、衰衰竭竭5、HFrEF 和和 HFpEF病理生理学特点病理生理学特点向心性肥厚向心性肥厚基质增生基质增生离心性肥厚离心性肥厚细胞丢失细胞丢失终末期可否终末期可否-向向EFrHF发展？发展？自然发展？自然发展？加伴发因素？加伴发因素？加加伴伴发发因因素素加加伴伴发发因因素素6、心力衰竭发病机制两大学说、心力衰竭发病机制两大学说 一、神经内分泌学说：一、神经内分泌学说：神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。治疗原则是：治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。已经获得成功有：已经获得成功有：RA
11、SS系统系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂等。、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂等。新增加的是：新增加的是：盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)，依普利酮，依普利酮 （mineralocorticoidreceptorantagonists）正在研究的是：正在研究的是：r-BNP二、负荷心肌病学说：二、负荷心肌病学说：心力衰竭核心是心脏和心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是 能量饥饿。能量饥饿。治疗原则是：治疗原则是：改善能量代谢改善能量代谢 药物很多，但是都缺乏循证医学证据。药物很多，但是都缺乏循证医学证据。E
12、SC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012二、二、目前心力衰竭的药物治疗目前心力衰竭的药物治疗1、当代心力衰竭的药物治疗的、当代心力衰竭的药物治疗的四大基石四大基石1）、拮抗系统类药物：）、拮抗系统类药物：、醛固酮拮抗剂、醛固酮拮抗剂 是目前心衰治疗的是目前心衰治疗的 I 类推荐药物，可降低类推荐药物，可降低NYHA II IV级级HF患者死患者死亡率亡率%。A类证据。类证据。）、）、-受体阻滞剂：受体阻滞剂：是目前心衰治疗的是目前心衰治疗的 I 类推荐药物，可降低类
13、推荐药物，可降低NYHA II IV级级HF患者死亡率患者死亡率 34%35%。A类证据。类证据。）、洋地黄类强心剂）、洋地黄类强心剂 不不降低降低NYHA II IV级级HF患者死亡率，也不增加死亡率。患者死亡率，也不增加死亡率。B类证据。类证据。）、利尿剂）、利尿剂 TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:913.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet353.2001-2007.1999.2、药物治疗新进展、药物治疗新进展一、利尿剂：一、利
14、尿剂：一、利尿剂：一、利尿剂：除外常用以外，除外常用以外，新添新添盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)依普利酮（依普利酮（mineralocorticoidreceptorantagonists(MRAs)）。EMPHASIS-HF试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生率均显著降低。试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生率均显著降低。试验人群：即年龄试验人群：即年龄75岁、岁、2型糖尿病、左室射血分数（型糖尿病、左室射血分数（LVEF）30%、估、估 计肾小球滤过率（计肾小球滤过率（eGFR）60 ml/（min1.73m2）和收缩压）和收缩压123 mmHg。二、窦房结抑制剂
15、（二、窦房结抑制剂（二、窦房结抑制剂（二、窦房结抑制剂（sinus node inhibitor sinus node inhibitor）：）：）：）：伊伐布雷定（伊伐布雷定（ivabradineivabradine）SHIFT心脏重构亚组分析随访心脏重构亚组分析随访8个月的结果：个月的结果：窦性心律窦性心律70/分，性功能分，性功能II-IV 级，左室收缩末容量指数（级，左室收缩末容量指数（LVESVI）平均减少）平均减少13 ml，且心血管死亡及再，且心血管死亡及再 住院率显著降低。住院率显著降低。三、补充神经内分泌因子之不足？三、补充神经内分泌因子之不足？r-BNP，急性血流动力学紊乱
16、，急性血流动力学紊乱四、中医中药：四、中医中药：芪苈强心胶囊芪苈强心胶囊等等ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012三、心力衰竭治疗策略的优化三、心力衰竭治疗策略的优化1、急性血流动力学恶化阶段、急性血流动力学恶化阶段（急性心力衰竭）（急性心力衰竭）NYHA IV级，不能平卧，下肢水肿，级，不能平卧，下肢水肿，心力衰竭心力衰竭C期、期、D期期 1）治疗目标：稳定血流动力学）治疗目标：稳定血流动力学 2）药物治疗措施：）药物治疗措施：强心：毛地黄、钙离子增敏剂左西孟强心：毛地黄、钙离子增敏剂左西孟旦、增加旦、增加cAMP药物药物 利尿：利尿剂、利尿：利尿剂、rBNP 扩张血管：扩张血管：NO提供剂提供剂,a受体拮抗剂受体拮抗剂 3）CPAP（Continuous positive airway pressure）：）：减少减少22的气管插管，的气管插管，13的死亡风的死亡风险险 4）IABP 5）超滤）超滤2、血流动力学相对稳定阶段、血流动力学相对稳定阶段（
