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医疗器械开发流程
医疗器械开发
一、医疗器械的定义:
医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品,包括所需要的计算机软件。
其用于人体体表及体内的效用主要通过物理等方式获得,不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得,或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用。
其目的是:
1)疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解;
2)损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿;
3)生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持;
4)生命的支持或者维持;
5)妊娠控制;
6)医疗器械的消毒;
7)通过对来自人体的样本进行检查,为医疗或者诊断目的提供
信息。
国家对医疗器械实行分类管理,第一类是指,通过常规管理足以
保证其安全性、有效性的医疗器械,境内第一类医疗器械由设区的市
级(食品)药品监督管理机构审查,批准后发给医疗器械注册证书;
第二类是指,对其安全性、有效性应加以控制的医疗器械,境内第二
类医疗器械由省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理机构审查,
批准后发给医疗器械注册证书;第三类是指,植入人体;用于支持、维持生命;对人体具有潜在危险,对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械,境内第三类医疗器械由国家食品药品监督管理机构审查,批准后发给医疗器械注册证书。
境外医疗器械由国家食品药品监督管理机构审查,批准后发给医疗器械注册证书。
台湾、香港、澳门地区医疗器械的注册,参照境外医疗器械办理。
医疗器械分类目录由国务院药品监督管理部门依据医疗器械分类规则,商国务院卫生行政部门制定、调整、公布。
生产和使用以提供具体量值为目的的医疗器械,应当符合计量法的规定。
具体产品目录由国务院药品监督管理部门会同国务院计量行政管理部门制定并公布。
二、法律法规监管
在我国医疗器械的监管涉及全国人民代表大会、国务院和国务院
下属部位制定三个层次制定的法律法规。
包括全国人民代表大会制定
的法律,包括《食品安全法》、《药品管理法》等,国务院制定的医疗
器械监督管理条例、药品管理法实施条例等,国务院下属部委制定的
医疗器械注册管理办法等。
以下是国家药品监督管理局(NMPA)已发布的部分医疗器械法
规文件:
(一)行政法规
1.《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)
(二)部门规章
1.医疗器械注册管理办法(CFDA局令第4号)
2.体外诊断试剂注册管理办法(CFDA局令第5号)
3.医疗器械说明书和标签管理规定(CFDA局令第6号)
4.医疗器械生产监督管理办法(CFDA局令第7号)
5.医疗器械经营监督管理办法(CFDA局令第8号)
6.药品医疗器械飞行检查办法(CFDA局令第14号)
7.医疗器械分类规则(CFDA局令第15号)
8.医疗器械使用质量监督管理办法(CFDA局令第18号)
9.医疗器械通用名称命名规则(CFDA局令第19号)
10.医疗器械临床试验质量管理规范(CFDA国家卫计委令第
25号)
11.医疗器械召回管理办法(CFDA局令第29号)
12.体外诊断试剂注册管理办法修正案(CFDA局令第30号)
13.关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定
(CFDA局令第32号)
14.医疗器械标准管理办法(CFDA局令第33号)
15.医疗器械网络销售监督管理办法(CFDA局令第38号)
16.医疗器械不良事件监测和再评价管理办法(国家市场监督管理总局令第1号)
(三)行业标准
医疗器械的标准分为国家标准(GB)、医药行业标准(YY)和
医疗器械注册产品标准(YZB)三种类型,如:
GB——国家标准;国家标准分为强制性国家标准和推荐性国
家标准。
YY——医药行业标准;如:
YY/0645—2018《连续性血液净化
设备》(2018年第8号)、YY/T0514—2018《牙科学气动牙科
手机用软管连接件》(2018年第8号)、YY/T0744—2018《移动
式C形臂X射线机专用技术条件》(2018年第8号)、YY/T1600—
2018《医疗器械湿热灭菌的产品族和过程类别》(2018年第8号)、
YZB——医疗器械注册产品标准。
三、医疗器械产品运行流程及相关法规
(一)工商注册
(二)产品开发设计
产品开发设计包括策划阶段、设计输入阶段、设计输出阶段、
小试阶段、中试阶段、定型阶段、注册资料准备阶段。
产品技术层面,专业高效的研发团队是前提和基础;法规层面,
建议寻找专业CRO公司或引进法规团队对产品开发进行严格的风
险评估,明确产品申报类型等,法规前置慎重考量;公司应重点布
局核心技术的知识产权保护,同时还应考虑核心技术转让、购买等
问题,而产品的专利申报可以委托相应机构。
(三)创新医疗申报(没有的产品可以忽略)
2014年2月7日,CFDA发布了《创新医疗器械特别审批程序
(试行)》(食药监械管〔2014〕13号),此文件自2014年3月1日起施行。
该程序是在确保上市产品安全、有效的前提下,针对创新医疗器械设置的审批通道,但也有严苛的审批标准:
(1)产品核心技术发明专利权。
审批申请人经过其技术创新活动,在中国依法拥有产品核心技术发明专利权,或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权;或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。
(2)国内首创产品。
主要工作原理/作用机理为国内首创,产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进,技术上处于国际领先水平,并且具有显著的临床应用价值。
(3)产品基本定型。
申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品,研究过程真实和受控,研究数据完整和可溯源。
图2.创新医疗器械申请流程
若企业产品设计满足上述要求,则应着手申报创新。
创新特别审批是申请人已完成产品的前期动物研究并具有基本定型产品即可申报,申报流程详见图2。
(四)体系建立
1、法规背景
为加强对医疗器械的监督管理,提升企业质量管理水平,保障
医疗器械产品的安全有效,根据《医疗器械监督管理条例》(国务院
令650号)和《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号),国家食品药品监督管理总局制定并印发了《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告》(2015
年第101号)、《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告》(2015年第102号)及《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告》(2015年第103号)。
上述三个附录是无菌医疗器械、植入性医疗器械及体外诊断试剂三类产品
生产质量管理规范的特殊要求,于2015年10月1日起正式施行。
与此同时,2017年9月1日,CFDA又发布《关于第一类、第二类医疗器械生产企业实施医疗器械生产质量管理规范有关工作的通
知》(食药监办械监〔2017〕120号),文件强调自2018年1月1日起,所有医疗器械生产企业均应当符合《医疗器械生产质量管理规
范》要求。
因此,医疗器械生产企业需严格按照法规要求建立质量管理体系。
而对于初创新公司除了体系建立,还需要面临厂房选址和设计、建设等问题。
2、厂房规划
对于厂房问题,需要根据产品管理类别进行考量。
非无菌产品
要求相对较低。
若为无菌、体外诊断类产品,则应严格按照法规和
标准选址,远离有污染的空气和水(如远离铁离、码头、机场、交
通要道以及散发大量粉尘、屠宰场、染料等),对厂房的设计和装
修,必须请专业的团队和公司来设计和施工,如行政区、生活区和
辅助区不得相互防碍影响,空气洁净级别不同的洁净室(区)之间
的静压差应大于5帕,洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10
帕,空气洁净度级别进行合理布局,人流、物流走向应当合理,避
免交叉污染,注意洁净室的水池或地漏等。
虽然委托专业公司负
责,但整个过程,都需要专业体系人员进一步把关,避免整改,比
如消防、环评等通不过等。
3、人员配置
建立体系问题,初创团队到底需要多少人?
哪些岗位可以兼
任?
必备岗位人员:
生产负责人1名、研发部负责人1名、质量负责人1名、专职检验员2名、总经理1名;可兼任岗位人员:
管理者代表1名,可由质量负责人兼任;采购部负责人1名,可由研发
老大兼任;销售部负责人1名,可由产品经理或总经理兼任;行政部负责人1名,也可让总经理兼任;内审员2名,持有内审资格证的即可兼任,但2人不得在同部门;生产人员1名以上;如此算来
十多个岗位,兼任下来,至少应有6人以上,《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录中规定:
“企业应当配备与生产产品相适应的专业技术人员、管理人员和操作人员,具有相应的质量检验机构或者
专职检验人员的要求。
要求生产负责人与质量负责人不得兼任,专职检验员也不要兼任”,虽然明确了三个岗位不得兼任,但也明确提
到,应配备相适应的人员,所以还是应当根据产品配备充足的人
员,避免被开出不合格项目。
4、体系认知
对于初创团队而言,我们应深知:
首先,质量管理体系是个系统工作,要有系统的观念和思维。
文件及记录仅仅是整个系统的一部分,一个子系统而已,此外还有关键的管理控制子系统,设计控制子系统,生产制造子系统。
需要与公司的培训系统,绩效系统,营销系统等等结合互动。
基于此,质量管理体系对企业来说,是企业多年运行的标准化沉淀产物。
其次,符合规范要求是医疗器械企业生存的底线。
行业特殊性,即法规符合性。
以往,只知道要符合法规,但具体如何符合法规及指导观念往往都是比较模糊的。
当前法规的目标是确保质量管理体系的有效性以持续生产安全有效的医疗器械产品。
基于此,法规监管并不希望企业三天两头修改技术文件,工艺文件等,而是应保障在当前法规要求下,可持续生产安全有效医疗器械产品。
若日常工作中就对法规要求有所思虑,那么质量管理体系法规符合性相对是较好的。
再者,实施质量管理体系的终极目的,不是为了一张认证证书,而是降低风险。
对企业来说,若证书拿到就万事大吉,那么企业发展必定不会长远。
监管部门审核,监督,你紧张;第三方审核你也紧张;大客户来验厂,估计十之八九你还是会紧张的。
与其这样,还不如老老实实的做好基础,做好系统管理。
更容易达到实施体系的目的:
预防为主,降低风
险。
最后,我想说,没有继承,何来沉淀,何来文化。
风来了,你
是否准备好了?
(五)注册检验
1、法规背景
《医疗器械分类界定管理办法》明确规定,申请第二类、第三
类医疗器械注册,应当进行注册检验。
医疗器械检验机构应当依据
产品技术要求对相关产品进行注册检验。
注册检验样品的生产应当
符合医疗器械质量管理体系的相关要求,注册检验合格的方可进行
临床试验或者申请注册。
办理第一类医疗器械备案的,备案人可以
提交产品自检报告。
2、注册检验内容
医疗器械注册检验时检验机构(必须是CFDA认可有资质的机构)会依据企业所提供给的医疗器械产品技术要求做相应的检验,检验内容主要包括安规性能检验,EMC电磁兼容性检验(有源产品需要,无源产品不需要),生物相容性检验等。
3、检测周期
2017年3月15日,经国务院批准,财政部发布《关于清理规范一批行政事业收费有关政策的通知》(财税[2017]20号)。
通知明确:
自2017年4月1日起,包括医疗器械产品检验费在内的多项事业性收费取消征收,这里包括医疗器械注册检验收费。
据统计,CFDA认可的全国医疗器械检验机构共有53家,各医疗检验机构对这一政策事先并无充分预案,但又必须按时执行。
政
策貌似助力行业发展,但短期内却给行业发展带来诸多混乱。
企业
送检就要排长队,过去60个工作日即可完成的,现在200个工作日
也未必能完成。
有些机构只接受本省样品,跨省不接受,因为取消
收费以后,经费均由本省承担,没有充足的资源对外提供服务。
当
然,CFDA也逐渐意识到当下这种混乱局面,领导非常重视,并委派
相关人员深入调研。
针对现状,企业能做的就是在产品开发立项过程中引入专业法
规人员把关,协助研发工程师在设计之处就能明确遵循的标准和法
规要求,降低后期整改难度。
并在送检前的开发阶段做好充分的验
证测试,顺利提高检测通过率。
4、发展预测
不难发现,中国的医疗器械注册检验制度体系正在重构,并逐
渐形成如下趋势:
首先,制造商应当注重构建自己的自检体系。
因
为放松管制意味着制造商将承担更多的主体责任;其次,官方的检
验机构正在重新定位,明确自己新的职责,如继续承担监督抽验的
任务,承担强制性标准实施任务等等;最后,第三方检验机构迎来
新机遇。
第三方检验机构一直想在注册检验领域为企业提供服务。
过去没有机会,现在机会出现了,大量第三方检测机构未来会有很
多的机会参与到整个检验体系的构建当中,分得一杯羹。
检验资源
增加了,企业会有更多的自主选择权,这是好事。
未来检验体系的
改革一定是有利于产业发展的。
(六)临床评价
1、法规背景
《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第
4号)、《医疗器械临床评价技术指导原则》(2015年第14号通告)、《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局/中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)、《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》(2015年第87号)、《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》(2014年第12号通告)——488
个II类产品、《免于进行临床试验的第三类医疗器械目录》(2014年第13号通告)——79个III类产品、《第二批免于进行临床试验医疗器械目录》(2016年第133号通告)——267个II类(含15个
IVD),92个III类产品《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目
录》(2014年第14号的通告)——8个III类产品、《第三批免于进行临床试验医疗器械目录》(2017年170号)——116个II类IVD,11个III类产品,37个II类产品
2、临床评价路径
临床评价的三种途径:
对列入《免于进行临床试验的医疗器械
目录》中的产品,有条件的免于临床试验;对于同品种医疗器械临
床试验或临床使用获得的数据进行分析评价;按照《医疗器械临床
试验质量管理规范》开展临床试验;
3、实施建议
产品若不在目录内,则只能通过临床试验或临床评价两个途
径。
对于新公司首款产品,条件允许的话,建议做临床试验。
首
先,免临床途径很难拿到经验数据和对比资料的授权;其次,首款
产品注册上市后,其他产品注册也会很快启动,便于后续产品临床
工作开展。
关于临床试验工作,对于初创团队而言,建议委托第三
方有实力、专业的CRO团队,利于更快、更好的推进临床进度。
(七)产品注册申报
撰写准备产品综述资料、研究资料、生产制造信息、临床评
价资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告、
说明书和标签样稿等资料清单,整理递交CFDA。
(八)生产许可申请
1、法规背景
《医疗器械监督管理办法》明确规定:
从事第二类、第三类医疗器械生产的,生产企业应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门申请生产许可并提交其符合本条例规定条件的证明资料以及所生产医疗器械的注册证。
受理生产许可申请的
食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核,按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产
质量管理规范的要求进行核查。
对符合规定条件的,准予许可并发给医疗器械生产许可证;对不符合规定条件的,不予许可并书面说明理由。
根据现行法规,医疗器械先注册后许可。
所以新办企业会面临一个特殊时期,拿到注册证不能马上销售,需要申请“生产许可
证”。
以江苏省为例,2014年12月22日,JSFDA发布《关于明确江
苏省第二类、第三类医疗器械生产企业注册与生产许可环节质量管理体系现场核查相关事宜的通知》(苏食药监械管〔2014〕369号),通知明确:
为减少重复现场考核、提高工作效率,第二类和第三类医疗器械首次注册的现场考核与生产许可环节质量管理体系现场考核,原则上合并进行。
因此,对于新设企业首款产品而言,产品注册证和生产许可证基本可以同步拿到。
2、申请周期
生产许可申请,法规规定为30个工作日,即1个月的时间。
若现场审核无重大缺陷,并整改顺利,基本上2-3个月即可拿到生产许可证。
在此阶段,公司可提前预热,做好市场推广,参展试用,
但切记不可销售。
所以,在申请生产许可期间,公司基本上全部流程、文件都已形成,人员也已全部到位。
万事具备,只欠生产许可证。
3、生产许可证与注册证差异
(1)医疗器械产品注册证
医疗器械产品注册证是医疗器械产品上市销售的合格证明。
第
一类医疗器械产品备案,向市级食品药品监督管理局提交备案资
料。
第二类医疗器械产品注册,向所在地省、自治区、直辖市食品
药品监督管理部门提交注册申请资料。
第三类医疗器械产品注册,
注册申请人应当向国家食品药品监督管理局(CFDA)提交注册申请
资料。
(2)医疗器械生产许可证
医疗器械生产许可证是医疗器械生产企业获得医疗器械产品生
产的资质证明。
从事第一类医疗器械生产的,向市食品药品监督管
理局备案。
从事第二类、第三类医疗器械生产的,省、自治区、直
辖市食品药品监督管理局申请生产许可并提交相应的证明资料以及
所生产医疗器械的注册证。
(九)医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定
医疗器械说明书、标签和包装标识文字内容必须使用中文,可以
附加其他文种。
中文的使用应当符合国家通用的语言文字规范。
医疗
器械的产品名称应当清晰地标明在说明书、标签和包装标识的显著位
置,并与医疗器械注册证书中的产品名称一致。
医疗器械有商品名称
的,可以在说明书、标签和包装标识中同时标注商品名称,但是应当
与医疗器械注册证书中标注的商品名称一致。
同时标注产品名称与商
品名称时,应当分行,不得连写,并且医疗器械商品名称的文字不得
大于产品名称文字的两倍。
医疗器械商品名称中不得使用夸大、断言
产品功效的绝对化用语,不得违反其他法律、法规的规定。
1、医疗器械说明书应当符合国家标准或者行业标准有关要求,
一般应当包括以下内容:
⑴、产品名称、型号、规格;⑵、生产企业名称、注册地址、生
产地址、联系方式及售后服务单位;
⑶、《医疗器械生产企业许可证》编号(第一类医疗器械除外)、
医疗器械注册证书编号;⑷、产品标准编号;
⑸、产品的性能、主要结构、适用范围;⑹、禁忌症、注意事项
以及其他需要警示或者提示的内容;
⑺、医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释;⑻、安装和使用说明或者图示;
⑼、产品维护和保养方法,特殊储存条件、方法;⑽、限期使用的产品,应当标明有效期限;
⑾、产品标准中规定的应当在说明书中标明的其他内容。
2、医疗器械标签、包装标识一般应当包括以下内容:
⑴、产品名称、型号、规格;⑵、生产企业名称、注册地址、生
产地址、联系方式;
⑶、医疗器械注册证书编号;⑷、产品标准编号;⑹、电源连接条件、输入功率;⑺、限期使用的产品,应当标明有效期限;⑻、依据产品特性应当标注的图形、符号以及其他相关内容。
3、医疗器械说明书、标签和包装标识不得有下列内容:
⑴、含有“疗效最佳”、“保证治愈”、“包治”、“根治”、“即刻见
效”、“完全无毒副作用”等表示功效的断言或者保证的;⑵、含有“最高技术”、“最科学”、“最先进”、“最佳”等绝对化语言和表示的;⑶、说明治愈率或者有效率的;⑷、与其他企业产品的功效和安
全性相比较的;
⑸、含有“保险公司保险”、“无效退款”等承诺性语言的;⑹、利用任何单位或者个人的名义、形象作证明或者推荐的;⑺、含有使人感到已经患某种疾病,或者使人误解不使用该医疗
器械会患某种疾病或加重病情的表述的;
⑻、法律、法规规定禁止的其他内容。
四、医疗器械产品开发(含检测与临床验证)
1立项
根据年度产品开发计划,或顾客要求,或市场调查结果进行立项,描述项目的经济意义,医疗器械运营成本高,低价值低销量的产品难以维持公司运行。
明确产品研发的各个阶段,以及各个阶段的人员职责和分工,研发时间和资源投入的要求。
任命项目经理很重要,项目经理应该对产品的生命周期负责,也是项目研发过程的主要监控人员。
项目开发计划,由研发部门编制涉及项目开发任务书,内容包括
项目描述,型号规划,机构组成,功能要求、主要的性能参数,对质
量的要求,对图纸和工艺的要求,对涉及验证/确认的要求,对生产设
备的要求,以及风险管理活动。
任务书内容应该全面,具体以便项目
的顺利进行。
产品涉及开发的法规基础是ISO12385:
2003(ISO13485:
2003标
准的全称是《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》。
该标准由SCA/TC221医疗器械质量管理和通用要求标准化技术委员会制定,是
以ISO9001:
2000为基础的独立标准。
标准规定了对相关组织的质量管理体系要求,但并不是ISO9001标准在医疗器械行业中的实施指南)
1、医疗器械设计与开发输入
这一阶段要明确设计开发的产品,也就是说你要开发一个什么样的产品出来,以及怎么把这个产品开发出来。
根据市场调研报告或顾客要求,适用的国家/行业标准,适用的法律法规,产品预期用途,产品结构组成及功能/性能,软件,对适用标准的安全评估,风险管理报告及控制措施。
1)产品综述
产品预期用途、功能、性能、管理类别、结构组成、规格型号、主要材料、标签、包装、灭菌方式、有效期。
2)产品设计与开发策划/计划
设计开发的人员与职责、时间、各个阶段的输入与输出、各个阶段的工作内容与目标、资源需求。
3)风险分析
风险管理(参考YY/T0316,制定风险管理计划、实施风险管
理、对过程进行评审、汇编报告、批准报告)[应形成文件]适用的法律法规/标准应列出一个详尽的清单,也可以并在产品综述中。
这个清单中的所有文件应有版本号、年代号或实施日期。
2、医疗器械设计与开发输出
在我们完成了输入以后,就进入了设计与开
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