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文献药物性肝病诊治及预防
药物性肝病发病机制及诊治研究进展
摘要
药物性肝病的发生日趋增多,值得加强重视。
本文就引起药物性肝病的药物种类、引起药物性肝损害的机制、药物性肝病的分类及诊断标准、病理表现、治疗等方面研究进展进行综述。
关键词
药物性肝病肝损害药物发病机制分类诊断标准病理治疗
前言
药物性肝病是指在药物治疗过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物有过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎,其临床表现多种多样,目前仍缺乏特异性诊断指标,容易被原发疾病掩盖或误诊,以致患者没有及时停药而导致暴发性肝衰竭等严重后果[1]。
随着用于临床的药物种类日益增多,可引起药物性肝病的药物也越来越多,占所有药物损害病例的10%~15%[2],仅次于皮肤黏膜损害和药物热。
由于临床表现和病理变化的多样化,实验室检查无特异性,容易发生漏诊或误诊。
随着新药的不断增多和中草药疗法的广泛应用,药物性肝病的发生日趋增多[3]。
很多药物的赋形剂、中草药和保健药亦有导致肝损伤的可能[4]。
Denk[5]认为约40%的肝炎和25%的急性肝衰竭是由药物引起的。
我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的10%[6]。
引起药物性肝损害的常见药物
当前人类正暴露于3万种以上药品和保健品的威胁中,这些物质多在肝脏多种酶作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出,肝脏是人体最大最主要的生化反应脏器,因而也是药物损伤的主要靶器官[7]。
据文献统计已有1000多种药物可致药物性肝损害,药物性肝损害已成为常见的肝病之一[4]。
新近研究指出,某一种药物在正常剂量时不会引起肝损害,但2种或2种以上药物联用时,可因药物在体内代谢过程中形成新的肝毒性物质而引起肝脏病变,甚至发生严重后果。
文献报道各种药物致肝损害发生机率不一,从引起药物性肝炎的药物种类看,以NSAID、抗生素、中药居首,其中NSAID由于临床广泛应用,其损害日益增多,在北欧国家,NSAID所致的肝损害约占全部药物性肝病病例的65.9%[8]。
其他主要的药物有治疗恶性肿瘤、免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性肝病、骨关节疾患和皮肤病,降脂药,抗甲状腺药;抗感染药;抗癌药;治痛风药;治精神病药物等治疗各个系统疾病的药物。
据文献报道法国药物性肝病常见于抗感染药,占25%[9]。
西班牙亦多见于抗生素,其中阿莫西林引起者为12.8%。
红霉素是瑞典肝不良药物反应的前5位药物之一。
中草药引起者并不少见[10]。
国内文献报道中草药引起的药物性肝炎占20%~30%,并成上升趋势,甚至引起死亡[9,12]。
目前社会上存在“中草药安全,不良反应少”的不正确观点,且存在自采、自制的不良现象,应引起重视[11]。
以往认为中药为纯天然制品,与化学合成药物相比,不良反应较低。
。
有关研究资料证明,能引起中毒性肝损害的中药种类繁多,诸如桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、大黄、泽泻、黄药子、川楝等[13],由于每种中药化学成分非常复杂,且方剂或中成药大多由数种中药组成,其相互间的作用更难以了解,中药的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如临床上经常用于治疗肝病的小柴胡汤,已被证实能诱发急性肝损害[14]。
临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有:
①致一般性肝损害,如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常;大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损,个别患者还可出现肝脾肿大。
②致中毒性肝损害,超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂,可致中毒性肝炎,出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。
③致肝病性黄疸,如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液,会干扰胆红
素代谢途径,导致黄疸。
④诱发肝脏肿瘤,如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可诱发产生肝癌[15]。
在大多数情况下,中药的有效性和安全性是基于经验,而不是临床对照试验和毒理学研究目前以现代方法对中药毒理学,特别是肝毒性尚缺乏深入研究,中药的肝毒性及其发病机制尚未清楚,但其发生率和危害性已不容忽视,值得临床医师重视,同时要加快中药的毒理学研究。
引起药物性肝损害的机制
药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性2种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。
大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应2类,即为代谢特异体质(metabolicidiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)。
特异体质与个体的细胞色素P450(CYP450)遗传多态性密切相关。
有证据表明,细胞色素P450的遗传多态性与药物性肝病的
关系非常密切[16]。
不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失,CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上,并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关,因而具有重要的药理学意义和临床意义[17]。
一与CYP450系统相关的药物性肝损害机制
与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有3个方面:
(一)正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物,由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失,导致原药在体内过量蓄积形成中毒,药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素;
(二)CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物,这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性;(三)产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体[18]。
二药物性肝损害的免疫机制[19]
免疫机制介导的肝损害有以下特点:
(一)不可预测性;
(二)仅发生在某些人或人群(特异体质)或有家族集聚现象;(三)与用药剂量和疗程无关;(四)在实验动物模型上常无法复制;(五)具有免疫异常的指征;(六)可有肝外组织器官损害的表现。
三药物性肝损害的氧应激机制
很多药物代谢中间体属活性氧范畴。
线粒体电子传递系高效率产生ATP,也产生少量O2-,使其膜处于氧应激状态。
线粒体基质富含Mn-SOD(超氧歧化酶),使O2-转化为H2O2。
H2O2被谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒,H2O2蓄积,生成高活性的-OH,诱发细胞损害[20]。
四药物性胆汁淤积的机制
肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍,胆汁不能正常流人胆管而引起的一系列病理改变和临床表现。
药物所致的淤胆主要在肝细胞水平的胆汁流障碍。
近年研究发现,药物影响胆汁分泌主要在以下环节:
干扰胆汁酸的摄取,干扰胆汁酸的肝内转运,干扰毛细胆管的胆汁分泌,干扰毛细胆管的骨架结构。
皮质类固醇、避孕药、氯丙嗪等可干扰胆汁酸代谢:
C一17烷化类固醇、口服避孕药破坏毛细胆管膜结构的完整性。
经肝动脉泵给药的5一氟脱氧尿嘧啶核苷则可广泛损伤胆小管和胆管。
上述药物均可引起胆汁淤积。
此外,蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用,使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍,从而引起毛细胆管的胆汁淤积[21]。
五人体对药物反应的个体差异
(一)个体对药物的反应受多种获得性因素的影响包括年龄(例如超过5O岁可能促进异烟肼引起的肝炎,而儿童易于出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝毒性)、性别(例如女性较男性更易出现甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性)、营养状态(例如低蛋白饮食降低细胞色素P450的活性和数量)、怀孕(例如大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇中)、慢性酒精滥用(促进扑热息痛、异烟肼肝毒性)内分泌功能(例如甲状腺功能亢进能增加几种药物的代谢,而甲状腺功能减退可抵制之)、个体自身合并的肝脏疾病或肝外疾病等。
女性对药物敏感性高于男性,药物性肝病女性多见。
(二)CYP450酶的基因的遗传变异在药物性肝病中起重要作用
由于遗传因素导致个体对药物的特异敏感性在药物性肝病中起着重要的作用,其中以CYP450酶的基因遗传变异最为重要,CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性,药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异。
不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失,CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上,并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关,因而具有重要的药理学意义和临床意义[17]。
药物性肝病的诊断标准
1988年,Danan提出新的方案(欧洲),但该方案比较烦琐,实际操作有些困难,1993年,国际共识会通过改良Danan方案,现多数沿用至今。
1997年,Maria提出较简捷改良方案,以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。
2001年Lucence等回顾性地评价了Danan和Marin各自诊断标准的优点与缺点,Maria诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤,以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。
2004年的DDW2Japan会议上,日本肝病学会提出了新方案1997年Maria等[22]在《Hepatology》上发表了改良的诊断标准表。
目前欧美倾向于1993年改良Danan评分表,在此基础上2004年DDW日本会议提出新的诊断标准,见表1[24]。
表1药物性肝损害诊断标准(2004,DDWJapan)
肝细胞型
胆汁淤积或混
和型评价
服药至发病时间
首次用药
再次用药首次用药
再次用药
用药中发病5-90d
1-15d5-90d
1-90d+2
<5d或>90d
>15d<5d或>90d
>90d+1
停药后发病≤15d
≤15d≤30d
≤30d+1
>15d
>15d>30d
>30d0
病程
ALT峰值与ALT
正常上限差值ALT峰值
与ALT正常上限差值
停药后8天内降低
>50%不适用
+3
3天内降低
≥50%180天内
下降≥50%+2
不适用
180天内
下降<50%+1
无相关资料或
30d内下降≤50%不变上
升或无资料0
30天后下降<
50%或再升高不适用
-2
继续用药或不明
0
危险因子
饮酒
饮酒
或妊娠+1
无饮酒
饮酒
和妊娠0
药物以外原因
①近期有HAV、HBV或HCV
感染;胆道疾患、酗酒和急性
循环衰竭
②近期有提示巨细胞毒EB病毒感染。
病毒以抗HAV
IgM,HBsAg,抗HCV,抗CMVIgM,IgMEBVCA抗体判断
药物既往肝损报道
所有原因
完全排除①
①
①
非药物
包括①和②+2
中所有原因排除+1
中4~5个原因排除0
中少于3个原因被排除-2
原因高度可能性-3
曾有
报道或药物反应在产品介
无
绍中已标明+1
0
嗜酸性细胞
嗜酸嗜酸
药物淋巴细胞刺激试验
性细胞>6%
性细胞<6%或未测
(DLST)*
DLST(+)
DLST可疑(+)
DLST(-)或未检测
+1
0
+2
+1
偶然再用药反应
单用该药
ALT升高倍增ALP
(或TBIL)倍增+3
与首次损伤时合并
用药一起给药
ALT升高倍增ALP
(或TBIL)倍增+1
与首次损伤时同样
条件下给药ALT升
高仍在正常范围ALP
(或TBIL)仍在正常-2
范围内
未再用药或不明
0
注:
最后判断,≤2可能性;3、4有可能;≥5可能性大;*药物淋巴细胞刺激试验
药物性肝病的分类
药物性肝损害大致可作如下分类,见表2[25]。
表2药物性肝病分类
分类
相关药物举例
急性药物性肝病
急性肝细胞性损伤
氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等
急性胆汁淤积性损伤
单纯性
同化激素、甾体类避孕药
炎症性
氯霉素、红霉素酯
混合性肝细胞胆汁淤积性损伤
异烟肼、环氟拉嗪
亚临床性肝损伤
亚急性药物性肝损伤
辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等
慢性药物性肝病
慢性肝实质损伤
慢性肝炎
Ⅰ型
氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁
Ⅱ型
替尼酸、肼屈嗪、氟烷
Ⅲ型
苯壬四烯酯、磺胺药
Ⅳ型
对乙酰氨基酚、阿司匹林、异烟肼
脂肪变性
2-丙基戊酸纳
磷脂沉积症
哌克昔林、胺碘酮、Coralgil
肝纤维化和肝硬化
甲氨喋呤
慢性胆汁淤积
慢性肝内胆汁淤积
有机砷、氯丙嗪
胆管硬化
5-氟去氧尿苷、甲醛溶液
血管病变
肝静脉血栓
甾体类避孕药
静脉闭塞性疾病
吡咯双烷生物碱、乌拉坦等
紫癜性肝病
同化激素、甾体类避孕药
非肝硬化性门脉高压
化疗药、免疫抑制剂、无机砷
肿瘤
甾体类避孕药
药物性肝病的病理表现
药物对肝组织的损害在病理组织学上呈现如下病理改变[26]。
一肝细胞坏死
包括:
(一)区带性坏死:
即选择性地损伤肝小叶某区带肝细胞;
(二)非特异性肝炎:
出现分散的肝细胞坏死,常伴有单核细胞浸润和不同程度汇管区炎性反应;(三)慢性肝炎:
汇管区周围肝细胞灶性坏死,汇管区炎症和纤维化,且向周围肝实质延伸。
药物引起肝组织炎症坏死的机制与免疫反应引起损伤有关。
药物具有抗原决定簇,在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物(adduct)。
如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成,从而介导细胞毒性反应,或诱发T细胞介导的细胞溶解作用,引发炎症反应和肝脏中毒。
药物或其代谢产物与肝细胞或(和)胆管细胞的部分膜成分、微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分结合,形成具有免疫性的新抗原,产生特异性免疫应答反应,引起肝细胞或胆管的炎症与坏死发生[27]。
二胆汁淤积
包括:
(一)淤胆性肝炎:
有胆汁淤积、汇管区炎症明显、肝小叶病变轻,可有不同程度的肝细胞坏死,炎症以单核细胞浸润为主;
(二)单纯淤胆性药物反应:
胆汁淤积在肝小叶中央的肝细胞和胆小管,炎症和坏死性改变轻微,甚至缺如;(三)慢性淤胆:
主要病变是胆管受侵阻塞而致淤胆,按受侵胆管大小分为两型;一型为胆小管和(或)肝小叶间的胆管受损而出现类似于原发性胆汁性肝硬化的临床表现;另一型为肝内或肝外大胆管受侵,类似于硬化性胆管炎的临床表现。
三 血管病变
除了慢性肝病可以导致肝硬化和门脉高压外,某些药物也能使血管产生病变,进而发生门脉高压。
其病理表现包括肝静脉阻塞性病变、肝静脉主干阻塞、特发性非肝硬化性门静脉高压、窦状间隙扩张、窦周纤维化和紫癜肝等。
四 脂肪肝
在肝细胞中有甘油三酯堆积,呈小球状充满肝细胞,临床上较常见,如由酒精或肾上腺皮质激素引起的脂肪肝;另一类型是脂肪以小滴状分散在整个细胞浆中,如四环素引起的脂肪肝。
五 肉芽肿性肝炎
可以由别嘌呤醇、奎尼丁、磺胺类药物引起,肝组织呈肉芽肿病变可伴有肝坏死和淤胆。
六 引发多种类型的肝脏肿瘤
包括肝细胞腺瘤、局灶性结节性增生、肝细胞癌、胆管细胞癌、血管间皮瘤等,一旦诱发则预后极差,死亡率也高。
药物性肝病的治疗
一立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物;
二适当休息、加强营养、支持疗法、给予高蛋白、高糖低脂饮食;
三补充维生素C、B和E等药按急、慢性肝炎的治疗,输注白蛋白或新鲜血浆、或全血等;
四选用相应的特殊药物;
目前主要用于治疗药物性肝病降酶和降黄的药物有以下几种
还原性谷胱甘肽(古拉定):
是含活性琉基的三肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成,具有转巯基作用。
可抑制肝细胞线粒体脂质体过氧化物的形成,消除体内氧自由基和超氧阴离子,有助于恢复肝细胞膜的流动性,保护肝细胞膜,减少对肝细胞的第2次打击,能有效维护肝脏的合成和解毒作用,防止肝细胞变性、坏死及肝纤维化的发生[28]。
甘草酸二铵(甘利欣):
其有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能作用,有减轻一氨基半乳糖和免疫因子对肝脏形态的慢性损伤,保护肝细胞溶酶体的稳定性,抑制磷酶活性,前列腺素的形成,减轻炎症反映,从而减轻肝脏病理损伤,有利于肝功能的恢复,对阻断肝炎发生的肝细胞坏死有重大意义。
复方甘草甜素(美能):
最主要的活性成分是甘草酸在体内经B-葡萄糖醛酸酶作用而生成的甘草次酸,具有保护肝细胞膜、抗炎、免疫调节、抑制病毒增殖、灭活病毒的作用[29]。
该药对肝脏的降酶效果已被确认,其降酶作用在给药6h后即可出现,给药12h后转氨酶降至最低值,其作用被推测为对肝细胞膜的直接保护作用。
进一步研究表明。
甘草酸通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平,选择性抑制花生四烯酸反应代谢酶(磷脂酶A)的活性,保护肝细胞膜;通过抑制磷脂酶A、脂加氧酶的活性,使前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生以及抑制补体经典激活而具有抗炎作用。
腺苷蛋氨酸(思美泰):
。
腺苷蛋氨酸在体内参与一系列的生化反应。
如在细胞中作为底物参与合成半胱氨酸、牛磺酸、辅酶A等重要物质[30],是一种自然形成的化合物,主要在肝脏中由腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸和ATP合成,在肝细胞代谢中具关键性作用,至少参于两项重要的代谢通路转甲基化作用和转硫化作用。
通过转甲基化作用,腺苷蛋氨酸将甲基转移至蛋白质、核酸、激素、药物、生物胺及磷脂等各类受体。
其中磷脂的序贯甲基化对于肝细胞膜流动性的调节至关重要,从而影响作为胆汁生成和流动之主要动力的Na+/K+-ATP酶的活性。
供给甲基后,腺苷蛋氨酸参于转硫化作用,生成胧氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸盐,这些都是对抗自由基和其它内、外源性毒性物质的主要内源性解毒剂。
有报道[31]腺苷蛋氨酸退黄效果好。
复方二氯醋酸二异丙胺(甘乐):
二氯醋酸二异丙胺能为机体合成胆碱提供甲基供体,具有改善肝功能、抑制或降低脂肪在肝内沉积及防止肝细胞损伤的功能;对受损的肝细胞,有促进其再生的作用。
此外,二氯醋酸二异丙胺通过扩张血管,还可改善脑组织对氧的利用率,增加脑的血流量,从而加强脑组织代谢,增加脑组织呼吸及促进糖需氧氧化。
甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙):
具有很强的抗炎作用,免疫抑制及抗过敏活性。
减少炎症病灶周围的免疫活性细胞减少血管扩张,稳定溶酶体膜,抑制吞噬作用,减少前列腺素和相关物质的产生、糖皮质激素扩散透过细胞膜,并与胞浆内特异的受体相结合。
此结合物随后进入细胞核内与DNA(染色体)结合,启动mRNA的转录,继而合成各种酶蛋白,据认为,糖皮质激素最终即靠这些酶得以发挥其多种全身作用。
糖皮质激素不仅对炎症和免疫过程有重要作用,而且影响碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢,并且对心血管系统、骨骼肌肉系统及中枢神经系统也有作用。
五药物所致的肝功衰竭的治疗;
药物所致肝衰竭除按急、慢性肝炎用药外,需用胰高血糖素和促肝细胞生长素(PHGF)、促进肝细胞再生,和谷氨酸、精氨酸及增强免疫制剂如猪苓多糖,辅酶Q10等,必要时可肝移植。
Bjornsson等[32]对784例胆红素>=2ULN的例病例分析后得出AST(而不是ALT,这与ohmori[33]报道的结果一致)和胆红素水平是预测总研究人群中死亡或肝移植的独立指标。
年龄、和胆红素水平是预测肝细胞损伤型死亡或肝移植的独立因素。
对于胆汁淤积型或混合型而言,胆红素是预测死亡的独立因素。
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