版抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识完整版.docx

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版抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识完整版

2020

:

抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共

识（完整版）

【摘要】

抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

深入了解ADC药物的分子特征和机制特点，并在ADC药物临床应用过程中根据适应证合理用药，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，对临床医师而言十分重要，甚至可能影响患者的生存转归。

因此，共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

【主题词】

恶性肿瘤；抗体药物偶联物；单克隆抗体；细胞毒性药物；安全性管理

抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

ADC药物的概念最初源自100年前PaulEhrlich提出的魔术子弹概念，但直至20世纪80年代，才随舂非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展。

ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药

物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。

因此,近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门硏究方向之一。

目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。

此外,还有百余种ADC药物的临床硏究正在开展中。

表1口帕美国欧观和中国已获批I市的抗休药物偶联物药物列及

殉物名称

杷点

细胞带性药物

适应证

获禍批准悄况

吉妥珠单抗

CD33

刺抱歸素

CD33阳性急性髓性白血病

2000年获鮒批准.2010年撤給Ei|f

2017年「•矣国甫新获得批准

2018年于欧盟获得批准

维布妥昔弧抗

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甲菇澳隣他订E

经典型術奇金淋巴如;系统件间变性大细胞淋巴擀或CD30RI性外周T细胞淋巴孰原发CD30阳性皮肤间便性大细胞淋巴桶或CD30阳性的或样肉劳肿

2011年T美国获得批准

2012年丁欧盟获得批准

2020年J•中国获得批准

总关曲妥珠单抗

IIER-2

芙坦辛衍生物

IIER-2阳性晚期乳膿席:

线治疗

抗HEK-2新辅助治疗后仍右歿存病灶的乳腺席辅助治疔

2013耶芙国获得批准

2Q2O年屮凶获得批准

奥英妥珠单抗

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成人复发或难治性CD22阳性悔体B细胞急性淋巴细胞门血病

2017年于关国获褂批准

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甲基澳瑞他汀E

联合仪达臾司汀和利妥背单抗治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤

2019年『美国获得批卅

Enfortumab\edoiin

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甲基澳瑞他汀E

既往接受过含钳化疗和1种PD-1或PDL1

抑制刊的局部晚期戒传移性尿路1•皮癌

2019年于災国获得批准

IruMuzumahl^'Hixtecan

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Kxaltxan祈4：

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无法切除或转mIIER-2阳性乳腺癌・¥1对转移病灶接受过2种以1•抗HER-2治疗

2019年戸关国获得批准

Sacituziinul）（Jovitcran

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SN.38.供J咨康的活性代谢产物

转移性三阴性乳腺癌•既往接受过呈少2线治疔

2020年丁•.龙国获得批笊

注：

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卅库性死广受体I；PD-U；桎用性死亡受体配体I：

TR0P-2：

抗滋养层细胞表面抗总2：

数

撫截至2020年10月28U

深入理解ADC药物的硏发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的生存转归。

因此，本共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC

药物提供切实有效的建议和参考。

本共识将重点介绍在我国已上市和即将上市的ADC药物。

由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床硏究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC药物的临床硏究进展，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。

中国抗癌协会肿瘤药物临床硏究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体,邀请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将相关临床硏究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。

在获得所有公示委员成员确认后发表。

1.ADC药物定义：

ADC药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂,旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。

ADC药物通常应包含以下3个组分：

高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。

2.临床应用：

ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往临床数据显示,ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性,本共识旨在推进ADC药物的临床使用规范和安全应用，让更多的肿瘤患者获益。

3.多学科管理：

ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素,因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

ADC药物临床数据和相关共识

截至目前，已有8种ADC药物在全球范围内获批用于临床，其中，我国已有2种ADC药物获得批准使用（表1）。

（1）国内已上市的ADC药物

1.恩美曲妥珠单抗（TrastuzumabEmtansine,T-DM1）

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2）免疫球蛋白G1（ImmunoglobulinG1,IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醛接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（maytansinoid,DM1）组成。

每个抗体平均偶联3.5个DM1,通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上oDM1和长春碱药物作用机制相似,通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。

体外硏究显示，DM1的细胞毒性比紫杉醇类高24~270倍。

T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞,T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

另外，体外硏究显示,T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。

（1）HER-2阳性早期乳腺癌：

KATHERINE研究是一项国际、多中心ID期临床硏究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未达病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）的HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率（invasivediseasefreesurvival,iDFS）为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%（HR二0.50,P<0.001）。

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者，仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益，其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%（HR二0.498）,获益趋势与主要硏究终点一致。

与曲妥珠单抗组相比ZT-DM1组不良反应的发生率较曲妥珠单抗组高（>3级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%\KATHERINE硏究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。

2020年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。

该药推荐用法用量为3.6mg/kg,静脉输注（首次输注90min,如耐受良好，后续可缩短至30min），每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。

T-DM1用量禁止超过3.6mg/kg,禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表2）。

表2抗体药物偶联物药物常见给药方;

药物名称

适应证

吉妥珠单抗

初诊的CD33阳性AML成人和M1个月的儿童患者

初诊的CD33阳性AML成人和M1个月的儿童患者

复发或难治性CD33阳性AML成人和M2岁的儿童患者

维布妥昔单抗

作为复发或进展风险较高的CHLASCT后巩固治疗；不适合ASCT.ASCT失败后或既往至少2种多药化疗方案失败后的CHL；既往至少1种多药化疗方案失败后的sALCL：

既往接受过全身治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿

未经治疗的IV期CHL

未经治疗的MLCL或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤

恩美曲妥珠单抗

既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者。

患者应满足以下条件之一;既往接受过针对转移性疾病治疗;在辅助治疗期间复发;完成辅助治疗后6个月内岀现复发;在基于紫杉烷和曲妥珠单抗的新辅助治疗后残留浸润性疾病的HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗

奥英妥珠单抗

复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者

PolaltizutihiliV（tk）lin

既往接受过治疗的不适合造血十细胞移植的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者

EnfortumabVedotin

曾接受PD・1或PD丄1抑制剂治疗，或曾接受含钳方案新辅助/辎助化疗的局部晚期或转移性尿路上皮据

（2）HER-2阳性晚期乳腺癌：

两项DI期临床硏究EMILIA硏究和TH3RESA硏究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。

EMILIA硏究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS汾别为9.6和6.4个月;HR=0.65,P<0.001）和中位总生存时间（overallsurvival,OS;分别为30.9和25.1个月，HR二0.68;P<0.001）,并且T-DM1组患者的级不良反应发生率更低（分别为41%和57%）。

TH3RESA硏究（602例）也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位OS和中位PFS分别为15.8和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS和中位PFS（分别为22.7和6.2个月,均P<0.005）。

2013年起，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法同表2。

2019年一项II期临床硏究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）高达44%。

因此，NCCN指南推荐,HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。

共识建议:

T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益r可大幅提高无浸润性疾病生存率。

因此,共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。

共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对于接受过多线抗HER-2治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。

血小板减少是T-DM1的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过性的，但亚洲人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用T-DM1时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安全性管理章节。

2.维布妥昔单抗（BrentuximabVedotin,BV）

BV（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE,MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。

除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来増强对肿瘤的杀伤作用。

最初两项II期研究证实了BV在经典霍奇全淋巴瘤（classicHodgkinlymphoma,CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemicanaplasticlargecelllymphoma,sALCL）中的有效性。

BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%,而5年生存率达41%;治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。

后续在复发或难治性霍奇全淋巴瘤患者中进行的HI期硏究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplant,ASCT）后，给予BV16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（分别为42.9和24.1个月，P二0.0013）。

在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。

ALCANZAHI期硏究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶吟或贝沙罗汀相比,BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续个月的ORR（分别为13%和56%,P<0.0001）,并延长患者的中位PFS（分别为3.5和16.7个月^<0.0001）。

BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。

>3级的高血糖发生率约为3%,周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应（28%），但主要以2级不良反应为主,约13%的患者可能发生输液相关反应（infusion-relatedreactions,IRR）o长期随访结果显示，国际预后评分（internationalprognosticscore,IPS）>4分的HI〜IV期CHL患者中，BV+AVD方案（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）与标准ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪»目比，改善了患者的2年无进展生存率分别为81.0%和74.4%）,减少了肺毒性（分别为2%和7%）,但该方案増加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。

BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHU推荐剂量为1.8mg/kg,30min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。

共识建议：

对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者r推荐接受BV治疗。

sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。

ECHELON2研究中入选的为＞10%CD30阳性肿瘤细胞的外周T

细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争

议。

老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colonystimulatingfactor,G-CSF）支持治疗。

对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT,肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者,行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年,ASCT失败后亦可选择BV治疗。

此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。

BV+AVD或达卡巴嗪可作为＞60岁I~II期预后不良或HI〜IV期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为＞60岁复发难治性CHL患者的可选方案。

（二）FDA已批准上市的其他ADC药物

1.PolatuzumabVedotin（PV）

PV由重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。

一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。

ROMULUSIb-n期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphomazDLBCL）患者的ORR和CR率分别为54%和21%,在滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma,FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。

此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。

ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCK21例）和FL（23例）患者中的疗效,ORR分别可达52%和78%。

在不适合进行造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplant,HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40%）显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%,P=0.026）,疾病控制时间亦显著延长（分别为10.34.1个月，P二0.032）,P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P=0.0023）。

基于此硏究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。

PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。

GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方聚利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的II期单臂硏究，对于国际预后指数（internationalprognosticindex,IPI）2~5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。

因此,为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix硏究在IPI>2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了双盲随机对照硏究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。

2019年，FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCLO

2.TrastuzumabDeruxtecan（TD）

TD（DS-8201）由重组人源化抗HER-2IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶I抑制剂）组成。

同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

（1）乳腺癌：

DESTINY-BreastOIII期硏究（184例,其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4~68.0）,其中6.0%的患者为CR（11例）,54.9%的患者为部分缓解（101例）。

截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（durationofresponse,DOR）为14.8个月（95%CI为13.8-16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS为16.4个月（95%CI为12.7~不可估计）。

TD常见的级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）;间质性肺病（interstitiallungdisease,ILD）的发生率为13.6%,1-2级ILD发生率为10.9%,3〜4级为0.5%,4例患者（2.2%）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。

（2）胃癌：

DESTINY-GastricOIII期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，硏究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接受TD（6.4mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗z结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%,P<0.001）和OS（分别为12.5和8.4个月;HR二0.59,P=0.01）,最常见的n3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。

2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-GastricOI研究II期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。

TD尚未在中国获得批准相应的适应证。

2019年，FDA批准TD用于治疗接受过种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。

2020年，日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。

3.SacituzumabGovitecan（SG）

SG（IMMU-132）是将SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物具中hRS7