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7凝血
教 案
第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱
一、概述(30分钟,了解)
机体的凝血与抗凝血功能是机体重要的防御功能之一。
凝血系统激活的同时,抗凝系统和纤溶系统也被激活,既可达到止血的作用,又可防止凝血过程的扩大,保证正常的血液循环。
血管结构和功能的异常、凝血系统、抗凝系统和纤溶系统的异常,均能使机体的凝血与抗凝血功能平衡紊乱,而导致出血和血栓形成倾向。
1.机体的凝血功能
(1)凝血系统及其功能:
凝血系统主要由凝血因子组成,凝血因子主要有:
I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅶ\Ⅷ、Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ、XⅢ。
其中组织因子来自组织,其他除Ca2+外,多数凝血因子是在肝脏合成,并以酶原的形式存在于血浆中。
1964年,Macfarlalle等提出凝血的瀑布学说,认为凝血是一系列凝血因子相继激活的过程。
近年来该学说被不断的补充和修正。
目前认为以组织因子为始动的外源性凝血系统的激活,在启动凝血过程中起主要作用。
(2)血小板在凝血中的作用:
血小板直接参与凝血过程。
当外伤等原因导致血管内皮细胞损伤,暴露出胶原后,血小板膜糖蛋白GPIb/Ⅸ通过血管性假血友病因子VonWillebrand(vWF)与胶原结合,产生黏附作用。
胶原、凝血酶、ADP、TXA2、PAF等均可作为激活剂,与血小板膜相应的受体结合,通过G蛋白介导作用,血小板内产生第二信使(cAMP、IP3、DP等)发挥生理效应,产生一系列变化。
血小板的这些变化,可能是通过某种未知的机制将信号由内向外转导,使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物激活。
活化的GPⅡb/Ⅲa是血小板膜上的纤维蛋白原受体,纤维蛋白原为二聚体可与相邻的血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa相结合,产生“搭桥”作用,并进一步引起血小板结构变化,表达“配体诱导的黏附部位(LIBS)产生某种由外向内的信号转导,导致血小板细胞骨架蛋白的构筑,引起血小板的扁平及伸展、血小板聚集等。
凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X、凝血酶原与Ca2+结合后,再与活化血小板表面带负电荷的磷脂结合,产生大量凝血酶,进而形成纤维蛋白网,网罗其他血细胞形成血凝块。
其中血小板有伪足伸入网中,由于血小板中肌动蛋白收缩,使血块回缩,逐渐形成较坚固的血栓。
2.机体的抗凝功能
抗凝系统包括细胞抗凝系统和体液抗凝系统。
前者指单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体等的吞噬、清除作用。
后者主要包括:
(1)丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用 以抗凝血酶—Ⅲ为代表,AT-Ⅲ是分子量为60000的单链糖蛋白,主要由肝脏和血管内皮细胞产生,可使FⅦa、FⅨa、FXa、FⅪa等灭活,如与肝素或血管内皮细胞上表达的硫酸乙酰肝素(HS)结合,其灭活作用速度可增加约1000倍。
此外,肝素也可刺激血管内皮细胞释放TFPT等抗凝物质,而抑制凝血过程。
(2)TM-PC系统 蛋白C是肝脏合成的、以酶原形式存在于血液中的蛋白酶类物质。
凝血酶可激活PC,即成为APC,可水解FVa、FⅧa,使其灭活;还可限制FXa与血小板结合;使纤溶酶原激活物抑制物灭活;使纤溶酶原激活物释放等。
蛋白S是细胞膜上APC受体或与APC协同促进APC清除凝血酶原激活物中的FXa等。
TM是内皮细胞膜上的凝血酶受体之一,与凝血酶结合后,降低其凝血活性,大大增强了其激活蛋白C的作用。
(3)组织因子途径抑制物TFPI是由276个氨基酸残基构成的糖蛋白,主要由血管内皮细胞合成,血浆中有游离型和与脂蛋白结合的TFPI,一般体内起抗凝作用的是游离型的TFPI其抗凝作用通过二步完成,首先TFPI的K2区的精氨酸残基与FXa结合成FXa-TFPI复合物,并抑制FXa的活性;然后FⅦa-TF中Ⅶa再与复合物中TFPI的K1区的丝氨酸残基结合为FXa-TFPI-FⅦa-TF四合体,从而使Ⅶa-TF失去活性。
3.纤溶系统及其功能
纤溶系统主要包括纤溶酶原激活物、纤溶酶原、纤溶酶、纤溶抑制物等。
其主要功能是使纤维蛋白凝块溶解,保证血流通畅,另外,还参与组织修复和血管的再生等。
纤溶酶原主要在肝、骨髓、嗜酸性粒细胞和肾脏等合成,可被纤溶酶原激活物水解为纤溶酶。
纤溶酶原激活有两条途径:
内源性激活途径和外源性激活途径。
前者主要指内源性凝血系统激活时,产生的血浆激肽释放酶原(PK)-FⅪ-HK-FⅫa复合物,激肽释放酶、FⅫa、FⅪa及凝血酶可使纤溶酶原转变为纤溶酶。
后者是指组织和内皮细胞合成的tPA和肾脏合成的uPA,也可使纤溶酶原转变为纤溶酶。
纤溶酶可使纤维蛋白(原)降解,也可水解凝血酶、FV、FⅧ、FⅫ等。
参与抗凝作用门体内还存在抑制纤溶系统活性的物质,主要有PAI-1、补体C1抑制物、α2抗纤溶酶、α2巨球蛋白,此外,蛋白C抑制物、蛋白酶连结抑制素、富组氨酸糖蛋白等对纤溶系统也有一定的抑制作用。
4.血管内皮细胞在凝血、抗凝血及纤溶过程中的作用
VEC不但是血液与组织间的屏障,而且在调节凝血、抗凝血及纤溶过程中有重要作用。
主要表现为:
①VEC及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达TP;②VEC可生成PCI2、N0、ADP酶等物质,扩张血管、抑制血小板活化、聚集等;③VEC可产生tPA、uPA等纤溶酶原激活物,促进纤溶过程;④VEC的抗凝作用:
a.可产生TFNI,抑制外源性凝血系统的启动。
b.表达TM,产生抗凝作用oc.表面表达肝素样物质并与AT-Ⅲ结合产生抗凝作用。
d.可产生α2巨球蛋白,产生抗凝作用。
二、凝血与抗凝血功能紊乱(自学)
1.凝血因子的异常
(1)与出血倾向有关的凝血因子异常 凝血因子减少的原因主要有遗传性血浆凝血因子缺乏和获得性血浆因子减少。
前者主要见于血友病和血管性假性血友病,后者见于VitK缺乏和肝脏功能障碍导致的凝血因子生成障碍及DIC造成的凝血因子消耗增多等。
(2)与血栓形成倾向有关的凝血因子异常 在血栓形成的发生机制中,基因的变化不是唯一的决定因素,基因—环境的相互作用在其发生机制中起最重要作用。
获得性凝血因子增多与某些病理因素有关,如肥胖、糖尿病、吸烟、酗酒、恶性肿瘤及肾病综合征等。
凝血因子水平和活性增高也与凝血因子的基因改变有关。
2.血浆中抗凝因子的异常
(1)AT-Ⅲ减少或缺乏:
其原因可为获得性和遗传性缺失。
前者见于AT-Ⅲ合成减少和AT-Ⅲ丢失或消耗增多。
遗传性AT-Ⅲ、异常症可分为I型和Ⅱ型。
I型为AT-Ⅲ的生物活性和数量均减少,Ⅱ型只有AT-Ⅲ活性的异常。
(2)蛋白C和蛋白S缺乏:
可为获得性或遗传性及APC抵抗。
前者见于VitK缺乏、应用VitK拮抗剂、严重肝病、肝硬化等。
APC抵抗的原因有抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂抗体以及FV、或FⅧ基因突变。
抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrime,APS),是一种自身免疫性疾病,血清中有高滴度抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody,APA),APA可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性及使蛋白S减少,而产生APC抵抗。
FVLeiden突变,是指FV基因的一种突变R506Q,即基因序列中的第1691位上的鸟嘌呤变为腺嘌呤时,则所编码的蛋白质506位上的精氨酸被置换为谷氨酰胺,这一变化不仅使FV对APC的分解产生抵抗,也可使FⅧa对APC的分解产生抵抗。
3.血浆中纤溶因子的异常
(1)纤溶功能亢进引起的出血倾向 可为获得性和遗传性纤溶亢进。
前者见于①富含纤溶酶原激活物器官的大手术或严重损伤;②某些恶性肿瘤可使tPA入血;③肝脏功能的严重障碍;④DIC时可产生继发性纤溶亢进;⑤溶栓疗法引起的纤溶亢进。
后者见于先天性的α2抗纤溶酶缺乏症和PAl-1缺乏症。
(2)纤溶功能降低与血栓形成倾向 遗传因素所致纤溶功能低下,主要有:
①PALl基因多态性改变;②先天性PLg异常症。
4.血细胞的异常
(1)血小板异常:
①血小板数量异常:
包括血小板减少和增多。
血小板减少见于血小板生成障碍、血小板破坏或消耗增多及分布异常;血小板减少常见于原发性增多和继发性增多,如慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症及急性感染、溶血等。
②血小板功能的异常:
包括遗传性和获得性因素。
前者见于GPⅠb-Ⅸ-V异常、GPⅡb/Ⅲa异常、GPIa/Ⅱa异常;后者见于尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病及血栓前疾病、血栓性疾病等。
(2)白细胞异常:
白细胞增多时,毛细血管血流受阻,微循环障碍可诱发微血栓。
白细胞被激活后可释放溶酶体酶损伤血管基底膜和基质;产生多种炎性细胞因子,促使组织因子的大量产生,启动凝血系统。
(3)红细胞异常:
红细胞增多可促进血小板的聚集和血栓形成;大量破坏可发生DIC。
5.血管的异常
(1)血管内皮细胞的损伤:
多种原因损伤血管内皮细胞可使其凝血、抗凝和纤溶功能平衡紊乱,导致血栓形成倾向。
(2)血管壁结构的损伤:
获得性损伤及某些遗传因素都可造成血管壁结构的损伤,导致机体出血。
三、弥散性血管内凝血(DIC)
1.DIC的概念(5分钟,重点掌握)
DIC一种临床常见的以凝血功能障碍为主要特征的病理过程。
在某些致病因子作用下,凝血因子和血小板被激活,大量促凝物质入血,凝血酶增加,进而微循环中形成广泛的微血栓。
微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板,同时继发性纤维蛋白溶解功能增强,导致患者出现出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。
2.DIC的原因和发病机制 (25分钟,重点掌握)
(1)原因:
①妇产科疾病:
如流产、妊娠中毒症、胎盘早期剥离、宫内死胎、羊水栓塞等;②感染性疾病:
如细菌、病毒、螺旋体等感染及败血症等;③恶性肿瘤:
如白血病、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、恶性葡萄胎等;④创伤及手术:
严重创伤、烧伤、前列腺、肝、脑、肺等脏器大手术、器官移植术等。
(2)发病机制
凝血系统激活是DIC的始动环节,其机制有:
1)组织因子释放,启动凝血系统:
见于严重组织损伤、产科意外、大手术、感染、恶性肿瘤或实质脏器坏死等,组织或细胞严重破坏,大量组织因子暴露或释放入血,与凝血因子Ⅶ/Ⅶa结合,启动外源性凝血系统,同时Ⅶa激活FⅨ和FX,导致DIC。
2)血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调:
细菌、病毒、高热、持续的缺氧、酸中毒、抗原抗体复合物及内毒素等,可损伤血管内皮细胞。
受损内皮细胞产生作用:
①释放组织因子,②其抗凝作用降低,③tPA产生减少,PAI-1产生增多,④PCI2、NO、ADP酶等产生减少,胶原暴露可使血小板黏附、聚集功能增强,⑤激活内源性凝血系统和补体系统,促进DIC发生。
3)血细胞的大量破坏,血小板被激活:
①红细胞的大量破坏:
红细胞大量破坏可释放ADP,促进血小板黏附、聚集;释放红细胞膜磷脂,浓缩、局限凝血因子,导致大量凝血酶生成,促进DIC发生。
②白细胞的破坏或激活:
内毒素、IL-1等可诱导单核细胞、中性粒细胞等表达TF,而启动凝血反应。
③血小板的激活:
多为继发性作用。
4)促凝物质入血:
如,急性胰腺炎时,大量胰蛋白酶入血,可激活凝血酶原,促进凝血酶生成。
此外,蛇毒、某些肿瘤细胞也可促进血液凝固。
3.影响DIC发生发展的因素 (20分钟,掌握)
(1)单核—吞噬细胞系统功能受损:
单核-吞噬细胞系统可吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质、清除纤溶酶、FDP及内毒素等功能严重障碍或由于大量吞噬了坏死组织、细菌等使其功能封闭时,可促进DIC发生。
(2)肝功能严重障碍:
肝细胞既能合成抗凝物质如蛋白C、AT-Ⅲ及纤溶酶原,还可灭活凝血因子和凝血酶等。
因此,当肝功能严重障碍时可使凝血、抗凝、纤溶过程失调,促进DIC发生、发展。
(3)血液的高凝状态:
①妊娠:
妊娠三周孕妇血液中血小板及凝血因子增多,AT-Ⅲ减少;胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物增多,血液呈高凝低纤溶状态,至妊娠末期最为明显。
因此,产科意外时易于发生D比;②酸中毒:
可使凝血因子活性增高,肝素的抗凝活性减弱,血小板聚集性增强等,使血液处于高凝状态,易于引起DIC;
(4)微循环障碍:
休克等原因导致微循环淤滞时,使红细胞、血小板易于聚集,加上同时伴有酸中毒及内皮细胞损伤等,有利于DIC的发生。
4.分期和分型(10分钟,熟悉)
(1)根据DIC的发展过程,DIC分为三期:
①高凝期:
为DIC早期,血中凝血酶含量增高,微循环中大量微血栓形成,血液处于高凝状态②消耗性低凝期:
大量微血栓形成,使凝血因子和血小板消耗性减少;同时继发性纤溶系统激活,血液转入低凝状态。
有出血表现。
③继发性纤溶亢进期:
纤溶系统亢进,血中纤溶酶含量增高及FDP大量形成,使纤溶和抗凝作用增强。
出血表现明显。
(2)分型:
按DIC发生快慢分为急性型、慢性型和亚急性型;按DIC的代偿情况分为失代偿型、代偿型和过度代偿型。
5.DIC的功能代谢变化(20分钟,掌握)
(1)出血:
为DIC的最初表现。
可有多部位出血倾向,轻者可有伤口或注射部位渗血不止,严重者可同时多部位大量出血。
机制为:
①凝血物质消耗性减少:
由于微血栓形成,大量血小板和凝血因子被消耗,若代偿不足,则血液进入低凝状态,导致出血。
②纤溶系统激活:
Ⅻa可激活激肽系统使激肽释放酶增多,后者使纤溶酶原变为纤溶酶,从而激活纤溶系统;富含纤溶酶原激活物的器官组织如子宫、前列腺、肺等,由于微血栓形成导致缺血、坏死时,可释放大量纤溶酶原激活物,激活纤溶系统。
纤溶酶除可使纤维蛋白降解外,还可水解某些凝血因子使凝血物质进一步减少。
③FDP形成:
由于纤溶酶增多,它可使纤维蛋白(原)降解,形成X、Y、D、E片段、各种二聚体等,统称FDP,FDP具有强烈的抗凝血作用而引起出血。
(2)器官功能障碍:
微血管内广泛微血栓形成可阻塞局部的微循环,造成器官组织的局灶性坏死,导致受累器官功能障碍甚至衰竭。
①肾脏:
最易受损,可导致双侧肾皮质坏死,发生急性肾功能衰竭,出现少尿、蛋白尿、血尿等;②肺脏:
可发生肺出血,导致呼吸困难甚至呼吸衰竭;③消化系统:
可导致胃肠黏膜糜烂、溃疡等,出现恶心、呕吐、腹泻或消化道出血;④肝脏:
可出现黄疸、肝功能衰竭等;⑤肾上腺:
可引起皮质出血、坏死,导致华-佛综合征;⑥垂体:
可发生坏死导致席—汉综合征;⑦脑:
可引起蛛网膜下腔、皮质、脑干出血,表现为神志模糊、嗜睡、昏迷等,严重时可引起死亡。
(3)休克:
急性DIC常伴有休克。
机制有:
①大量微血栓形成,使回心血量减少;②广泛出血使血容量减少;③心内DIC使心功能障碍,心输出量减少;④血管床容量增加:
DIC时,由于激肽、补体和纤溶系统相继激活,补体激活产物C3a、C5a可使相关细胞释放组胺;激肽、组胺可使微血管舒张,血管床容量增加,通透性增强,回心血量减少;FDP可增强组胺、激肽的作用,促进微血管的舒张。
(4)贫血:
DIC伴有的贫血属于微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)。
其特征是:
外周血涂片可见盔形、星形、新月形等形态各异的红细胞碎片,称为裂体细胞(schistocyte)由微血管腔内沉积的纤维蛋白网割裂红细胞引起。
裂体细胞脆性高,易发生溶血。
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