8FDA指南ANDA原料药和制剂稳定性试验问答中英文.docx

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8FDA指南ANDA原料药和制剂稳定性试验问答中英文

201308FDA指南：

ANDA：

原料药和制剂稳定性试验问答（中英文）  

 GuidanceforIndustry 行业指南

ANDAs:

StabilityTestingofDrugSubstancesandProducts

QuestionsandAnswers

ANDA：

原料药和制剂稳定性试验问答

DRAFTGUIDANCE

指南草案

Thisguidancedocumentisbeingdistributedforcommentpurposesonly.

本指南文件发布仅供讨论。

Commentsandsuggestionsregardingthisdraftdocumentshouldbesubmittedwithin60daysofpublicationinthe FederalRegister ofthenoticeannouncingtheavailabilityofthedraftguidance.Submitelectroniccommentsto http:

//www.regulations.gov.SubmitwrittencommentstotheDivisionofDocketsManagement（HFA-305）,FoodandDrugAdministration,5630FishersLane,rm.1061,Rockville,MD20852.Allcommentsshouldbeidentifiedwiththedocketnumberlistedinthenoticeofavailabilitythatpublishesinthe FederalRegister.

Forquestionsregardingthisdraftdocumentcontact（CDER）RadhikaRajagopalan240-276-8546.

U.S. DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）

August2013

Generics

GuidanceforIndustry

ANDAs:

StabilityTestingofDrugSubstancesandProducts

QuestionsandAnswers

ANDA：

原料药和制剂稳定性试验问答

Additionalcopiesareavailablefrom:

OfficeofCommunications

DivisionofDrugInformation,WO51,Room2201

CenterforDrugEvaluationandResearch

FoodandDrugAdministration

10903NewHampshireAve.,SilverSpring,MD20993

Phone:

301-796-3400;Fax:

301-847-8714

druginfo@fda.hhs.gov

http:

//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

U.S. DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）

August2013

Generics ContainsNonbindingRecommendations Draft—NotforImplementation

TABLEOFCONTENTS

I.INTRODUCTION 介绍

II.QUESTIONSANDANSWERS 问与答

A.General 一般问题

B.DrugMasterFile 药物主文件.

C.DrugProductManufacturingandPackaging 药品生产和包装

D.AmendmentstoPendingANDAApplication 未批准ANDA申请的增补

E.StabilityStudies 稳定性试验.

GuidanceforIndustry[1]

ANDAs:

StabilityTestingofDrugSubstancesandProducts

QuestionsandAnswers

ANDA：

原料药和制剂稳定性试验问答

Thisdraftguidance,whenfinalized,willrepresenttheFoodandDrugAdministration’s（FDA’s）currentthinkingonthistopic.ItdoesnotcreateorconferanyrightsfororonanypersonanddoesnotoperatetobindFDAorthepublic.Youcanuseanalternativeapproachiftheapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatutesandregulations.Ifyouwanttodiscussanalternativeapproach,contacttheFDAstaffresponsibleforimplementingthisguidance.IfyoucannotidentifytheappropriateFDAstaff,calltheappropriatenumberlistedonthetitlepageofthisguidance.

本指南草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对这一专题的态度。

它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。

你可以使用任何一种替代方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。

如果你想要讨论一个替代方法，请与FDA负责实施本指南的相关人员联系。

如果你无法识别要联系的人，可以拨打本指南首页所列的相应的电话号。

I.INTRODUCTION 介绍

Thisdraftguidanceprovidesanswerstoquestionsfromthepubliccommentswereceivedonthedraftguidanceforindustryon ANDAs:

StabilityTestingofDrugSubstancesandProducts （stabilityguidance）thatpublishedonSeptember25,2012.ThefinalguidanceforindustryofthesametitlepublishedonJune20,2013.Generalissues;drugmasterfiles（DMFs）;drugproductmanufacturingandpackaging;andstabilitystudiesarediscussedinthisguidanceandareintendedtoclarifythestabilitytestingdatarecommendationsforabbreviatednewdrugapplications（ANDAs）.Inthisdocument,thetermsdrugsubstanceandactivepharmaceuticalingredient（API）areusedinterchangeably.

本指南草案是2012年9月25日公布的行业指南草案（ANDA：

原料药和制剂稳定性试验（稳定性指南））起草中收到的公众问题的答复汇总。

该指南终稿在2013年6月20日出版。

在本指南中，讨论了一般问题、DMF问题、药品生产和包装和稳定性研究，意在澄清对ANDA稳定性试验数据的一些意见。

在本文件中，“药用物质”和“活性药用物质成份”交互使用。

FDA’sguidancedocuments,includingthisguidance,donotestablishlegallyenforceableresponsibilities.Instead,guidancesdescribetheAgency’scurrentthinkingonatopicandshouldbeviewedonlyasrecommendations,unlessspecificregulatoryorstatutoryrequirementsarecited.Theuseofthewordshould inAgencyguidancesmeansthatsomethingissuggestedorrecommended,butnotrequired.

FDA的指南文件，包括本指南，并未建立法定的强制责任。

指南中只是描述了官方对一个议题的当前的考虑，除非引用了特定的法规或法定要求，则应只当作建议看待。

在官方指南中， “应该（should）”一词表示这是建议或推荐，而非必须。

 A.General 一般

Q1:

Whatisthescopeofandimplementationdateforthestabilityguidance?

稳定性指南的范围和实施日期？

A1:

ThestabilityguidancecoversallnewANDAsundertheFederalFood,Drug,andCosmeticAct,section505（j）,andDMFs（TypeIIfordrugsubstancesthatsupporttheANDAs）.Itdoesnotapplytopostapprovalchanges.Thefinal guidanceavailabilitywillbeannouncedintheFederalRegister.TheimplementationdateisJune20,2014.

稳定性指南适用于所有联邦内食品、药品和化妆品法规第505（j）下提交的新ANDA申请，和DMF申请（支持ANDA的二类药用物质）。

不适用于上市后变更。

最终指南将在联邦注册上公布。

实施日期2013年6月20日。

Q2:

HowwillthisguidanceaffectthePresident’sEmergencyPlanforAIDSRelief（PEPFAR） andpositronemissiontomography（PET）ANDAs?

本指南对缓解艾滋病总统紧急法案（PEPFAR）和正电子成像术（PET）ANDA有何影响？

A2:

Forchemistry,manufacturing,andcontrols（CMC）information,PEPFARANDAsshouldfollowtheguidanceforindustryon FixedDoseCombinations,Co-PackagedDrugProducts,andSingle-EntityVersionsofPreviouslyApprovedAntiretroviralsfortheTreatmentofHIV[1].

对于化学、生产和控制（CMC）信息，PEPFARANDA应遵守指南中对已批准的治疗艾滋病的抗逆转录病毒产品的固定剂量配方、组合包装药品、单化学体的规定。

ForPETANDAs,theAgencyrecommendsaminimumofthreebatchesatorneartheupperendoftheproposedradio-concentration.Ifdifferentsynthesizers（methodsofsynthesis）areused,threebatchesfromeachmethodofsynthesisatorneartheupperendoftheproposedradio-concentrationarerecommended.Batchesdonothavetobemadeinthesamefacility.Fortheadditionalmanufacturingfacilities,applicantsshouldprovidestabilitydataonatleastonebatchfromeachfacility,althoughbracketingapproachescouldbesubmittedforreview.Foradditionalinformation,theAgencyhaspublishedaguidanceforindustryon FDAOversightofPETProducts,QuestionsandAnswers.

对于PET的ANDA，当局建议至少三个最高或接近最高辐射强度批次。

如果采用了不同的合成方式（合成方法），建议每个合成方式三个最高或接近最高辐射强度批次。

对于增加的生产场所，即使采用正交方法提交申报资料，申请人应提供每个场所至少一批供稳定性数据。

对于增加的信息，当局已出版行业指南“FDA对PET产品的监管：

问答”。

Q3（i）:

CananANDAbesubmittedwith6monthsofacceleratedstabilityand6monthsoflong-termstabilitydata?

ANDA提交时可否只包括6个月的加速试验和6个月长期稳定性试验数据？

A3（i）:

Yes.StabilitydataexpectationatthetimeofANDAsubmissionis6monthsofacceleratedand6monthsoflong-termdata.However,if6monthsaccelerateddatashowsignificantchange[2] orfailureofanyattribute,6monthsofintermediatedataarealsorecommendedatthetimeofsubmission. 

可以。

要求提交的是6个月加速稳定试验和6个月长期稳定性试验数据。

但如果6个月回事数据显示有显著变化或任何属性失败，建议提交时同时包括6个月的中间条件数据。

Q3（ii）:

Whendointermediatestabilitystudiesneedtobeinitiatedintheeventoffailureatacceleratedcondition?

如果加速条件失败，什么时候开始中间条件稳定性试验？

A3（ii）:

Werecommendstartingintermediatestability,accelerated,andlong-termstudiesatthesametimesothedataareavailableatthetimeofsubmission,ifneeded. 

我们建议同时开展中间条件、加速和长期稳定性研究，这样在提交申报资料时就能获得所有需要的数据。

Q3（iii）:

Ifoneamongthethreebatchesinacceleratedconditionsshowasignificantchange,whatshouldbedone?

如果三批加速试验中有一批表现出显著性变更，应该怎么办？

A3（iii）:

Intheeventaccelerateddatashowsignificantchangeorfailureofanyattributeinoneormorebatches,intermediatedataisrecommendedforallthreebatches. 

如果加速数据有一批或更多批次表现出显著性变更或任何一个属性失败，则建议提交所有3批的中间条件的数据。

Q4:

Canstabilitybracketingand/ormatrixingbeusedtodeterminetheconfigurationstobeplacedonstabilityforanoriginalANDAwithoutpriorapprovalfromtheOfficeofGenericDrugs（OGD）?

如果没有获得官方通用药（OGD）预批准，稳定性试验是否可以采用分类试验和/或正交试验来选择ANDA初始提交中的参数？

A4:

Yes.YoushouldfollowtheInternationalConferenceonHarmonisation（ICH）guidanceforindustryonQ1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsanditsexampletables. 

可以。

你可以根据ICH行业指南Q1D“新原料药和新制剂稳定性试验分类和正交设计”及其样表的要求进行设计。

Q5（i）:

IfanapplicationthatqualifiesfortheGenericDrugUserFeeAct（GDUFA）10-monthreviewisfiledwith6monthsofacceleratedand6monthsoflong-termdata,andtherearenoblockingpatentsorexclusivities,will24monthsofexpirationdatingbegranted?

如果申报符合仿制药付费法案（GDUFA）10个月审核要求，提交时包括了6个月的加速和长期稳定性试验数据，并且没有相关专利阻碍，也没有行政保护，那么会被批准24个月的有效期吗？

Q5（ii）:

Duringthereviewcycle,willtheapplicationneedtobeupdatedwith12monthsoflong-termdata?

在审计过程中，是否需要提交12个月长期稳定性更新数据？

A5（i,ii）:

FDAwillgrantaproposedexpiryperiodoftwotimestheavailablelong-termdataatthetimeofapproval（upto24months）followingtheICHQ1EEvaluationofStabilityData（ICHQ1E）guidance,providedthesubmitteddataaresatisfactory,anddataevaluationisprovidedinaccordancewithICHQ1E.Pleaserefertothedecisiontree（AppendixA）inICHQ1E.TheANDAshouldbeupdatedwith12monthsoflong-termdata. 

FDA会给出一个有效期，根据ICHQ1E评价要求，如果提交的数据符合要求，对数据的评估符合ICHQ1E的要求，有效期长度为批准时长期稳定性试验数据的两倍时长（最长为24个月）。

参见ICHQ1E中决策树（附件A）。

ANDA应在更新12个月的长期稳定性试验数据。

Q6:

CanonlytwolotsoffinishedproductatpilotscalebatchsizeeverbesufficienttosupportthestabilityofanANDAforsimpledosageforms?

如果仅有两批成品中试批量，是否足以支持ANDA单剂型稳定性试验要求？

A6:

No.Youshouldfollowtherecommendationsinthestabilityguidancewherethreepilotscalebatchesortwopilotscalebatchesandonesmallscalebatcharerecommended.Thisappliestoalldosageforms. 

不可以。

应该满足稳定性指南的要示，即3批中试批量或2批中试批量加一批中试放大批量。

该要求适用于所有剂型。

Q7:

Howistheproposedexpirationdatesupposedtobecalculated?

Will6monthsofaccelerateddataequal24monthsatlong-term?

应如何计算建议效期？

6个月的加速数据等同于24个月的长期试验吗？

A7:

ICHQ1Eprincipleswillhelpinthecalculationofexpirationdating.DatafromthethreeANDAsubmissionbatches（i.e.,6months）,accelerateddatameetingallcriteria（withoutsignificantchangeperICHQ