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全身麻醉药的临床新用途及其作用机制研究进展全文
全身麻醉药的临床新用途及其作用机制研究进展
全身麻醉药(全麻药)按照给药方式可分为吸入性全麻药和静脉全麻药,其作用机制虽然涉及多个靶点和多个神经环路,但是多项研究证实全麻药与γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体亚基α1以及β3上的跨膜氨基酸残基M236和M227的结合对发挥全麻作用至关重要。
目前全麻药的研发方向主要集中在对已上市药物的结构优化和剂型改良上,比如瑞马唑仑(remimazolam)和甲氧甲酰依托咪酯(MOC-etomidate)采用引入代谢不稳定的酯基这一前药设计方法以实现超短效作用,同时降低了药物毒性,磷丙泊酚钠(fospropofoldisodium)、HX0891和HX0892及HX0969w也均采用了前药设计思路改变了丙泊酚的药动学特征。
虽然就目前全麻药的研发进展来看,并无靶点和作用机制上的突破性创新,但是随着临床经验的积累以及研究技术的发展,一些全麻药的潜在临床应用前景被发现,本文就其中的主要研究进展和相对比较明确的代表性发现进行综述。
1.器官保护作用
1)脑保护作用
新近一项随机对照临床研究评价了丙泊酚对动脉瘤夹闭术患者术后认知功能的影响,60例患者被随机分成丙泊酚组和七氟烷组,2组均使用0.5%~2%的七氟烷维持麻醉,在丙泊酚组中临时去除夹子后降低七氟烷吸入浓度使得脑电双频指数(BIS)值维持在40~60之间,随后开始使用丙泊酚,靶浓度(cp)为1.2μg·mL-1,分别在术前,术后24h、3d和7d收集患者血样并对患者进行认知功能检测。
试验结果显示,术后24h、3d和7d。
与七氟烷组相比,丙泊酚组血氧化应激相关指标如血清羟基自由基和8-异前列腺素水平有所下降(P
研究已发现全麻药可通过以下3个机制发挥脑保护作用:
首先,全麻药可降低大脑的新陈代谢率,有助于延长脑组织缺血时间从而获得缺血性耐受,降低脑神经元的死亡率;其次,全麻药通过与GABA受体结合抑制谷氨酸的释放,进而抑制神经兴奋性毒性,保护受损神经元免受二次损伤并减少对周围神经元的影响,防止缺血区域的进一步扩大;另外,神经元内的钙离子浓度过高也是导致缺血性脑损伤的主要病理机制,全麻药可通过调节胞内的钙离子浓度发挥神经保护作用。
除了上述作用外,在大鼠永久性脑局部缺血模型中发现,同时给予异氟烷和乳酸可明显抑制脑梗死面积的扩大,而给予戊巴比妥和乳酸无此作用,这可能与异氟烷在中低浓度下可暂时打开血脑屏障进而促进乳酸进入脑组织提供能量有关。
因此,全麻药不仅可以作为急性脑缺血的一种治疗方法,还可能通过调节血脑屏障的通透性来促进一些药物比如脑肿瘤化疗药更好地靶向脑组织发挥药效。
2)心脏保护作用
有临床研究表明吸入性全麻药异氟烷和恩氟烷对心肺流转术(CPB)患者术后的心肌功能恢复以及肌钙蛋白Ⅰ(troponinⅠ)水平的持续性降低有一定的促进作用。
一项大型多中心临床试验显示,异氟烷组患者术后1年死亡率较全静脉麻醉组显著降低(3.3%vs.12.3%,P=0.004),提示异氟烷对心脏潜在的保护作用有助于提高CPB患者术后的生存率。
乳化异氟烷(emulsifiedisoflurane)是在异氟烷基础上改造而成的注射型药物,在体内的输送率强,临床试验显示以22.6mg·kg-1剂量给予乳化异氟烷,可以在40s内使患者意识丧失,从而达到快速麻醉的目的。
多项动物实验证实乳化异氟烷有心脏保护和神经保护的潜在作用。
HU等在冠状动脉闭塞模型大鼠再灌注开始前用2mL·kg-1的乳化异氟烷预处理并持续30min(模型对照组和脂肪乳剂组分别给予生理盐水和30%脂肪乳剂预处理30min),再灌注后的脑梗死面积和促凋亡蛋白Bax的表达水平较模型对照组和脂肪乳剂组均有所降低,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平有所提高,提示乳化异氟烷可能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来抑制细胞凋亡进而保护心脏免受再灌注损伤。
类似作用也在犬CPB模型中得到验证,将乳化异氟醚加入到心脏停搏液中会对犬缺血再灌注损伤心肌有保护作用,这种保护作用可能是通过保持线粒体超微结构和DNA的完整性来实现的。
此外,研究还发现异氟烷等吸入性全麻药可激活腺苷三磷酸(ATP)敏感性钾通道(KATP),KATP的开放有助于维持心肌细胞中线粒体基质体积和腺嘌呤核苷酸浓度,保证再灌注时有效的能量转移从而起到心脏保护作用;异氟烷还可通过激活蛋白激酶C(PKC)介导的信号通路,促进肌醇三磷酸(IP3)和三酰甘油的生成以及细胞内钙离子释放,防止细胞内钙离子超载从而保护心肌细胞。
3)肺保护作用
在一项中重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者参与的随机对照前瞻性临床试验中,50例患者被随机均分为七氟烷组和咪达唑仑组,分别接受七氟烷吸入或者咪达唑仑静脉注射48h(七氟烷以6mL·h-1的速率开始给药,后按需每隔15min调整给药速率;咪达唑仑以0.1mg·kg·h-1速率开始给药,后按需每隔1h调整给药速率),用药第2日七氟烷组氧合指数高于咪达唑仑组(205±56vs.166±59,P=0.04),且血浆中可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE,一种肺泡上皮损伤的生物标记物)水平从基线2500pg·mL-1下降到1500pg·mL-1,肺泡中sRAGE水平从基线20000pg·mL-1下降到5000pg·mL-1以下,而咪达唑仑组未出现sRAGE的明显降低;此外,七氟烷组患者的血浆和肺泡中的细胞因子水平如白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α较基线也有显著降低,提示七氟烷缓解了炎症反应。
多项研究表明,吸入性麻醉药除了具有降低炎症因子的作用以外,还可影响支气管反应性、黏液纤毛功能和局部炎症细胞特别是中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞和肺巨噬细胞的活性,因此不仅可以改善ARDS患者的氧合作用,而且相比静脉全麻药,可以更好地减少肺部并发症、降低总体死亡率。
研究还发现七氟烷和异氟烷对肺部的保护作用强于地氟烷,这可能与七氟烷和异氟烷的抗氧化积极作用以及相对不易诱导氧化应激相关。
总之,全麻药在器官保护方面的作用已在体外、动物以及人体等多个层次的研究中得到了证实,但是值得注意的是,不同的全麻药在保护作用上存在一定的差异性。
例如,在肺保护作用方面吸入性全麻药明显优于静脉全麻药。
又比如,研究者通过对不同全麻药处理后的急性脑损伤患者血清中脑损伤生物标记物钙结合蛋白S100B和神经元特异性烯醇化酶(NSE)以及炎性细胞因子的水平进行分析,发现丙泊酚的脑神经保护作用强于异氟烷。
此外,多个临床研究表明七氟烷等吸入性麻醉药在心脏手术,特别是CPB期间,较静脉麻醉药在降低围手术期的心肌梗死和心肌功能障碍风险上有更大的潜在获益。
上述差异性究竟是给药方式不同造成的,还是药效作用靶点不同引起的,笔者认为值得进一步深入研究,从而为后续临床上的合理用药和针对关键性靶点的优化提供科学依据。
2.治疗癫痫持续状态
不同类型癫痫持续状态(SE)患者的死亡率在19%~67%之间,抑制SE的发生和持续时间不仅有利于癫痫患者预后以降低神经系统后遗症发生的风险和比率,而且可以阻碍SE进一步发展成危及生命的难治性癫痫持续状态(RSE)。
基于全麻药对GABAA受体的正向调控从而诱导昏迷的作用,相比传统的抗癫痫药物(AEDs),全麻药不仅可以控制癫痫发作而且可以持续12~24h地发挥抑制脑电爆发(burstsuppression,BS)的作用。
一项大型多中心随机双盲非劣势临床试验入组了893例受试者,比较了咪达唑仑10mg肌内注射和劳拉西泮4mg静脉注射在SE患者中的有效性和安全性,主要疗效指标为在到达急诊科前无需其他抢救药物条件下给予试验药物后抽搐发作停止的比率。
试验结果显示,在咪达唑仑组抽搐发作停止率为73.4%(329/448例),劳拉西泮组为63.4%(282/445例),2组间的绝对差异(absolutedifference)为10%(95%置信区间为4.0%~16.1%,非劣效和优效P值均小于0.001),2组间不良反应发生率无显著差异,表明咪达唑仑的疗效优于劳拉西泮。
另外,通过对到达急诊科前癫痫发作停止的受试者进一步分析发现,咪达唑仑肌内注射的给药时间明显短于劳拉西泮静脉注射的给药时间(1.2vs.4.8min),但劳拉西泮组给药后发生作用(抽搐停止)的时间早于咪达唑仑组(1.6vs.3.3min),因此2组在抽搐停止前的总体间隔时间相似,表明咪达唑仑的总体起效时间与劳拉西泮相似。
基于上述临床试验结果,美国FDA于2018年批准10mg低剂量的肌内注射用咪达唑仑(商品名Seizalam)用于治疗成人SE。
从目前阶段的临床应用情况和一些专家共识来看,全麻药用于SE治疗的主要挑战在于获益风险比的控制,特别是在儿童中的安全性仍需进一步评估。
考虑到全麻药对呼吸系统和心功能的潜在抑制风险,在SE患者中用药时必须持续监测相关心肺功能。
另一方面,有许多研究显示全麻药存在一定的神经毒性,特别是长期多次服用全麻药可能对神经发育不完全的儿童造成不良影响。
此外,儿童SE主要集中在2岁以下的低年龄段,常见的全麻药不良反应如心动过缓、代谢性酸中毒等也限制了其在儿童中的应用。
值得一提的是,改变给药方式可提高药物在特殊人群中的获益风险比。
在儿童SE患者中进行的临床研究结果显示,咪达唑仑颊黏膜给药较地西泮直肠给药在中止和控制癫痫发作上具有明显的优势。
由此,笔者认为,一方面可以追加评价一些短效全麻药如瑞马唑仑在儿童SE中的有效性和安全性,瑞马唑仑已在中国、美国和日本上市,其安全性和依从性较其他静脉全麻药有一定提升,与咪达唑仑相比在体内可以被更快消除且无活性代谢产物;另一方面,短效、安全、无明显神经毒性、适用于儿童SE治疗的全麻药是一个潜在的未满足的临床需求,开发具有以上特点的新型全麻药是新药研发的一个重要方向。
3.抗精神病方面的作用
GABAA受体主要与认知、情绪和行为相关,该受体的不同亚型在认知功能障碍、焦虑、抑郁、自闭、唐氏综合征等神经精神疾病方面的作用也得到了证实,因此以GABAA受体为主要作用靶点的全麻药在抗精神病作用方面也存在潜在的应用价值。
丙泊酚除了众所周知的镇静和催眠作用以外,还是一种可消除不快感和压力的有效健忘剂,其失忆效应在最新的一项临床试验中再次被证实,且该效应存在显著的时间依赖性,仅发生于学习后的短暂时间窗内,提示丙泊酚有突触记忆巩固的作用,即影响了早期的记忆巩固。
在一项“消除不良记忆作用”的前瞻性临床研究中,50例受试者被均分为A、B组,试验分成3个阶段:
首先第一日听取情感故事,情感故事包含3个部分,第1部分和第3部分为中性内容,而第2部分为负面内容;然后在随后的7d内执行记忆激活任务,结束后立即接受丙泊酚(初始100~200mg静脉注射,后以25~75mg·kg-1·min-1静脉滴注或30~50mg静脉内递增推注,麻醉时间11~13min)并进行相应检查测试;最后B组受试者清醒后(平均60.4min)立即进行识别记忆测试,而A组受试者在用药24h后进行记忆测试。
试验结果显示,丙泊酚损害了用药24h后的重新激活的故事记忆(A组),而对清醒后立即激活的故事记忆无影响(B组)。
此外,该研究还发现在受到重新激活记忆损害的A组受试者中记忆损害集中发生在第2部分。
上述结果提示深度镇静剂量下的丙泊酚会在给药24h后损害重新激活的故事记忆,尤其是故事记忆中的负面情绪部分。
虽然其具体作用机制还不是非常明确,但是现阶段的研究显示主要与GABAA受体的α5亚基以及内源性大麻素系统(endocannabinoidsystem,ECS)相关。
前者主要在突触外GABAA受体中表达,负责介导多种神经元的强直性抑制电流,后者是广泛存在的重要细胞信号通路,参与多种形式的短期和长期的突触可塑性。
另外,进一步的研究发现,丙泊酚可通过抑制大麻素受体CB1的内源性配体大麻素N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide,AEA)的分解、提高AEA的浓度而激活C
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