成人局灶节段性肾小球硬化诊治专家共识全文.docx
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成人局灶节段性肾小球硬化诊治专家共识全文
2021成人局灶节段性肾小球硬化诊治专家共识(全文)
摘要
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床病理综合征。
FSGS患者预后异质性较大,需个体化治疗方案,改善患者远期预后。
为此,上海市医师协会肾脏内科医师分会牵头,邀请在FSGS诊治方面有丰富经验的肾脏病临床和病理学专家,聚焦近年该领域的最新进展,结合国内专家的临床经验、相关文献及国内外指南,系统性总结FSGS临床、病理及预后特点,就FSGS诊断与治疗提出具体建议,制定了本共识,为临床诊疗工作者提供可掌握的、实用的治疗方案,帮助临床医生进一步提高其综合诊治能力与水平。
局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerularsclerosis,FSGS)是一种临床病理综合征,光镜下主要表现为累及部分肾小球和毛细血管襻的硬化性病变,电镜下以足细胞足突融合和胞体脱落为特征。
临床表现为蛋白尿,伴或不伴血尿,以及不同程度的肾功能受累,部分患者最终进展至终末期肾脏病[1]。
根据病因,FSGS可分为原发性、继发性、遗传性和原因不明四种类型。
FSGS的发病率具有人种差异,该病在黑人中较为常见[2],在亚洲人中则相对少见,国内FSGS发病率约占原发性肾小球疾病的3.3%~14%[3, 4, 5, 6]。
FSGS的发病机制尚不明确,足细胞损伤是发病的关键因素。
足细胞损伤原因包括免疫、炎症、遗传、代谢、感染和血流动力学改变等。
FSGS患者预后异质性较大,与肾功能、尿蛋白水平及疗效关系密切[7]。
目前国内尚无统一的适合我国人群和国情现状的诊疗共识。
以肾病综合征为主要表现的患者,糖皮质激素(以下简称激素)和免疫抑制剂是主要治疗方法。
近年来,生物制剂如利妥昔单抗等亦开始用于激素抵抗性、激素依赖性、频繁复发性FSGS的治疗,为FSGS提供了崭新的治疗思路。
为规范FSGS的诊断与治疗,上海市医师协会肾脏内科医师分会组织在FSGS诊治方面有丰富经验的肾脏病临床和病理专家,结合国内外文献,撰写了《成人局灶节段性肾小球硬化诊治专家共识》(以下简称共识),供国内临床医师参考,旨在规范临床诊治,改善患者长期预后。
共识形成
1.成立共识协作组:
上海市医师协会肾脏内科医师分会组织具有较为丰富的肾脏领域诊疗经验的11名成人肾内科专家及1名肾脏病理专家组成专家协作组,部分专家此前曾参与制定国内多部专家共识的制订。
2.制订共识:
首先检索国内外数据库Pubmed、中国知网及万方数据库中近10年相关文献,主要检索词为局灶节段性肾小球硬化、focalsegmentalglomerularsclerosis,文献类型包括指南/共识/专家意见、Meta分析、系统综述/回顾分析、随机对照试验/非随机对照试验研究等,以及从中外指南和综述/荟萃分析所附参考文献继续扩展检索及筛选,形成共识文献库。
随后,专家组成员根据国内外最新指南/共识及诊疗经验,经过6轮会议讨论和10次Email文稿修订,最终在全体专家成员一致同意下,形成本共识。
共识
一、临床表现
1.蛋白尿:
主要表现为蛋白尿和/或肾病综合征(尿蛋白定量≥3.5g/24h,血浆白蛋白≤30g/L,伴或不伴有水肿、高脂血症)[8, 9, 10, 11]。
2.血尿:
部分患者伴有镜下血尿,为肾小球源性血尿。
3.高血压:
较多见,约30%患者起病时即存在高血压[3]。
4.肾功能异常:
多数患者确诊时伴有肾功能下降,且随着病情进展而加重。
FSGS患者的5年肾脏存活率为45%~75%[10,12, 13]。
其中,非肾病综合征患者10年肾脏存活率>90%[14, 15],肾病综合征患者10年肾脏存活率仅57%[12]。
二、诊断流程
FSGS的临床表现无特异性,其确诊依赖于肾组织活检病理诊断。
(一)病因诊断
根据病因不同,FSGS可分为原发性、继发性、遗传性和病因不明4个类型。
1.原发性FSGS:
其病因及发病机制尚不清楚。
原发性FSGS一般表现为肾病综合征,电镜下见足突弥漫融合。
原发性FSGS的诊断首先要排除继发性FSGS、遗传性FSGS和原因不明FSGS。
2.继发性FSSG:
通常继发于全身性疾病,常见原因如下:
(1)功能性肾单位数量减少,如孤立肾、先天性肾发育不良、低出生体重等;
(2)肾小球肥大和肾小球高滤过的适应性反应,如肥胖相关性肾病;
(3)病毒感染,如艾滋病病毒、巨细胞病毒、EB病毒等;
(4)药物,如钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、海洛因、抗病毒药物等。
3.遗传性FSGS[16, 17]:
这类患者的家族中常有多名成员患病,或者父母为近亲婚配。
遗传性FSGS一般由单个基因致病突变引起,儿童较为常见的致病基因包括NPHS1、NPHS2、ADCK4、WT1等,成人较为常见的致病基因包括COL4A3~5、INF2、TRPC6和ACTN4等[18, 19, 20, 21, 22]。
4.原因不明FSGS:
不同程度蛋白尿,无肾病综合征,肾组织电镜下可见节段性足突融合,诊断需排除继发性FSGS和遗传性FSGS。
(二)病理诊断
FSGS病变最早见于皮髓交界处,且呈局灶节段性分布,因而容易误诊、漏诊。
因此,强调肾组织活检取材应包括皮髓交界组织。
采用肾活检组织连续切片可提高诊断率。
根据哥伦比亚FSGS分型,FSGS病理可分为以下五种类型[23]:
1.塌陷型(FSGS,collapsingvariant):
至少一个肾小球呈节段性或球性毛细血管襻塌陷,塌陷处足细胞增殖和肥大。
病变可见于毛细血管襻的任何部位。
2.顶端型(FSGS,tipvariant):
至少一个肾小球尿极节段性病变(靠近近端肾小管25%的毛细血管襻区域),但一定要有毛细血管襻与尿极球囊壁粘连,或增生的足细胞、壁层上皮细胞伸入尿极近端小管中,或襻向尿极延伸,可以是细胞性病变或硬化。
病变部位主要在顶部,需除外塌陷型和门周型。
3.细胞型(FSGS,cellularvariant):
至少一个肾小球呈节段性或球性毛细血管内皮细胞增生并堵塞襻腔,可伴核碎裂或泡沫细胞。
病变见于毛细血管襻的任何部位,需除外塌陷型和顶部型。
4.门周型(FSGS,perihilarvariant):
至少一个肾小球有门部周围(肾小球血管极)透明样变或硬化。
节段性硬化或透明样变主要位于门周部。
需除外塌陷型、顶部型和细胞型。
5.非特殊型(FSGS,nototherwisespecified,NOS):
较常见,至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多,毛细血管襻闭塞,可伴节段毛细血管襻塌陷而无相应的足细胞增殖。
病变可见于毛细血管襻的任何部位。
此型需除外塌陷型、顶部型、细胞型和门周型。
(三)基因诊断
疑似遗传性FSGS的患者进行基因诊断不仅可以帮助临床诊断,对治疗方案选择、预测疾病预后、产前诊断及肾移植均有重要意义。
基因诊断适用于有肾病家族史、儿童或婴幼儿起病、临床表现为综合征类型(如眼耳肾综合征等)及成人激素抵抗FSGS患者[24, 25]。
目前常用的基因诊断方法包括Panel测序、全外显子测序或全基因组测序等。
三、治疗
FSGS的治疗目标包括降低尿蛋白、延缓肾功能进展、避免血栓栓塞并发症等。
持续性大量蛋白尿的患者预后较差,更早进展至终末期肾脏病,因此肾病综合征应尽快得到缓解。
在应用激素和免疫抑制剂治疗前,需充分评估治疗获益与风险。
(一)疗效评估
1.完全缓解(completeremission,CR):
尿蛋白降至<300mg/d或尿白蛋白/肌酐为<300mg/g,同时肾功能稳定。
2.部分缓解(partialremissions,PR):
尿蛋白较基线下降超过50%,且尿蛋白降低至0.3~3.5g/d或尿白蛋白/肌酐为300~3500mg/g。
3.复发及频繁复发(relapseandfrequentlyrelapsing):
复发为完全或部分缓解后,患者尿蛋白再次上升至≥3.5g/d;若复发次数在6个月内超过2次及以上或12个月内超过4次及以上,则定义为频繁复发。
4.激素依赖(corticosteroid-dependent):
在激素治疗期间或停激素2周内复发,或需持续使用激素才可维持缓解。
5.激素抵抗(corticosteroid-resistant):
指成人在接受16周及以上的足量激素治疗后,蛋白尿未达到部分缓解。
(二)免疫抑制治疗
1.原发性FSGS的初始治疗
(1)对临床表现为肾病综合征的原发性FSGS患者,建议口服足量激素作为一线免疫抑制治疗[26, 27]。
①起始剂量:
泼尼松1mg·kg⁻¹·d⁻¹,最大剂量不超过80mg/d。
②开始减量:
足量激素4周内不应减量,减量应在完全缓解2周后开始;如果8~12周达到部分缓解,继续应用足量激素至12~16周,以尽量达到完全缓解;如蛋白尿不缓解,足量激素最多不超过16周[28],但大部分患者不能耐受16周足量激素治疗,如有激素副作用则激素应尽早开始减量,并加用免疫抑制剂。
③减量:
泼尼松减量可每2周左右减5mg,24周内完成。
④如患者为激素抵抗或出现明显的激素副作用,激素应快速减量,并加用免疫抑制剂。
(2)对非肾病综合征且排除继发性、遗传性因素的FSGS患者是否应用免疫抑制治疗尚存争议。
国内文献报道,尿蛋白定量1.0~3.5g/d的FSGS患者,使用中等剂量激素联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗可降低尿蛋白,延缓肾功能下降[29]。
2.激素抵抗的原发性FSGS治疗
(1)对激素抵抗的原发性FSGS患者,建议采用CNI至少治疗12个月。
目前临床常用的CNI主要包括环孢素A[26]和他克莫司[30]两种药物。
CNI的起始剂量建议:
环孢素A3~5mg·kg⁻¹·d⁻¹,分2次给药;或他克莫司0.05~0.1mg·kg⁻¹·d⁻¹,分2次给药,定期监测药物浓度(环孢素A药物谷浓度100~175μg/L;他克莫司药物谷浓度5~10μg/L)。
CNI治疗达到部分或完全缓解者,建议维持达到药物浓度的CNI剂量至少12个月,以减少复发风险。
为降低CNI的副作用,应尽可能以最小的药物剂量维持。
CNI减量应缓慢进行,每2个月减量25%,并在6~12个月停用。
CNI治疗6个月未缓解者应停药。
肾功能受损的激素抵抗型FSGS患者使用CNI治疗时,需关注药物的肾毒性。
对估算肾小球滤过率(eGFR)<30ml·min⁻¹·1.73m-2或病理表现为中重度小管间质病变者,应避免使用CNI治疗。
联合应用钙离子拮抗剂和维生素D可能减轻CNI毒副作用。
(2)对激素抵抗的原发性FSGS患者,CNI治疗失败或不耐受,考虑使用环磷酰胺、利妥昔单抗和霉酚酸酯等方案治疗。
国内数据显示[31],激素抵抗或激素依赖的FSGS患者(肾病综合征和肾病综合征倾向),环磷酰胺(起始剂量每月0.5~0.75g/m2)联合激素的疗效类似他克莫司联合激素,均能降低尿蛋白,稳定肾功能。
用药期间需监测药物副作用,如感染、骨髓抑制、肝损害等。
相比口服环磷酰胺,静脉用药累积剂量更少,毒副反应更小。
利妥昔单抗是人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体。
国内研究显示,利妥昔单抗对激素抵抗或激素依赖的FSGS患者,可增加缓解率,降低复发率,同时减少激素和免疫抑制剂的副作用。
利妥昔单抗375mg/m²每周1次共4次缓慢滴注,用药前需监测CD19、CD20、免疫球蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等,并评估潜在感染包括结核、乙型肝炎、丙型肝炎等[32, 33, 34]。
用药期间,需关注利妥昔单抗不良反应,多见输注相关不良反应。
使用利妥昔单抗6~12个月左右,建议评估后强化利妥昔单抗治疗。
霉酚酸酯联合激素治疗FSGS,霉酚酸酯推荐剂量500~1000mg/次,2次/d。
国外研究指出,激素抵抗的原发性FSGS患者,霉酚酸酯亦可降低尿蛋白,有利于稳定肾功能[35],肾功能减退者应警惕感染的发生。
3.频繁复发和激素依赖的原发性FSGS治疗:
FSGS缓解后出现频繁复发或激素依赖可加用CNI、环磷酰胺或利妥昔单抗治疗。
对激素治疗后部分缓解者(蛋白量较基线下降≥50%),若肾脏病理合并较明显间质纤维化和/或血管病变,可考虑加用静脉环磷酰胺治疗。
为减少复发及避免激素、免疫抑制剂毒副反应,可考虑应用利妥昔单抗,其用法见前述[33]。
(三)其他治疗
1.生活方式调整:
健康饮食,控制体重,戒烟戒酒。
2.降压、降尿蛋白治疗:
建议将收缩压降低至<120mmHg(1mmHg=0.133kPa)。
建议服用最大耐受剂量ACEI/ARB以降尿蛋白和血压,亦可联合其他降压药,如钙离子拮抗剂等。
治疗期间监测血压,避免发生低血压,血肌酐轻度升高(<20%)无需停用ACEI/ARB,如果肾功能持续恶化和/或合并高钾血症则停用ACEI/ARB。
肾病综合征合并严重水肿时,应慎用ACEI/ARB。
3.降脂治疗:
肾病综合征患者通常合并高脂血症,对肾病综合征不缓解及合并心血管危险因素(如高血压、糖尿病等)者,应给予降脂药物治疗,但需警惕药物性肝损害及他汀类药物相关性肌病的发生。
4.抗凝、抗血小板治疗:
肾病综合征患者易发生血栓事件,激素可进一步增加血栓事件风险,如血浆白蛋白<25g/L,且无反指证时尽早应用低分子肝素或华法林抗凝,使用低分子肝素应监测抗Ⅹa浓度,使用华法林应监测国际标准化比值(INR)。
动脉血栓风险高时应加用抗血小板黏附治疗。
5.血浆置换/免疫吸附:
经足疗程的免疫抑制治疗,仍持续存在大量蛋白尿、低蛋白血症的FSGS患者,可考虑应用血浆置换或免疫吸附治疗,但目前尚缺乏足够的循证医学证据。
6.水肿:
肾病综合征患者伴水肿时可使用利尿剂,包括袢利尿剂、噻嗪类利尿剂等,同时限制钠盐摄入<2.0g/d。
7.选择性钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂:
近年研究显示,选择性钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗慢性肾脏病患者(不管是否合并2型糖尿病),可降低尿蛋白,延缓肾功能进展[36]。
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