1、再生障碍性贫血的免疫抑制治疗,1,刘欣安徽省立医院血 液内科,骨髓 衰竭症,短暂性,AHA,干细胞质异常,体液免疫异常,细胞免疫异常,再障,IRP,FA、PNH、MDS,持续性,自发恢复,机制不清,ICUS,再障的本质,2,T细胞免疫亢进损伤自身造血细胞正常造血衰竭症,TT,T,T,T,TT,T,T,T,某种原因,攻击自身 造血细胞,正常造血衰竭,bone marrow failure,pancytopenia,Hb WBC PLT,normal,3,T细胞数量功能AA,AA,IFN-,Th,Th2再,Th1,IL-2,CTL,DC,CD8+HLA-DR+T,穿孔素 颗粒酶,Fas/FasL,
2、TNF-,造成骨髓损伤的 主要途径,发挥主要攻击作 用的致病细胞,启动免疫“瀑布”的始动细胞,保护性因素,4,再障的分型,重型再生障碍性贫血（SAA）骨髓增生低下（小于正常的25%，或为正常的25%-50%但 残存造血细胞30%）满足以下两项：ANC0.5109/L，PLT20109/L，Ret20109/L极重型再生障碍性贫血（VSAA）符合SAA标准 但ANC0.2109/L非重型再生障碍性贫血（NSAA）不符合SAA和VSAA标准的AA 患者,5,患者年龄,40岁,40岁,ATG+CsA+促造血治疗,HLA全相合 同胞BMT,ATG+CsA+促造血治疗,观察6个月疗效,观察6个月疗效,无
3、效,有效,有效,无效,第2疗程ATG+CsA+促造血,CsA+促造血维持 治疗至造血功能 和细胞免疫状态 完全恢复正常,观察6个月疗效,无效,有效,观察6个月疗效,有效,第3疗程ATG+CsA+促 造血，或新的SFDA批 准的临床试验,无效,第2疗程ATG+CsA+促造血,SAA治 疗 原 则,6,再障的治疗原则,是否依赖红细胞/血小板输注,促造血治疗,否,是,CsA+促造血治疗,观察6个月疗效,无效,有效,CsA维持至造血功能和细 胞免疫状态完全正常,按SAA治疗,NSAA,有效,无效,维持造血功能和细胞免疫状 态完全正常,观察3个月疗效,NSAA治 疗 原 则,7,ATG/ALG抑制Th细
4、胞和CD8+细胞 用法：兔ATG为3 5 mg/kgd，疗程5天马ATG10-15mg/kgd，疗程5天 猪ATG用量为30mg/kgd，疗程5天起效时间：多数在69个月SAA患者ATG治疗后6个月、VSAA治疗后9个月如无效 可考虑第2次ATG治疗,8,再障的免疫抑制治疗（IST）,AA,CD8+,Th0 T-bet,IFN IL-2,抗原,Th1 TrTh3 TGF,mD C,靶 细 胞,Th0Th1m D C,？,何广胜,邵宗鸿.中华血液学杂志,2004,Zonghong Shao.,Blood,2008,Zonghong Shao.Blood.2006涂梅峰，邵宗鸿.中华血液学杂志，2
5、006,和虹,邵宗鸿.中华血液学杂志,2002,王珺,邵宗鸿.中华血液学杂志,2008,ATG,？,9,mDC：0.290.10pDC：,0.290.13,IST治疗后mDC及pDC水平明显下降序贯免疫抑制治疗后pDC恢复至治疗前水平，而mDC水平仅为治疗前50%,Zonghong Shao,Meifeng T,Huaquan W,et al.Circulating myeloid dendritic cells are increased in individuals with severe aplastic anemia.Int J Hematol,2011,93(2):156-162.,
6、10,CsA,cyclosporinblocking IL-2 secretiondosage36mg/kg/d有效血药浓度（BCSH，2009）成人：150g/L250g/L儿童：100g/L150g/LCourse23years(if without side effects)response 70%,?,CD4+TC,INF,IL-2,CD8+TC,TNF,Fas,HC apop,BM failure,AA,CsA,11,block,ATG/CsA 总反应率60%-80%，5年生存率75%-85%,反应率,12,ATG/CsA合用的总反应率及无事件生存率显著优于单 用ATG造血刺激因子G
7、-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效，不增加远期克隆病变，并可减少复发长疗程（3个月）造血刺激因子（G-CSF、GM-CSF、EPO）可显著提高免疫抑制治疗AA的疗效,不同年龄组SAA 应用 ATG/CSA 治疗的OS比较,Tichelli,et al.Blood,2011,117:4434-4441,192 patientsSix-year OS rate,13,以H-ATG 为基础的方案治疗SAA的多中心研究,Risitano AM.Br J Haematol,2010,152,127140.,14,HD-CTX 治疗SAA的多中心研究,Brodsky RA,et al.Ann Intern
8、 Med,2001;135:477.Savage WT,et al.Pediatr Blood Cancer,2007;49:947.Brodsky RA,et al.Blood,Prepublished online Dec 16,2009.,Griner PF.Am J Hematol,1980;8:55.Brodsky RA,et al.Blood,1996;87:491.3 Tisdale JF,et al.Lancet.2000,356:1554.Blood.2002,100:4668,15,Zhang F.et al.Experimental Hematology 2013;41:
9、328334.,HD-CTX与ATG治疗SAA的随机对照研究,16,Zhang F.et al.Experimental Hematology 2013;41:328334.,17,*Includes all regimens which are based on horse ATG.,Response at 6 Mon 5-year survival,ARC 25&ALC 183%92%,ARC 25&ALC 141%53%,残留造血组织越多IST效果越好,Scheinberg P,et al.BJH,2008;144,206216.18,192 patientsSix-year OS ra
10、te,Tichelli,et al.Blood,2011,117:4434-4441.,ATG/CSA治疗SAA与VSAA的随机对照研究,19,Endogenously High Level,Growth factors:GM-CSFG-CSF EPO,Eltrombopag:Small Molecule TPO Mimetic,Young NS,Hematology ASH Educ Program,2013:76.,SAA的IST治疗中造血生长因子的作用,20,G-CSF：减少感染发生,IST+G-CSF治疗的SAA患者感染患病率为24.3%仅应用IST治疗的SAA患者感染患病率为55.3
11、%G-CSF可显著减少SAA患者ATG后3个月内的感染患病率(P0.05),21,very slow(0.3 mg/kg/mos)18/31 patients(58%),slow(0.40.7 mg/kg/mos)rapid(0.8 mg/kg/mos),8/31(26%)5/31(16%),Relapse:7.6%vs 60%P=0.001,Cumulative incidence,Time(months)Saracco P,et al.British Journal of Haematology,2008;140:197.,CSA缓慢减量可以减少SAA复发,22,至少3-4月起效，CsA应
12、长期应用并缓慢减量，可降低复发无效或复发者（至少观察6月）可予第2次甚至 第3次ATG（换ATG种 属）治疗，或选择非同 胞骨髓移植治疗,23,IST中CSA的减药及复发,IST后红细胞和血小板输注量的变化,24,months,U,IST后造血恢复规律,25,其他免疫抑制剂,26,MMF治疗再障疗效尚未肯定他克莫司可以有效抑制效应T细胞功能，促进免疫调节性因子释放 维持血药浓度在6ng/ul以上Alemtuzumab免疫抑制作用强于马ATG 初治SAA有效率仅19%难治性SAA有效率达37%，3年生存率83%,合并分子遗传学异常可见于12%AA患者无-7者按照常规AA治疗方 案进行处理合并-7
13、患者发生MDS/AML 转化的危险性增高，主张 骨髓移植,合并PNH克隆,可见于50%AA患者不主张应用ATG，可按 PNH处理，辅以CsA治 疗,合并妊娠既往经IST治疗有效的AA患者妊娠期间复 发几率较高（33%）支持治疗为主，PLT维持在20109/L以上CsA为妊娠期间安全用药,27,再障治疗中的其他问题,SAA疗效标准完全有效：Hb正常，中性粒1.5109/L，PLT150109/L部分有效：脱离输血，不再符合SAA诊断标准无效：仍为SAANSAA疗效标准完全有效：同SAA部分有效：满足其一：依赖输血脱离输血；外周血 至少一系达到正常或翻倍；Hb升高大于 30g/l；中性粒升高大于0.5109/L；PLT 升高大于20109/L无效：加重或不符合上述标准,28,IST疗效评价,IST的预示因素,29,小结,30,1、再障是一种由于T细胞免疫亢进，CTL攻击 HSCs而导致 造血功能衰竭症,2、ATG/CsA合用的总反应率优于单用ATG3、残留造血组织越多IST效果越好4、年轻患者IST效果较好5、IST开始越早治疗效果越好6、CSA缓慢减量可以减少复发7、造血生长因子可显著提高IST的疗效,Thank You!,31,
