临床试验中的偏倚与机遇.docx

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临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

                 临床试验中的偏倚与机遇

                 温泽淮

                 广州中医药大学DME中心

                 广州中医药大学第二附院国家药品临床研究中心

                 临床医学研究的复杂性

                 人的生物性因素

                 人的精神心理因素

                 人的社会性因素

                 外部条件

                 临床试验结论的解释

                 临床试验结论都可能存在着两种情况

                 失实

                 真实

                 临床研究结果都存在三种可能性

                 偏倚

                 机遇

                 真实

                 偏倚

                 定义

                 偏倚（Bias）也称偏差，就是观察值与真实值之间的系统误差，是一种人为的有倾向性的非随机误差。

                 可出现在研究的各个环节，它使研究结果不能客观地反映组间的真正差别。

                 为某种较为恒定的使实验结果偏向某一方面的因素所造成。

                 解决方法

                 增加重复次数或样本的大小不能减少偏倚

                 偏倚的大小取决于研究的方法和具体条件。

                 偏倚的分析主要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠统计技术来解决。

                 偏倚的分类

                 目前医学界虽对偏倚的分类不一，但归纳起来临床医学常易出现且对观察结果有较大影响的偏倚可以分为三类。

                 选择性偏倚

                 观察性偏倚

                 混杂性偏倚

                 选择性偏倚（selectionbias）

                 什么是选择性偏倚？

                 选择性偏倚主要由于研究对象的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研究对象与未被选入者（根据研究目的，应该被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。

这种偏倚使得从样本得到的结果推及总体时出现了系统的偏离。

                 选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群，或者样本人群的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系，最终使研究结论失去了价值。

                 选择性偏倚的种类

                 入选偏倚

                 排除偏倚

                 易感性偏倚

                 不均衡偏倚

                 入选偏倚

                 选择性偏倚的典型例子。

试验组和对照组中由于某种因素或特征的存在与否，使具有这一特征的成员与不具有这一特征的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系。

                 1946年Berkson首次从理论上证实了这种偏倚的可能性。

在病例-对照研究中，也称入院率偏倚（Admissionrate

                 bias）

                 产生原因：

                 入选标准规定不够具体；

                 入选标准的规定有歧义；

                 研究者未能按规定入选受试者；

                 基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了─癌肿与中风有着因果联系（OR=2.8）

                 （失真结论）。

                 基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系（OR=1.0）（正确结论）

                 入院率不一所产生的偏倚

                 基于医院的病例-对照研究中，由于选择了心肌梗塞（MI）为对照组（吸烟率60%），两组成员都与吸烟有联系，因而未发现吸烟与中风具有因果联系（OR=1.0）。

                 基于人群的病例-对照研究发现吸烟为中风的危险因素（OR=3）。

                 排除偏倚

                 临床试验中排除标准规定不明确，或研究者未能按规定排除不合格受试者；

                 影响随机分配的执行；

                 通过导入期观察可以加以控制。

                 不均衡偏倚

                 不采用随机化，或随机化应用不恰当，使预后因素在组间不具均衡性。

该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而产生的偏倚。

                 克服办法是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏样本。

临床试验中常采用分层随机化方法。

                 无偏人群（OR=1.9）

                 医院A（OR=3.2）

                 医院B（OR=0.6）

                 患病率-发病率偏倚（Prevalence-Incidence Bias）

                 或称Neyman's

                 Bias。

在进行病例-对照研究或横断面调查时，通常只选择现患病例，而无法对那些因患该病而死亡的病例进行调查；那些病程短已经痊愈的病例，或轻型、隐匿型病例都很难成为调查对象；而有些病人，在确知其患病及其危险因素时，又往往会改变原来的暴露状况，或因其他原因，有意无意地排除了部分病例。

这些都造成了调查的患病率比实际的发病率低。

                 易感性偏倚（SusceptibilityBias）

                 由于各比较组研究对象的基线特征（Base-line

                 Features）不一致所致。

主要包括对疾病的易感性不一；接触环境因素、生活习惯、教育、社会经济状况不一；疾病的阶段性或临床类型不一等。

这些因素都可能影响对疾病结局或治疗反应的解释。

                 在研究麻疹灭活疫苗对麻疹的预防作用时，如选择了不同年龄组的婴儿相比较，这显然会带来错误结论，因为不同年龄阶段的婴幼儿，对麻疹有不同的易感性。

有人在进行某种有毒物质对工人健康危害的队列研究时发现，暴露组的死亡率反较非暴露组为低。

如何解释这一现象？

这是因为从事于接触有毒物质的工人，一般都经过了挑选，其初始健康状况比一般工人为好，而对疾病的易感性低。

对此，称之为健康工人效应（Healthy

                 WorkerEffect）。

                 评价筛选试验（Screening

                 test）的价值时，如果将筛检出来的病例的治疗生存期直接与在通常情况下临床诊断的病例接受同一治疗的生存期作比较，就会错误地认为早期筛检、治疗延长了患者的存活期。

实际上，这种存活时间的延长，不是患者死亡时间的后推，而是由于比较的两组在时间上不在同一起点，造成筛检组存活时间计算的提前。

这被称为超前时间偏倚（Lead-time

                 bias）。

                 与此相似的是团体成员偏倚（Membership

                 Bias），是指某个团体或组织中的成员其健康状况与一般人群可能存在着系统性的差异而产生的偏倚。

                 应用前瞻的队列研究或注意设计的严谨性，可较好地克服这种偏倚。

                 无应答偏倚（Non-respondentbias）

                 在临床试验中，对于调查（如信访、电话询问、当面询问等）的无应答现象所造成的偏倚。

无应答者对于有关因素的暴露状况、健康状况对比于应答者往往存在系统的差异。

                 有人在一项人群中吸烟状况的信访调查中发现，30天内回信答复率，非吸烟者为85％，而吸烟者为67％。

                 另与此相反的情况是，如果进行研究的是一组志愿者，他们的暴露状况和健康状况也可能明显不同于非志愿者，由此产生的偏倚称志愿者偏倚（Volunteer

                 bias），在一项关于冠心病的预防研究中发现，志愿者组非常关注自己身体健康，在注意身体锻炼，低胆固醇饮食等均优于非志愿者组。

非志愿者组多为健康状况较差，各种慢性病，不利的社会因素较多。

                 失访偏倚（Withdrawbias）

                 在前瞻性的研究中，由于观察、随访时间较长，观察对象可能因各种原因而使随访中断，或退出研究。

各组的失访人群的数量、原因、特征可能不尽相同，尤其是在慢性病临床试验中主动退出研究者，多与药物的疗效不理想或毒副作用难以忍受有关。

如果资料的处理，结论的推断仅来自失访后的研究对象，其产生的偏倚称为失访偏倚。

                 非同期对照偏倚（Non-simultaneouscomparisonbias）

                 由于不是采用同一时期内所获取的资料进行组间比较所产生的偏倚。

                 检出偏倚（DetectionBias或UnmaskingBias）

                 也称检出征候偏倚（DetectionSignal

                 Bias）。

某一因素客观上与一疾病并无因果联系，但这一因素能导致类似该疾病的症状或体征的出现，而使这一部份人群检测的机会增加，提高了该病的检出率，从而错误地得出某因素与这一疾病有因果联系的结论。

                 1975年，美国Ziel等人的病例-对照研究，观察到子宫内膜癌组服用雌激素者明显高于对照组，推断雌激素是子宫内膜癌的危险因素。

但实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜癌的危险因素。

在实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜生长，使子宫容易出血。

子宫出血作为一种诊断信息，使这一部分患者及早求医，从而增加了子宫内膜癌的检出率。

而对于那部分未服雌激素的早期的或静止的子宫内膜癌患者来说，无阴道出血而未引起注意，未能及时就诊，发现疾病。

这样，夸大了雌激素与子宫内膜癌之间的联系。

Horwitz等证实了这一结论。

                 临床研究中，对于研究对象应用不同的诊断标准，或由于未能发现患者的有关信息而错把符合诊断标准的患者予以排除；或对于虽符合诊断而又合并其他病、证者未加以排除，都属于检出偏倚范畴。

                 控制选择性偏倚的方法

                 严谨的科研设计

                 严格遵循设计的随机、对照、盲法和重复的原则

                 设立合理对照

                 明确规定入选条件

                 控制选择性偏倚的方法

                 提高应答率，减少失访率

                 如遇过高的无应答和失访，应研究其原因，如有可能，对无应答者和失访者（或退出者）进行再次调查。

                 失访率控制在多大范围为合适，看法不一。

一般来说，3个月的随访研究不超过10%，大于3个月的随访研究不超过15%。

                 观察性偏倚（Observationbias）

                 定义

                 观察性偏倚又称信息偏倚（Information

                 bias），主要发生在研究的实施观察阶段。

由于比较组间收集资料的方式（方法、广度、深度、频度、强度等）不可比，因而导致研究结果与真实结果之间的系统误差。

                 观察性偏倚种类

                 回忆性偏倚

                 调查者偏倚

                 测量性偏倚

                 回忆性偏倚

                 是指比较组间在回忆过去的病史或生活史以及有关自觉症状时，其完整性与准确性存在系统误差而引起的偏倚。

                 患儿母亲可能由于孩子死于白血病而更容易回忆起过去暴露过Ｘ线的历史，而正常儿母亲则容易遗忘。

                 调查者偏倚（Observator bias）

                 是指调查者由于心理上的偏性或询问不恰当、检测方法不精确所导致的偏倚。

                 调查者在临床研究中往往非常关心试验组的结果，特别关心是否和原设计中的预期结果相一致；如果当调查者已知道对象所属组别，又知道研究目的，而又用许多主观的或不十分明确的观察指标时，则很容易产生偏倚影响调查或试验结果。

                 这种偏倚如果发生在观察阶段，调查者会受期望结果的影响而不由自主地提出带倾向性或暗示性的询问。

                 上述行为造成偏倚也称作期望性偏倚（Expectationbias）。

同样，预期希望也在病人脑子里存在。

                 与期望性偏倚有关的还有

                 诊断怀疑偏倚（DiagnosticSuspicion

                 bias）：

当研究者已经知道被观察者的某些暴露因素或有另一可能相关的疾病存在，因而会在疾病的诊断过程中，采取一切可能获得诊断的手段，或由于“先入为主”主观地判断疾病的存在，导致对疾病诊断结论的影响，由此而产生的偏倚。

                 暴露怀疑偏倚（Exposuresuspicion

                 bias）：

由于研究者已知被调查者的患病情况，且某些可疑危险因素已被公众所注意，因而在进行病例－对照研究的病因探索中，常采用不同的方式或在两组中搜集资料，由此引起偏倚。

                 测量性偏倚

                 调查者视觉、听觉、嗅觉和触觉等感官测量某项指标所引起的偏倚。

常见原因有

                 技术不过硬，不熟练

                 标志不明确或内容复杂

                 数量大，判断速度过快

                 两位放射学医生独立判读X线胸片的符合率

                 同一发射科医生自身观察的不一致性

                 此外，观察资料的遗漏造成的偏倚称资料偏倚遗漏（Missing Data Bias），也属测量偏倚的范畴。

                 实验条件偏倚

                 没有制订或执行SOP，实验条件不稳定

                 控制观察性偏倚的主要方法

                 以相同的方法从各组对象中获取资料

                 即调查者对被纳入研究的不同组别的研究对象要同等对待，以可比的方式，相同的广度，相同的深度，相同的频率，相同的强度收集资料。

                 盲法调查有可能达到这一目的，但有时不如培训可靠的访员交叉分配任务效果好。

                 有关调查、检测项目应有明确的定义/标准，以期客观地获取和分析资料。

                 控制观察性偏倚的主要方法

                 研究者应持严谨的科学态度，力求避免主观因素的干扰，并做好研究方法、检测技术的质量控制。

                 在进入正式调查之前，均需做预先调查，以初步了解数据的可靠性，产生偏倚的可能原因，以采取相应的措施防止。

                 混杂性偏倚（ConfoundingBias）

                 定义

                 当进行因果推断时，如该因素与另一因素总是相互伴随或互有联系，且这两因素与所研究的疾病都有联系时，由于没有控制或排除这另一因素对疾病的影响，因而导致被研究的因素与疾病联系强度的歪曲，称之为混杂性偏倚。

                 由于混杂因素的存在使研究因素与疾病的联系强度增强，称为正混杂。

                 由于混杂因素的存在使研究因素与疾病的联系强度减弱，称为负混杂。

                 下面是几种常见的混杂情况

                 在临床研究中，最常碰到的也是最应引起注意的偏倚因素还有

                 沾染

                 干扰

                 误判 

                 沾染

                 是对照组内的个体接受了试验组的试验措施。

                 当对照组个体接受了试验措施或与之相似的措施，则两比较组间的结果差异就会减小。

                 干扰

                 是试验组内的个体额外接受了与试验措施相类似的措施。

                 试验组额外接受了与试验措施相类似的措施时，则两组结果差异就会增大。

                 误判

                 指试验措施任意改变致使结果判断受到影响而被歪曲。

这常发生在一些经验不足的研究者中。

                 充分周密的科研设计和严谨的科学态度是避免误判出现的前提。

                 控制混杂性偏倚的方法

                 限制

                 在设计过程中，对研究对象的选择条件加以限制，认为某因素可能是潜在混杂因素，我们在选择研究对象时对此可以加以限制。

                 配比

                 对混杂因素作配比设计和收集资料。

根据某个或几个可能的混杂因素在病例组分布情况，选择一对照组，使该组中混杂因素的分布与病例组相同或相似。

例如：

在性别和年龄方面的配比。

                 控制混杂性偏倚的方法

                 随机化

                 在研究中应用随机化的分配原则，有可能使潜在的混杂因素均匀分布在各组。

                 分层

                 按混杂因素分层，作出分层的资料收集和统计分析。

                 多因素分析

                 生物医学中客观现象的变化是多样性的，变化的原因也是多因素的。

因此，要比较科学地解释医学中的现象，就有必要应用多因素分析方法，其中包括用来处理混杂因素的影响。

                 机遇（Chance）

                 造成科研结果被歪曲的另一原因就是机遇。

                 由于机遇所带来的误差称随机误差，是非人为因素造成的。

                 由于抽样研究的偶然性即机遇的影响，即使每次以同样严格的随机方法抽取同样大小的样本进行观察，所得的数据结果也不可能恰恰相等。

                 举例

                 治疗1例病人，碰巧这人有效的可能性多大？

（1/2=0.5）

                          有效   无效

                 连续治疗2例病人，碰巧2人全部有效的可能性多大？

（1/4=0.25）

                         有效有效      无效无效

                         有效无效      无效有效

                 连续治疗3例病人，碰巧3人全部有效的可能性多大？

（1/8=0.125）

                 连续治疗4例病人，碰巧4人全部有效的可能性多大？

（1/16=0.0625）

                 有有有有 无无无无

                 有无无无 无有无无 无无有无 无无无有

                 有有无无 无有有无 无无有有 有无有无

                 无有无有 有无无有

                 有有有无 无有有有 有无有有 有有无有

                 1954年小儿麻痹症疫苗的临床试验

                 双盲随机对照试验

                 接着疫苗者 200745，发病例数57

                 注射安慰剂者201229，发病例数142

                    X2=32.12，P=0.000000002（2×10-9）

                 显著性检验——逻辑推断过程

                 假设药物无效

                 观察到的疗效归于机遇（偶然性）

                 计算机遇的可能性（概率P）

                 根据机遇的概率作出推断

                 P≥0.05，机遇所致

                 P＜0.05，非机遇所致

                 由于所研究的各组都存在随机变异，故单凭数据上的不同或大小来判别各组的真正差别或