新版GMP解读第九章.docx

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新版GMP解读第九章

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第184

条

所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

新增条款

对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求

与本规范第五条，第一白五十一条，第一百六十八条相呼应工艺规程：

1.是指规定为生产一定数量成品所需起始物料的质量，数量，包括工艺配方，工艺过程，工艺参数，操作方法，工艺和加工说明，注意事项以及生产过程中控制的一个或一套文件

2.为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方，生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量，工艺参数和条件，加工说明（包括中间控制），注意事项等内容•（新版GMP）

操作规程

1.一般是指企业为保证本企业的生产，工作能够规范，有效，可控的运转而制定的，相关人员在操作设备或办理业务时必须遵循的程序和要求。

2.经批准用来指导设备操作，维护与清洁，验证，环境控制，取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程（新版GMP）

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第185

条

应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

完善条款

将98版规范第九十二条有关批与批号管理的条款拆分成第一百八十五条和第一百八十六条。

此条款在98版规范“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，

明确批准合理划分的原则。

批的定义：

经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量或特性的一定数量的原辅料，包

装材料或成品。

两点说明：

a）为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批

b）在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以

是固定数量或固定时间段内生产的产品量（批原料药）

应建立划分产品生产批次的操作规程

生产批次的划分的目的：

应能确保同一批次产品质量和特性的均一性

举例：

口服或外用的固体，半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第186

条

应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。

每批药品均应当编制唯一的批号。

除另有法定要求夕卜，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

完善条款

完善批号编制原则，强调唯一性

增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量批号用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合要求：

应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程

药品批号的特性：

每批药品均应编制唯一的批号

生产日期的确定原则：

除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期

第187

条

每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。

如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

完善条款

对98版规范中第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第188

条

不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

完善条款

根据98版规范第七十条的原则改写

强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染物料平衡：

A.分母：

理论产量（理论用量）即按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出产品的最大数量。

B.分子：

实际产量（实际用量）及收集到的损耗之和收集到的损耗量至少包

括：

a）能收集到的废品量，生产中抽取的样品量（检品）

b）丢弃的不合格物料（如：

捕尘系统，真空系统中收集的残余物）

c）在生产过程中如有跑料现象，操作人员应及时报告，并详细记录跑料过程及数量。

能收集到的跑料量也应计入实际值的范围之内

对物料平衡的要求

A.物料平衡率符合设定的限度

B.其限度范围应通过工艺验证确认

成品率（收率）：

系指实际产量与理论产量的比值，实际产量不包括可收集损耗

量成品率即是经济指标，也是质量指标

差异处理：

物料平衡率或成品率如有差异，如成品率较高，平均装量确接近下限，必须查明原因，确认无潜在质量风险后方可按正常产品处理。

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第189

条

在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

新增条款

增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念控制生产中污染的手段可有环境控制，采用密闭设备生产，规范人员操作等。

第190

条

在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

完善条款

根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。

特殊措施在第五十三条，第一百九十七条中均有具体描述

重点控制的工序

1.干燥物料或产品的生产

2.“三高”物料或产品的生产

应米取特殊措施在条款53条，197条均有具体描述。

如：

相对负压，密闭生产，局部扑尘，个人防护措施，排气过滤等措施。

第191

条

生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

完善条款

在98版第七十条基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容采用贴签标识的好处是能防止标识脱落

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称，代码，批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第192

条

容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。

除在标识上使用文字说明外，还可米用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）

完善条款

在98版第七十条基础上进行了完善，增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化

类别：

1.用黄色表示持待验或维修，绿色表示合格（待用），红色表示不合格（停

用）。

用黄色表示待清洁，用绿色表示已清洁等

2.使用文字表示待验或维修，合格（待用），不合格，（停用）以及待清洁，已清洁等。

已清洁的状态标志还应标明清洁日期，有效期，清洁人，复核人

第193

条

应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

新增条款

根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第194

条

每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。

完善条款

对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染，交叉污染，混淆和差错。

98版规范第七十三条中有关清场记录的内容放在第二百零一条中

生产后清场：

1.频次：

每次（每个生产阶段）结束后都应进行清场

2.内容和目的：

确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料，产品和文件

生产前确认：

下次生产开始前，应对前次清场情况进行确认

第195

条

应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。

一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。

新增条款

强调企业首先应采取扌日施避免偏差的发生

明确生产过程中出现的偏差也按偏差处理操作规程的要求进行处理。

原则要求：

应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差，贯彻预防为

主的原则

偏差处理：

应有偏差处理操作规程；并按偏差处理操作规程执行

条款内容

条款解读

第一节原贝U

第196

条

生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。

完善条款

对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充，将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂方”。

强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。

范围：

生产厂房

经批准的人员包括生产操作人员和其他经批准的人员

条款内容

条款解读

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染

第197

条

生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；

（二）采用阶段性生产方式；

（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；

（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；

（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，

应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；

（七）采用密闭系统生产；

（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；

（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，

应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、火菌等工序应当在规定时间内完成；

（^一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

完善条款

汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过程中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交叉污染的风险，尽可能加以预防。

企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施

条款内容

条款解读

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染

第198

条

应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

新增条款

增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善评估的对象可以是：

--监控程序

--清洁程序的风险评估

--清洁验证结果

--产品质量回顾分析

--偏差处理的回顾分析等

企业应制定定期检查防止污染，交叉污染的措施和评估其适用性和有效性的操作规程。

企业应确定专人按操作规程定期对防止污染，交叉污染的措施进行检查，并有记录

企业至少每年应进行一次防止污染，交叉污染的措施的适用性和有效性的评估，应有书面评估报告。

条款内容

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第三节生产操作

第199

条

生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。

检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

完善条款

对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目，

对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录

检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产

生产开始前进行检查的内容：

1）检查设备和工作场所是否有上批遗留的产品，文件或与本批产品生产无关的物料；检查设备是否处于已清洁及待用状态。

2）对照批生

产指令，核对物料或中间产品的名称，代码，批号和标识

生产开始前进行检查的目的：

“做到两个确保”，防止差错和混淆和交叉污染，防止不合格物料及产品进入下一道工序。

第九章生产管理

条款内容

条款解读

第三节生产操作

第200

条

应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

新增条款

增加生产过程中控制的要求

中间控制，也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。

可将对环境或设备在线控制视作中间控制的部分

中间控制的内容：

工艺过程，设备控制等

必要的环境监测

1.洁净区需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑

结构，装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入，产生和滞留。

2.记录的保存：

可单独保存，也可作为批生产记录的一部分

第201

条

每批药品的每一生产阶段元成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。

清场记录内容包括：

操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。

清场记录应当纳入批生产记录。

完善条款

对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。

清场记录内容增加了“操作间编号”，使记录更有可追溯性。

清场的基本要求

清场记录的内容

清场记录的管理

第九章生产管理

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第202

条

包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

新增条款

强调企业应重视包装操作中发生污染，交叉污染，混淆或差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。

第203

条

包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。

检查结果应当有记录。

完善条款

对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包

装前需检查的项目并有检查结果的记录要求。

生产开始前，应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令，并纳入批生产记录

检杳内容

检杳目的

检查记录：

检查的结果应在批包装记录上进行记载

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第204

条

包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

完善要求

UUr=r

对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装材料的正确性。

包装操作前，对照批包装指令，检查所领用的包装材料，核对所用包装材料的名称，规格，数量，质量状态，应正确无误

包装操作前，检查所领用的待包装产品，核对待包装产品的名称，规格，数量，质量状态，应正确无误。

核对待包装产品和所用包装材料是否与工艺规程相符

核对的结果应在批包装记录上进行记载，并附有相应的印刷包装材料实样

第205

条

每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。

完善条款

对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。

第一包装操作场所或包装生产线应有生产状态标识

标识内容：

产品名称，规格，批号和数量。

必要时，应注明包装日期，工序名称，工序负责人

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第206

条

有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

完善条款

98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。

防止污染，交叉污染或混淆的措施可以有：

--隔离

--其它措施，如：

包装前产品和物料的检查

包装过程的控制

状态标识

产品的密闭保护等

第207

条

待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。

新增条款

强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染

待用分装容器即内包材，在分装前应有保持清洁的措施

有保持清洁的措施，避免容器中有玻璃碎屑，金属颗粒等微粒以及微生物等污染物

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第208

条

产品分装、封口后应当及时贴签。

未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

新增条款

突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性示及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施

应制定贴签的操作规程，包括未能及时贴签的防止错标签的措施（从待包装产品，标签管理等方面考虑）。

贴签管理的目的：

避免发生混淆或贴错标签等差错

时限要求：

应及时贴签，未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，严防贴错标签。

第209

条

单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。

如手工打印，应当增加检杳频次

新增条款

增加了确保包装打印信息正确性的要求，以防止差错的发生特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。

基本要求：

生产前核对，生产过程控制及合理的频次

1.单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）做到打印前核对，打印过程进行检查，如手工打印，应增加检查频次

2.确保其正确无误，检查情况应记录

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第210

条

使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当米取专门措施，防止混淆。

新增条款

强调了使用切割式标签或包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施

第211

条

应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。

检查应当有记录。

新增条款

对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。

常见的自动检测设备：

--电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）

--标签计数器--标签缺失检测--漏片检测

--在线称重检测--包装缺盒检测

常见的自动检测设备：

1.电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）

2.标签计算器3•标签缺失检测4.漏片检测

5.在线稳重检测6•包装缺盒检测7.检查记录可放在批生产记录中

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第212

条

包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

新增条款

增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。

第213

条

包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：

（一）包装外观；

（二）包装是否完整；

（三）产品和包装材料是否正确；

（四）打印信息是否正确；

（五）在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。

新增条款

根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制项目及要求。

第214

条

因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。

重新包装应当有详细记录。

新增条款

针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求

强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装

条款内容

条款解读

第四节包装操作

第215

条

在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行

新增条款

物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。

第216

条

包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。

如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行

新增条款

为防止发生混淆，提出对废弃包装材料管理要求

包装结束时，应进行清场（包括清洁），其记录应纳入批包装记录