FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》.docx

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FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》

FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:

一般性考虑》介绍

作者:

 highdragon （站内联系TA）   发布:

2007-05-19

FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:

一般性考虑》介绍 

正文审评四部审评七室    陈俊春审校

I.前言

本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。

本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21CFR320）所规定的对BA和BE的要求。

该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE的非口服给药制剂（如：

经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。

我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。

本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。

我们在下述几个方面做了修订：

（1）研究设计和溶出方法的进展；

（2）BA测量指标的比较；（3）有比例关系的定义；（4）免做生物等效性研究的条件。

本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。

我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。

FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。

相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。

FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。

II.背景

A.总论

测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。

作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。

BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。

BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。

IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。

确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA和ANDA批准后的某些变更非常重要。

BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。

如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同（参见21CFR320.1（e）和320.23（b））。

BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。

根据§314.94条，要求提供BE信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。

关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：

·提交BA和BE数据的要求（§320.21）

·免做体内BA或BE研究的标准（§320.22）

·确证体内BA或BE的依据（§320.23）

·确定BA或BE的证据的类型（§320.24）

·进行体内BA研究的指导原则（§320.25） 

·单剂量给药BA研究设计的指导原则（§320.26）

·多剂量给药体内BA研究设计的指导原则（§320.27） 

·BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性（§320.28） 

·用于体内BA研究的分析方法（§320.29）

·BA和BE要求及FDA对方案审查方面的有关问题（§320.30） 

·有关IND申请的规定的适用性（§320.31）

·确定和修订一个BE要求的程序（§320.32）

·评价实际或潜在BE问题的标准和证据（§320.33）

·分批试验和FDA认证的规定（§320.34）

·每批体外分批试验的规定（§320.35）

·BE试验记录保存的规定（§320.36）

·BA样本的保留（§320.38） 

·BE样本的保留（§320.63）

B.生物利用度

在§320.1中生物利用度的定义是：

一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。

对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。

这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。

从药代动力学的角度看，当把某个制剂的BA数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例（21CFR320.25（d）

（2）和（3））。

另外，BA研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性。

BA数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：

p-糖蛋白）的影响。

口服制剂的BA可以通过药物的全身暴露情况来评价。

从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况。

全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用。

我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用。

监管的目的之一是通过设计合理的BA研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据（21CFR320.25（d）

（1））。

在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化。

临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来BE研究的参照。

虽然BA研究除了上述制剂特性外，还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对BA（被称为产品质量BA），特别是将BE研究作为确证产品质量的一种手段。

就BA/BE而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效性证据的数据库联系起来。

C.生物等效性

在§320.1中生物等效性的定义是指：

在一个设计合理的研究中，药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异。

按法规定义所述，BE和产品质量BA研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程。

因此，我们建议在NDA中测定BA的方法一般要与NDA或ANDA中确证BE所用的方法相似。

确定产品质量BA通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较。

而确证BE通常是比较正式的比较试验，采用特定的比较标准和预先确定的BE界限。

1.IND/NDA

在IND或NDA期间，BE的确证有助于建立下列联系：

（1）早期和后期临床试验所用的制剂之间；

（2）临床试验和稳定性研究中所用的制剂如果不同，这些制剂之间的联系；（3）临床试验制剂和将来上市的制剂之间的联系；以及（4）根据情况进行的其他比较。

每个比较中，新制剂或采用新的生产方法是受试制剂，以前的制剂或采用以前的生产方法是参比制剂。

我们建议IND期间是否重新进行BE评价一般由申办者根据情况决定，申办者可以根据相关指导原则的原理（本指导原则中，参见II节.C.3，批准后变更，和III.D，体外研究），决定在成分、组成和/或生产方法变更时是否应当进行进一步的体外和/或体内研究。

受试制剂可能因为其吸收速度和程度与参比制剂相比过高或过低，或者因为受试制剂或参比制剂的变异性大，而不符合BE界限的规定。

有些情况下，由于受试者的个体内差异大而相对受试者数量不足，而不能确证BE，并不是因为受试制剂的相对BA过高或过低。

BE研究的合理设计和实施将有助于了解不能确证BE的原因。

受试制剂的血药浓度大大高于参比制剂的情况下，监管部门的担心不是治疗失败，而是受试制剂的安全性。

受试制剂的血药浓度大大低于参比制剂的情况下，监管部门的担心的是有效性。

受试制剂变异增加时，监管部门的担心是安全性和有效性两个方面，因为这可能说明受试制剂不如参比制剂，受试制剂的变异可能太大，不适合临床应用。

正确绘制个体的量效曲线或浓度效应曲线在受试制剂的血药浓度高于或低于参比制剂并且超出常规BE界限的情况下很有用。

没有个体的数据时，在一定剂量范围内（包括超过推荐治疗剂量的剂量）所获得的群体量效或浓度效应数据，可足以确证血药浓度的升高不会伴有额外的风险。

同样，在较低的剂量范围内（包括低于推荐治疗剂量的剂量）所观察到的群体量效或浓度效应关系，可说明受试制剂的浓度虽然低于参比制剂，仍有足够的疗效。

任何一种情况下，都由申办者负责确证临床试验的剂量效应或浓度效应数据是否足以提供治疗等效的证据。

没有这种证据时，未能确证BE可能提示该产品应当改变配方、改变受试制剂的生产方法和/或应当重复进行BE研究。

2.ANDA 

BE研究是申报ANDA至关重要的组成部分。

这些研究的目的是确证药学等效的非专利药与相应的列表参比制剂之间的BE（21CFR314.94（a）（7））。

除了测定药学等效性，确证BE后可以让主管部门得出治疗等效的结论。

3.批准后变更 

在发生一些特定的批准后变更时，对于按NDA或ANDA获得批准的速释制剂和释放特性改进的制剂，我们建议开展体外溶出研究和体内BE研究；相关信息参见下列FDA行业指导原则，标题为SUPAC-IR:

速释的固体口服制剂：

扩大生产和批准后变更：

化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证；以及标题为SUPAC-MR:

释放特性改进的固体口服制剂：

扩大生产和批准后变更：

化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。

批准后在成分、构成和/或生产方法方面有重大变更的时候，我们建议重新确证体内BE。

对于已批准的NDA，我们也建议变更后的制剂应当与变更前的制剂进行比较。

对于已批准的ANDA，我们也建议变更后的制剂应当与列表参比制剂进行比较。

在联邦食品、药品和化妆品法案的506A（c）

（2）（B）条款下（21U.S.C.356a（c）

（2）（B）），在变更的制剂进行销售以前，必须按第320部分规定完成相应研究，以补充申请的方式递交FDA并获批准。

III.  确证BA和BE的方法

如§320.24中所述，多种体内和体外方法可用于测定产品质量BA以及确证BE。

按照优先顺序由高到低排列，这些方法包括药代动力学、药效学、临床和体外研究。

本指导原则的下列部分将对这些一般方法进行讨论。

产品质量BA和BE研究常有赖于药代动力学测量指标，如反映全身暴露情况的AUC和Cmax。

A.药代动力学研究

1.一般考虑

BA和BE的法规定义是用活性成分到达作用部位的吸收速度和程度来表示，这强调在可以获得的生物基质如血液、血浆和/或血清中，使用药代动力学测量指标来表示药物从制剂中释放进入体循环的情况。

这种方法的前提是，认识到一般不可能在作用部位测定药物的活性成分，并且药物的疗效/安全性和体循环中药物活性成分和/或其重要代谢产物或多种代谢产物的浓度存在某种关系。

为了测定BA和确定BE，药代动力学测量指标可以被看作一种生物测量，用于评价药物从制剂中释放进入体循环的情况。

典型的研究方法是进行交叉研究。

这种类型的研究中，生理学变量（如：

胃排空、胃动力、pH）影响药物清除率、分布容积和吸收情况，假定这些变量的变异与制剂的变异相比，相对影响较小。

因此，可以测定两种产品之间因为制剂因素所造成的差异。

2.预试验

如果申办者选择进行预试验，可在进行正式的BE研究之前在少数受试者中进行预试验。

预试验可用于验证分析方法，评估变异，优化采样时间，以及提供其他信息。

例如：

对于传统的速释制剂，认真确定首次采样的时间可避免随后的正式试验中发现首次采样时间在血药峰浓度之后的情况。

对于释放特性改进的产品，预试验有助于确定采样时间安排，以评估拖后时间和剂量倾释。

如果设计和实施合理，有足够的受试者完成了试验，那么这个确证BE的预试验就是恰当的。

3.关键的生物等效性研究

附件A中给出了根据药代动力学测量指标进行的标准BE研究的一般性建议。

4.研究设计 

对于速释制剂和释放特性改进制剂的BE研究，建议进行不重复的交叉设计。

但是，申办者和/或申请者可以选择用重复设计对这些制剂进行BE研究。

重复的研究设计与不重复的设计相比，在科学意义上有几个优点。

重复研究设计的优点可能有：

（1）对受试制剂和参比制剂的受试者个体内差异可以进行比较；

（2）可以提供更多关于制剂特性的内在信息；（3）减少参加BE研究的受试者数量。

用于确定BE的不重复研究和重复研究中，所推荐的分析方法是平均生物等效，见第IV部分的讨论。

不重复研究设计的一般建议见附件A。

重复研究设计的建议见行业指导原则：

确定生物等效性的统计方法。

5.研究人群 

我们建议，除非另有指导原则有针对性的说明，否则体内BE研究中入选的受试者应当大于18岁，能够表达知情同意。

本指导原则建议，体内BE研究应当在能代表普通人群的个体中进行，要考虑年龄、性别和种族。

我们建议，如果药物是要用于男性和女性，那么申办者要尽量在研究中包括类似的男女比例。

如果药物是主要用于老年人，我们也建议申办者想办法选择尽可能多的大于60岁的受试者。

我们建议，研究中的受试者总数应当有足够的把握来确证BE，但不一定要有足够的把握来得出每个亚组的结论。

不建议对亚组进行统计分析。

我们建议，入选研究的限制条件一般只基于安全性考虑。

某些情况下，让某种药物目标人群中的患者参加BE研究可能很有用。

这种情况下，我们建议，申办者和/或申请者要想办法让BE期间病情稳定的患者入选研究。

按照§320.31的规定，对于某些申报ANDA的产品，其IND可能要求进行BE研究，以确保患者安全。

6.  单剂量研究/多剂量研究 

多剂量研究有用的情况在§320.27（a）（3）中做了规定。

但是，本指导原则一般建议速释制剂和释放特性改进的制剂都采用单剂量药代动力学研究来确证BE，因为这类研究在评价药物从制剂中释放进入体循环的过程通常更灵敏（参见V部分）。

我们建议，如果多剂量研究设计很重要，需要合理的给药剂量和采样安排来确证药物浓度达到了稳态。

7.生物分析方法学

我们建议，申办者要保证BA和BE研究所用的分析方法要准确、精密、有选择性、灵敏、可以重复。

另外有单独的FDA指导原则，题目是生物分析方法验证，有助于申办者对所用的生物分析方法进行验证。

8.全身暴露的药代动力学指标 

直接的药代动力学指标（如：

速率常数、速度）和间接的药代动力学指标（如：

Cmax、Tmax、平均吸收时间、平均驻留时间、按AUC标化的Cmax）在评估吸收速度方面的能力都有限。

因此，本指导原则建议，重点从这些直接或间接的吸收速度指标转向全身暴露的指标。

Cmax和AUC可以继续用作产品质量BA和BE的指标，但更多的是根据其评价药物暴露的能力，而不是其反映吸收速度和程度的能力。

我们建议，要依据全身暴露指标，以反映可比的吸收速度和程度，这样可以达到法规要求保证治疗作用可比的目的。

药物暴露的指标按照血浆、血清或血药浓度时间过程的早期、峰值和总体部分规定如下：

a.早期暴露

对于口服的速释药物，一般可以通过测量暴露峰值和总暴露量来确证BE。

根据合适的临床疗效/安全性试验和/或药代动力学/药效学研究得到的早期暴露测量指标可能提供有用的信息，这些研究和试验要求对药物吸收进入体循环有较好的控制（如：

保证止痛效果快速起效、或者避免抗高血压药物的过度降压作用）。

这种情况下，指导原则建议用部分AUC作为早期暴露测量指标。

我们建议，在参比制剂Tmax数值的群体中位数的位置截取部分面积。

我们还建议，在预计的达峰时间之前至少采集两个可定量的样本，以便对部分曲线下面积做出正确的估计。

b.暴露峰值

我们建议，通过测量药物峰浓度（Cmax）来评价暴露峰值，其数值直接取自原始数据而不作推算。

c.总暴露量

对于单剂量给药研究，我们建议对总暴露量评价的指标有：

·血浆/血清/血药浓度时间曲线从时间0到t的曲线下面积（AUC0-t），这里t是指单个制剂可以测量出浓度的最后一个时间点。

·血浆/血清/血药浓度时间曲线从时间0到无穷远的曲线下面积（AUC0-），其中AUC0-=AUC0-t+Ct/z，Ct是最后1次可测量到的药物浓度，z是按相应方法计算的终末或消除速率常数。

我们建议，药物的终末半衰期（t1/2）也要报告。

对于稳态研究，我们建议，总暴露量的测量值是血浆、血清或血药浓度时间曲线在稳态时从时间0到τ时间的曲线下面积（AUC0-tau），其中τ是给药间隔时间。

B.药效学研究

对于口服药物，在药物经吸收进入体循环，可以用药代动力学方法对全身暴露量进行评价并确定BE的情况下，不推荐进行药效学研究。

但是，在不能进行药代动力学方法研究的情况下，经过适当验证的药效学方法可以用于确证BE。

C.临床比较研究

没有其他方法的情况下，良好对照的临床试验也可用于提供BA或BE的支持证据。

但是，我们建议，用比较性的临床试验作为确证BE的方法一般认为是不灵敏的，要尽量避免采用（21CFR320.24）。

在无法检测所获得的生物样本中的活性成分（药代动力学方法）或者药效学方法不可行时，可以用带有临床试验终点的BE研究来确证口服药的BE。

D.体外研究 

某些情况下，可以用体外方法来确证产品质量BA和BE（21CFR320.24（b）（5）和21CFR320.22（d）（3））。

对于高溶解度、高渗透性、快速溶出的口服药，可以根据生物药剂分类系统用体外方法（溶出研究）来确证BE。

这种方法某些情况下可能也适合于NDA和ANDA申报中IND期间的BE评价，以及已获批准的NDA和ANDA有某些批准后变更时的BE评价。

另外，体外确证BE的方法对1962年以前批准的无生物学问题药物（21CFR320.33）仍然适用。

溶出试验也用于评价各批的质量，所用的溶出试验要有规定的操作程序和合格标准时可用于产品批的出厂检验。

我们建议，溶出试验也用于

（1）提供过程控制和质量保证，

（2）在溶出可以作为生物等效信号的情况下，评价对于比较小的批准后变更是否需要进一步的BE研究。

研究的所有制剂（包括原始制剂）都鼓励进行体外溶出特征的鉴定，特别是要确定不同产品制剂的体内吸收特征的情况时。

这种工作有助于建立体外－体内的相关关系。

当存在体外－体内相关关系或关联时（21CFR320.24（b）

（1）（ii）），体外试验不仅可以作为生产过程质量控制的指标，而且可以作为产品在体内表现情况的指标。

下列指导原则提供了溶出试验方法、设定规格标准和溶出试验在法规中的应用有关建议：

（1）速释固体口服剂型的溶出试验；和

（2）缓释口服剂型：

体外/体内相关关系的建立、评价和应用。

我们建议，下列信息一般要包括在固体口服剂型溶出方法报告中：

对于NDA：

·药物pH溶解度情况

·不同搅拌速度下的溶出情况（如：

美国药典仪器I（篮法）每分钟100-150转（rpm），或者USP仪器II（浆法）50-100rpm）

·所有制剂规格在至少3种溶出介质（如：

pH1.2、4.5和6.8的缓冲液）中的溶出情况。

水可以作为另外的一种介质。

如果受试药物的溶解度差，建议采用相应浓度的表面活性剂。

建议申办者选择合适的搅拌速度和介质，以便得到充分的鉴别能力，要考虑所有可用的体外和体内数据。

对于ANDAs：

·对于速释剂型的制剂，我们建议要递交相应的USP方法。

如果没有USP方法，我们建议采用参比制剂的FDA方法。

如果没有USP和/或FDA方法，我们建议递交上述的溶出方法进展报告。

·对于释放特性改进的产品，可以递交采用相应USP方法（如果有的话）测定的溶出情况。

如果没有可用的USP方法，我们建议采用参比制剂的FDA方法。

另外，我们建议递交至少用3种其他溶解介质（如：

pH1.2、4.5和6.8的缓冲液）和水中测定的溶出情况。

本指导原则建议，NDA和ANDA都要用3个批次的溶出数据来确定释放特性改进的制剂（包括缓释制剂）的溶出规范。

IV.  BE研究中BA测量指标的比较

等效方法一直是，现在仍然是推荐用于BE的比较。

所推荐的方法有赖于：

（1）可以进行比较的标准；

（2）这个标准的可信区间；（3）BE的界限。

建议在统计分析之前对暴露测量指标进行对数转换。

BE研究可以按单剂量、交叉研究进行。

为了比较这些研究中的测量指标，一直采用平均的BE指标对数据进行分析。

本指导原则建议继续使用平均的BE指标对重复和不重复的BE研究的BA测量指标进行比较，包括速释制剂和释放特性改进的制剂。

V.BA和BE的确证

一般建议1962年后批准的所有固体口服制剂和和1962年前批准的有生物问题药物进行体内研究。

一种药物的不同规格根据§320.22（d）

（2）在下列情况下可以免做体内研究：

（1）药物是同样的剂型，但规格不同；

（2）该不同规格的产品其活性成分和无活性成分的比例与同一个厂商已经进行过的相应体内研究所用的产品规格中的活性成分和无活性成分的比例相似；（3）新的规格符合相应体外溶出试验的要求。

本指导原则对比例相似的定义包括下列几种情况：

·不同规格之间活性和无活性成分的比例完全相同（如：

50mg规格的片剂含有的所有无活性成分都正好是100mg规格的片剂的一半，正好是25mg规格的片剂中的2倍）。

·不同规格之间活性成分和无活性成分不是像上述的那样比例完全相同，但是无活性成分占该制剂总重的比值在SUPAC-IR和SUPAC-MR指导原则规定的范围内，最高达到并包括第II级。

·对于高效价的药物，该制剂中活性药物的量相对较少，各个规格制剂的总重几乎相同（在进行过生物研究的一个规格产品总重的+10%范围内），所有规格的产品都采用同样的活性成分，规格的变更要改变活性成分以及一种或多种无活性成分的量。

无活性成分的改变在SUPAC-IR和SUPAC-MR指导原则规定的范围内，最高达到并包括第II级。

如果提供了充分的依据，可以有上述定义的例外情况。

A.溶液

对于口服液、酏剂、糖浆、酊剂或其他溶解剂型，可以免做体内BA和/或BE（21CFR320.22（b）（3）（i））。

一般情况下，溶液类免做体内BE研究的前提条件是，假定药物从制剂中的释放是显而易见的，溶液中不含任何明显影响药物吸收的辅料（21CFR320.22（b）（3）（iii））。

但是，某些辅料，如山梨醇或甘露醇，在口服制剂中使用可降低药物渗透性而减少生物利用度。

B.混悬液

我们建议，对于速释的固体口服剂型，一般要确定混悬液的BA和BE，建议进行体内和体外两方面都要研究。

C.速释制剂：

胶囊和片剂

1.一般建议

对于产品质量BA和BE研究，我们建议，重点是药物从制剂中释放进入体循环的情况，可进行单剂空腹研究。

我们还建议，每种产品的所有规格的体内BE研究都要附有体外溶出数据。

对于ANDA，我们还建议，BE研究要在受试制剂和列表的参比制剂之间进行，并采用已批准的用于治疗等效性评价的药物 （橙皮书）中指定的规格。

2.免做体内BE研究的情况（生物豁免）

a.IND、NDA和ANDA：

批准前 

药物的剂型相同，但规格不同，其活性成分和无活性成分比例与已经进行过BA或BE试验的规格相似的情况下，根据溶出试验和最大规格的体内研究，可以免做一个或多个较小规格的体内BE研究。

对于NDA，根据下列情况可以判断是否可以免做较高规格的体内研究：

（1）临