1、CompatibilityresearchofpackagingmaterialandtransfusionproductsAbstractResearch Background：With the development of packaging materials used for infusion products, its a generation switch from glass-bottle to flexible plastic packaging. Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with bag
2、s of multi-layer co-extrusion film are researched in this paper, while there are only glass-bottles packed ones on the market at present.Research Objectives: The compatibility experiments of Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections and infusion bags of three-layer co-extrusion films from tw
3、o companies were carried out. Based on the experimental result, its estimated that whether the sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections could be packed with three-layer co-extrusion films and the company that we would choice.Research Method: Through the risk analysis of components of three-
4、layer co-extrusion film infusion bags, the possibly penetrating substances of packaging material that effect drug quality directly were found, which were antioxygen, metal ion and styrene monomer. These also were critical control points to the experiment. The research of inspection methodology of an
5、tioxygen, metal ion and styrene monomer was first carried out to confirm the feasibility. Secondly, the extraction tests of critical packaged component in suitable extracting solution were performed under drastic condition to get the information of antioxygen, metal ion and styrene monomer that poss
6、ibly penetrating. Thirdly, the study of interaction（migration test, adsorption test） was carried out to investigate the migration and adsorption behavior through testing the stability trial samples with packaging material to be employed.Research results: Inspection methodology and Extraction researc
7、h: The inspection methodology research of antioxygen, metallic ion and styrene monomer were completed. The extracted samples of two types of three-layer co-extrusion films were examined: the antioxygen 1010 was detected in dichloromethane-based extract; metal ions were detected within an amount of s
8、afety limits; styrene monomer was below detection thresholds.Interaction research: The accelerated test and long-term test of sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with two types of three-layer co-extrusion films, and the examines of stability trial samples were took. Migration te
9、st results: the barium ions, chromium ions and calcium ions were detected within an amount of safety limits, while antioxygen and styrene monomer did not be detected. Adsorption test: obvious adsorption did not be found in this packaging material. The visible foreign matter was detected from the inj
10、ections packed with three-layer co-extrusion films of company B, which was bad in compatibility.Research conclusions: The bags of three-layer co-extrusion films of company A have good compatibility with sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections, which showed good safety to the drug, and it c
11、ould meet the requirement of drug packaging material for sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection.Keyword：sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections; packaging material; compatibility 目录第1章 背景介绍1.1 输液产品的包装情况大容量注射剂俗称输液，是指容量大于等于50ml并直接静脉滴注，输入体内的无菌制剂。输液产品由起初供给患者所需要的水分和营养演变为静脉给药的载体和直接起到治疗
12、作用的药物而日显其独特魅力。我国大输液市场需求量2011年已达到100亿瓶1。伴随着输液在临床医疗作用的不断提升，输液产品正经历着从玻璃瓶向软塑包装的更新换代，2011年软塑包装输液的市场份额占50%1。大容量注射剂产品市场存在玻璃输液瓶、聚丙烯输液瓶、多层共挤膜输液袋和直立式聚丙烯输液袋四种包装。传统输液包装容器为玻璃瓶。玻璃瓶输液热具有稳定性好，密封性好，耐压等优点，在近百年的历史上做出了巨大的贡献。但是玻璃瓶质量重、脆性高、易破损,不便携带和运输，以及玻璃瓶生产时对环境造成污染，能源消耗量大等原因，在20世纪60年代，出现了以塑料容器包装的输液，结束了玻璃瓶输液包装一统天下的局面。聚丙烯
13、输液瓶的性能特点主要为口部密封性好、无脱落物、质轻、抗冲击力强、输液产品在生产过程中受污染的机率减少、节约能源、一次性使用既卫生又方便等。但聚丙烯瓶输液与玻璃瓶输液一样属硬质包装，在临床应用时，为了使输液过程能顺利进行，需要插入通气管路以向溶液引入空气，产生压力差，这大大增加了药液交叉污染和二次污染的机会。多层共挤膜输液袋包装在近二、三十年得到了飞速的发展，由多层医用聚烯烃材料在洁净环境下经高温熔融共挤吹塑而成。由于用于生产多层共挤膜输液袋的聚烯烃材料不含增塑剂和氯元素，所以不会对人体健康造成潜在危害。临床使用时，通过注射时包装容器变形挤压液体注入身体，不需补充空气，可在注射时避免因注射环境不
14、良对药液污染2。因此，非PVC多层共挤膜输液袋是输液包装发展的方向。直立式聚丙烯输液袋的直立性使之与玻璃输液瓶和聚丙烯输液瓶的临床配液规程一致，符合医护人员的操作习惯，克服了多层共挤膜输液袋不能直立摆放、配液操作不便等缺点，提高了护理工作的效率，实用性更强；直立式聚丙烯输液袋与多层共挤膜输液袋一样的密闭输液方式，无需导入外界空气，有效地避免了二次污染。并且此种新型包材具有生物可降解性，使用完毕后既可焚毁，亦可掩埋，因而环保性极佳，从而减少了医疗垃圾对环境的污染和危害，而且也大大减少了对医疗垃圾的处理成本。输液产品选择包装形式的依据，一方面包装材料为药品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要
15、与药品具有良好的相容性。1.2 羟乙基淀粉40氯化钠注射液羟乙基淀粉40氯化钠注射液是20世纪70年代在中国研制开发的。多年的临床应用证明羟乙基淀粉40氯化钠注射液是良好的血容量补充药。有抑制血管内红细胞聚集作用，用于改善微循环障碍，临床用于低血容量性休克，如失血性、烧伤性及手术中休克等；血栓闭塞性疾患3。羟乙基淀粉40氯化钠注射液属于大容量注射剂，市场存在玻璃输液瓶和多层共挤膜输液袋包装，我公司该品种为玻璃输液瓶包装，为适应市场的发展，拟增加多层共挤膜输液袋包装。1.3 相容性研究的目的输液属于高风险的制剂，选择包装材料的前提，必须有良好的相容性，即所选的包材用于输液是安全的。药包材是指容纳
16、和保护产品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和间接接触药品的包装组件。药包材一方面为输液产品提供保护，保证药品的安全有效，另一方面还要与输液具有良好的相容性，即不能引入影响安全性的浸出物，或者浸出物的水平不符合安全性的要求4。多层共挤膜输液袋输液生产过程自动化程度高，其印字、制袋、灌装、封口可在同一生产线上完成，有效地避免了生产环节可能带来的污染5，包装安全、符合药用和环保要求，是输液市场的发展趋势，在多层共挤膜生产的时候加入了添加剂，输液产品用此包装时，包材中的添加剂有可能浸出到输液产品中，包材也能吸附输液产品中的物质，使药液中成分含量下降。如果输液和包材相容性不好，不能有效的
17、保证产品质量，就不能采用此种包装形式。本文进行三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性试验研究，考察该产品能否选择三层共挤膜输液袋的包装形式，并选择确定三层共挤输液用膜的供应商。第2章 研究物质及检验方法的确定2.1 目标产品的质量概况 选择三层共挤膜输液袋包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液，最终要保证产品的质量，要达到产品的质量属性（表2-1）：符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量标准6和2010版中国药典二部注射剂通则7。表2-1 羟乙基淀粉40氯化钠注射液目标产品的质量概况质量属性项目目标是否是关键质量属性依据药品的质量属性性状无色或微黄色稍带粘性的澄明液体；显轻微的乳光；味咸是
18、和产品的安全性有效性相关，因此是关键质量属性。pH值5.0-7.0鉴别应呈正反应特性粘数特性粘数应为10.513.0置换度应为0.81.2重金属不得过千万分之十重均分子分子量应为2500045000D不溶性微粒1ml本品中：10m的微粒不得过25粒；25m的微粒不得过3粒；属于注射剂的常规检查项目，和产品的安全性相关，因此是关键质量属性。可见异物取20袋供试品，不得检出。如检出1袋，应另取20袋同法复试，均不得检出。羟乙基淀粉40应为标示量的95.0%105.0%和产品的安全性、有效性相关，因此是关键质量属性。氯化钠热原应符合规定无菌装量平均装量不低于500ml包装系统适合该药品的合格的包装系
19、统既能给药品提供保护，保护药品的安全，又能和药品有良好的相容性稳定性保证产品在24个月的效期内稳定产品质量稳定基于目标产品的质量概况，要达到三层共挤膜包装的羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量目标，首先要考察羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合药品质量属性的产品，然后再考察包装材料对药品的影响。此次相容性研究的前提是羟乙基淀粉40氯化钠注射液生产工艺稳定，能生产出符合羟乙基淀粉40氯化钠注射液质量属性的产品。在此不对产品的生产工艺进行考察。依据药品包装材料与药物相容性试验指导原则8的要求，三层共挤膜输液袋和羟乙基淀粉40氯化钠注射液的相容性，包括两部分：用一批羟乙基淀粉40氯化钠注射
20、液灌装到三批三层共挤膜输液袋中，考察三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的影响；三批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到一批多层共挤膜输液袋中，考察羟乙基淀粉40氯化钠注射液对三层共挤膜输液袋的影响。此次相容性研究主要考察，三层共挤膜输液袋对羟乙基淀粉40氯化钠注射液的质量影响。选择两个不同厂家的三层共挤膜制成的输液袋，组件为同一公司的接口和组合盖，同样一批羟乙基淀粉40氯化钠注射液灌装到两个厂家的膜制成的输液袋中进行相容性试验研究，依据试验结果，选择确定适宜羟乙基淀粉40氯化钠注射液包装的确定三层共挤膜的来源。2.2 研究物质的确定三层共挤膜输液袋的组件：三层共挤输液用膜、塑料输液容器用
21、聚丙烯组合盖（以下简称组合盖）、塑料输液容器聚丙烯接口（以下简称接口）。 2.2.1包材的来源表2-2 包装材料的来源组件1组件2组件3包材类型三层共挤输液用膜塑料输液容器用聚丙烯组合盖塑料输液容器聚丙烯接口包材生产商A公司B公司石家庄四药有限公司包材质量标准编号YBB00102005YBB00242004Q/SSY001-20062.2.2 包材的组成对三层共挤膜输液袋包装组件的组成，从是否接触药品方面进行风险分析，找出影响药品质量和试验控制的关建点。表2-3 三层共挤膜输液袋包装的组成名称组成材质是否是关键组件三层共挤膜输液袋聚丙烯直接接触产品，包材有可能有浸出物质到产品里，影响产品的质量
22、，也可能吸附产品中的物质，使产品质量受到影响。接口组合盖内盖外盖改性聚丙烯否不直接接触产品，只是对产品形成保护作用PP垫聚异戊二烯橡胶垫片不直接接触产品，只是在产品使用时，对产品形成保护作用 从以上可知，三层共挤输液膜、接口和内盖为关键的组件，那么需要细化关键组件的组成。 依据包材厂家提供的三层共挤输液膜、接口和内盖详细的组成成分，分析确定包材中可能渗入到药液中的物质，即可能会影响药品质量和重点研究考察的物质。表2-4-1 三层共挤膜输液制袋成分组成（供应商A）化学名称CAS号组成（比重）外层9003-07-09095%SEBS510%抗氧剂1010【四（3.5-二叔丁基-4-羟基）苯丙酸季戊
23、四醇酯6683-19-80.050.15%1076【-（3.5-二叔丁基，4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯】2082-79-3硬脂酸钙1592-23-0 0.010.05%中层6065%3540%0.050.2%0.010.15%内层8590%1015%表2-4-2 三层共挤膜输液制袋 抗氧剂含量表（供应商B）0.080%330【1.3.5-三甲基-2.4.6-三（3.5二叔丁基-4羟基苄基）苯】1709-70-20.045%0.100%0.035%168【三（2.4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯】31570-04-40.040%0.0650.030%表2-5 内盖的成分组成比重8090%表2-6 接口
24、的成分组成丙烯115-07-1 7585%乙烯74-85-1 815%25%0.03%168【三2.4-二叔丁基苯基亚磷酸酯】0.005%2.3.3 确定的研究物质抗氧剂：将关键组件中添加的抗氧剂1010、168、1076、330，列为研究对象。亦对其它塑料中常用的抗氧剂3114；金属离子：三层共挤膜输液袋包材标准9中溶出物试验检测钡离子、铜离子、铬离子、铅离子、锡离子、镉离子、铝离子，亦对其列为研究对象，同时将包装材料中添加的钙离子列为研究对象；苯乙烯单体：因聚丙烯和SEBS中可能混有未完全反应的低毒类成分苯乙烯单体，从而将其列为研究对象。表2-7 最终确定的研究内容研究对象添加剂和杂质迁移对象来源是否直接接触药液抗氧剂1010共挤膜、内盖、接口抗氧剂168内盖、接口抗氧剂330共挤膜抗氧剂3114无潜在的添加剂抗氧剂1076共挤膜、接口金属离子铝钡铜镉铅锡铬钙工艺杂质苯乙烯单体2.3研究物质检验方法的确定对抗氧剂、金属离子、苯乙烯单体进行检验方法学研究，确定检
