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血糖变异性的再认识与控制策略
血糖变异性的再认识与控制策略
薛鹏
【摘要】[摘要]血糖变异性又称血糖波动,是独立于糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)、空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)、餐后血糖(postprandialplasmaglucose,PPG)衡量血糖控制状况的另一维度,可以更全面地反映血糖的变化情况。
越来越多的证据表明,血糖变异性与多种糖尿病不良结局相关。
临床医生应该重新审视血糖变异性在血糖管理中的作用,通过科学、规范地评价以及合理、有效地管理来降低血糖波动的幅度,改善血糖变异性。
【期刊名称】药品评价
【年(卷),期】2017(014)021
【总页数】4
【关键词】[关键词]糖尿病;血糖波动;血糖变异性;循证医学
1从循证医学中重读血糖变异的重要性
糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)可反映最近2~3个月血糖的平均水平,是评估糖尿病患者长期血糖控制良好与否的有效指标。
HbA1c与糖尿病慢性并发症的密切关系,最早在DCCT研究中得以确认。
DCCT研究[1]共纳入了1441例1型糖尿病患者,随机分配到强化治疗组和常规治疗组,进行6.5年的随访,研究结束时常规治疗组HbA1c显著高于强化治疗组(9.1%vs7.3%)。
结果显示,强化治疗组糖尿病各种慢性并发症的发病风险明显降低,糖尿病视网膜病变发生风险显著下降63%;微量白蛋白尿和大量白蛋白尿发生风险显著下降39%、54%;神经病变发生风险显著下降60%;大血管病变发生风险下降41%。
正是基于DCCT研究的结果——降低HbA1c水平可明显减少糖尿病慢性并发症的发生风险,降低HbA1c成为临床上治疗糖尿病的主要目标。
那么降低HbA1c是否是糖尿病治疗的唯一目标呢?
研究者们对这一问题进行了更深入的探讨,通过对DCCT研究重读发现,将强化治疗组和常规治疗组的患者依据HbA1c水平进行分组,两组中HbA1c水平相同的患者,视网膜病变的发生风险仍然不同,由此可见,HbA1c水平的差异不是造成糖尿病慢性并发症发生风险不同的唯一原因[2]。
以糖尿病视网膜病变为例,统计发现HbA1c作为危险因素只能解释11%的视网膜病变发生风险,而剩下89%的视网膜病变发生风险与其他危险因素有关,如遗传易感性、餐后高血糖、低血糖等[3]。
而至此,能更好反映高与低血糖间血糖水平波动的指标——血糖变异性开始逐渐进入人们的视线。
血糖变异性反映的是患者的血糖波动状态,提供了独立于HbA1c、FPG、PPG之外血糖变化信息,是反映血糖控制状况的另一维度[4]。
研究表明,HbA1c水平相同时,血糖波动幅度仍可能存在差异[5]。
并且,血糖变异性与HbA1c无显著相关性。
Derr等[6]评估了136例糖尿病患者的256份自我血糖监测和HbA1c数据,以血糖水平标准差(standarddeviationofbloodglucose,SDBG)代表血糖变异性,结果发现SDBG和HbA1c无显著相关性。
2血糖变异性的定义及评价指标
2.1血糖变异性的定义血糖变异性也称血糖波动,反映了血糖水平在其波动的高值和低值间变化动荡的非稳定状态,通常包括日内血糖变异性与日间血糖变异性[7,8]。
正常人胰岛功能健全,外周组织对胰岛素敏感,血糖调节正常,血糖波动范围较窄,血糖通常为3.9~7.8mmol/L。
全天血糖最高点多见于早餐后1h;凌晨2:
00~3:
00血糖达到低谷。
黎明期间因升糖激素的分泌,肝糖输出又形成一个小的高峰。
1日内的血糖波动幅度小于2~3mmol/L,日间血糖波动幅度一般在0.8mmol/L以内[8]。
糖尿病患者中因胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损,血糖水平升高,血糖波动幅度增大超过正常值范围。
2.2血糖变异性的监测合理的血糖监测是评价血糖变异性的前提。
临床上常用血糖变异性的监测方法包括自我血糖监测(self-monitoringofbloodglucose,SMBG)和动态血糖监测系统(continuousglucosemonitoringsystem,CGMS)。
SMBG是指用便携式血糖仪进行多点血糖监测,如监测三餐前后、睡前及夜间的血糖值,观察血糖波动[9]。
SMBG监测存在一定局限,无法反映患者全体血糖谱,存在监测盲区,可能会遗漏较多血糖波动信息,特别是夜间血糖波动。
CGMS是通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度,而间接反映血糖水平的监测技术,可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息,了解血糖波动的趋势,发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖,对血糖波动的评估更加准确、系统,但监测方法较复杂,成本较高[10]。
2.3评价血糖变异性的指标临床上血糖变异性的评价指标有十余种[11,12]。
日内血糖变异性常用的指标包括SDBG、血糖变异系数(coefficientofvariation,CV)、平均血糖波动幅度(meanamplitudeofglycemicexcursions,MAGE)。
SDBG指1日内多点血糖的标准差,评价偏离平均血糖的程度,是血糖变异性常用的表示方法;CV是血糖标准差与平均血糖相比所得百分数,对标准差进行了平均血糖水平的校正;MAGE是去除所有波动幅度未超过一定阈值(一般为1SDBG)的血糖波动后,根据第一个有效波动方向计算血糖波动幅度而得到的平均值。
日间血糖变异性常用的指标包括FPG标准差(standarddeviationoffastingplasmaglucose,SD-FPG)、日间血糖平均绝对差(meanofdailydifferences,MODD)、HbA1c标准差(standarddeviationofhemoglobinA1c,SD-HbA1c)。
SD-FPG指几周至几年FPG的标准差,反映长期血糖变异性;MODD指在连续两天的同一时间点血糖值间差的绝对值;SD-HbA1c指几个月至几年HbA1c的标准差,同样反映长期血糖变异性。
此外,还有反映生理性餐后血糖变异性的指标包括餐时糖耐量检测(mealtolerancetest,MTT)以及反映过去1~2周内平均血糖的变化的糖化血清白蛋白(glycatedalbumin,GA)。
3血糖变异性在糖尿病管理中的重要性
血糖变异性在糖尿病管理中的重要意义在于,其与糖尿病患者的多种不良结局密切相关,如增加低血糖风险,增加糖尿病微血管、大血管并发症的风险,甚至增加死亡风险。
3.1血糖变异性与低血糖相关一项纳入1699例接受胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者的研究[13]显示,日内血糖变异性指标SDBG、7点MAGE、CV均与低血糖事件显著相关(所有P<0.0001)。
另一项纳入使用地特胰岛素的1型糖尿病和2型糖尿病患者的长期、多中心、观察性研究[14]结果显示,不论在1型还是2型糖尿病患者中,曾发生过夜间低血糖的患者,其FPGCV显著升高(所有P<0.001),提示日间血糖变异性与夜间低血糖相关。
3.2血糖变异性与糖尿病慢性并发症相关
3.2.1血糖变异性增加大血管并发症发生的风险多因素变量分析[15]显示,反映日内血糖变异性的MAGE是冠心病(coronaryarterydisease,CAD)的独立危险因素。
MAGE≥3.4mmol/L时,CAD风险增加2.612倍(P=0.002)。
ADVANCE研究[16]中,针对强化治疗组4399例患者进行的亚组分析显示,大血管与微血管并发症复合终点及主要大血管事件的发生风险均随着日间血糖变异性指标SD-FPG升高而显著增加。
3.2.2血糖变异性增加微血管并发症发生的风险HbA1c<7%的糖尿病患者,在校正年龄、性别、体质指数(bodymassindex,BMI)、收缩压和舒张压等干扰因素的情况后,代表日内血糖变异性的空腹到餐后2h血糖波动(2-hPBG-FBG)与肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)的增加和肾小球高滤过(glomerularhyperfiltration,GHF)风险增加显著关联[17]。
同时,Takao等[18]研究显示,日间血糖变异性指标SD-FPG≥26.1可使得中度视网膜病变发生风险增加2~3倍,SD-FPG≥29.3可使重度视网膜病变发生风险增加2~4倍。
3.3血糖变异性与糖尿病患者的死亡相关一项纳入7049例危重患者的多中心回顾性调查结果[19]显示,日内血糖变异性SDBG与重症监护室及住院死亡相关。
另一项纳入1409例年龄在56~74岁2型糖尿病患者研究[20],随访10年结果显示,日间血糖变异性指标FPGCV为2型糖尿病患者死亡独立危险因子,CV越大,生存率越低。
4如何减少血糖变异性
糖尿病患者的血糖变异性受到饮食、运动、药物等多种因素的共同影响。
此外,当患者合并感染、应激、心理压力等也会加重血糖的波动[9]。
合理饮食对血糖变异性具有显著的改善作用,包括控制全天总热量,进行碳水化合物、蛋白质、膳食纤维的科学搭配。
总碳水化合物的摄入量是决定餐后血糖的最大因素,因而建议食用粗粮、富含纤维的食物、水果、蔬菜、全谷类、豆类食物。
膳食蛋白质和氨基酸是葡萄糖代谢的重要调节器,建议低蛋白饮食。
同时欧洲糖尿病协会(EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes,EASD)糖尿病和营养研究小组[21]推荐食用高膳食纤维、低升糖指数[(glycemicindex,GI),GI=48]的食物,即膳食纤维的摄入。
对于进行胰岛素治疗的患者,在合理饮食的基础上选择合适的基础胰岛素将有助于进一步改善血糖变异性。
长效胰岛素类似物具有平稳释放、无峰值等特点,能平稳降低高血糖,且低血糖发生风险少。
长效胰岛素类似物中地特胰岛素是将人胰岛素B链上30位的苏氨酸去掉,通过酰化作用在B29位加上一个14碳的脂肪酸侧链形成的长效胰岛素类似物。
皮下注射后通过脂肪酸侧链的作用增加分子间自我聚合能力,形成稳定的六聚体,从而发挥延迟作用。
同时,皮下和循环中的地特胰岛素可以通过脂肪酸侧链与白蛋白进行动态可逆结合,进一步发挥延迟作用,从而达到稳定持久的降糖效果[22]。
2004年Heise等[23]在54名平均年龄(38±10)岁,HbA1c(7.5±1.2)%的1型糖尿病患者中进行地特胰岛素、甘精胰岛素以及NPH的药代和药效动力学特性比较。
结果显示,地特胰岛素的0~24h葡萄糖输注率曲线下面积CV为27%,与NPH(68%)和甘精胰岛素(48%)相比血糖变异性显著更小(P<0.05)。
Klein等[24]在2型糖尿病患者中进行了随机、双盲、对照研究,采用钳夹试验来检测地特胰岛素与甘精胰岛素的药效动力学曲线。
结果显示,地特胰岛素的葡萄糖输注率曲线下面积的CV均明显低于甘精胰岛素(P<0.00001)。
这两项药效动力学研究提示在1型和2型糖尿病患者的治疗中,与其他基础胰岛素相比,地特胰岛素治疗的血糖变异性均更低。
另一项在1型糖尿病患者中进行的多中心、开放性、随机、平行研究[25],使用CGMS观察患者血糖波动情况,结果显示与NPH相比,地特胰岛素治疗日内血糖波动更小;地特胰岛素组24h血糖波动、夜间血糖波动、FPG的SD均显著低于NPH组。
总之,控制HbA1c达标并不是糖尿病治疗的唯一目标,血糖变异性同样是糖尿病治疗中不可忽视的重要环节。
血糖变异性与多种不良预后如低血糖、大血管和微血管并发症以及死亡相关。
因此,血糖变异性反映的是血糖控制的另一维度,减少血糖变异性,将成为糖尿病治疗的又一重要目标。
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