化学药品临床试验资料综述.docx
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化学药品临床试验资料综述.docx
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化学药品临床试验资料综述
化学药品申报资料撰写格式与内容
技术指导原则
——临床试验资料综述撰写格式和内容
(第二稿草稿)
二OO五年三月
1
一、概述.........................................................3
二、临床试验资料综述撰写的格式与内容.............................4
(一)临床文献与试验总结.........................................4
1、临床文献总结..............................................4
2、临床试验总结..............................................5
生物药剂学研究总结........................................5
临床药理学研究总结........................................5
临床有效性总结............................................6
受试人群................................................7
有效性研究结果及比较....................................7
不同受试人群间结果比较..................................7
与推荐剂量相关的临床信息................................8
长期疗效与耐受性问题....................................8
临床安全性总结............................................8
用药/暴露情况...........................................8
不良事件................................................9
实验室检查指标评价.....................................11
2
与安全性相关的症状体征和其他发现.......................11
特殊人群的安全性.......................................12
上市后数据.............................................12
生物等效性研究总结.......................................13
(二)临床试验总体评价............................................13
1、立题分析.................................................13
2、生物药剂学总体评价.......................................14
3、临床药理学总体评价.......................................14
4、有效性总体评价...........................................14
5、安全性总体评价...........................................15
6、获益与风险评估...........................................16
三、名词解释....................................................17
四、参考文献....................................................18
五、起草说明....................................................19
六、着者........................................................21
3
一、概述
按照《药品注册管理办法》(试行)附件二的要求,化学药品申报注册时
应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。
该综述由注
册申请人撰写。
为指导和规范注册申请人撰写该综述,现参考国际协调会议(ICH)申报
资料中通用技术文件(CTD)临床部分的相关技术要求,在充分考虑国内药品
注册现状的基础上,制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则(以
下简称本指导原则),其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求”
系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和
“临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。
临床试验资料综述,是药品注册所必需的临床信息总结与评价,包括临床
试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。
临床试验与文献总结,是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽
的事实性总结。
根据国内注册实际,将临床试验与文献总结分为两部分:
(1)
研究药物的临床文献总结;
(2)临床试验总结。
不同注册分类药物,其临床试验文献总结的内容可有所不同:
(1)国内
外均未上市的药物,如果有相关的临床文献资料,应提供完善的临床试验文献
总结;如果确系没有相关的临床试验文献资料,应进行说明,但应提供与临床
试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。
(2)国外上市、国内尚未上市
药物,应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结,同时该总结应尽可能包
括上市后临床应用信息。
(3)已有国家药品标准的品种,应提供临床试验文
献总结,同时,该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。
4
临床试验总体评价,系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验
报告的信息,结合非临床试验的相关信息进行综合评价,在分析与评价的基础
上权衡利弊,得出相应结论。
在不同注册阶段,所提供的临床试验资料综述的内容有所不同:
申报临床时,应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价;
申报生产时,除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外,还应提供
研究药物的临床试验总结。
注册申请人应以科学、严谨、求是的精神撰写该综述,提供完善的临床信
息总结和评价,充分体现出药物研发的系统性特征,内容衔接应有逻辑性,思
路应清晰,文字应简洁。
二、临床试验资料综述撰写的格式与内容
(一)临床文献与试验总结
临床文献总结和临床试验总结,均采用下述框架和逻辑顺序撰写:
生物药剂学研究总结
临床药理学研究总结
临床有效性总结
临床安全性总结
研究报告列表与文献
另外,本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。
1、临床文献总结
本部分为依据文献资料(国外、国内)撰写,其格式与内容要求同“临床
试验总结”部分。
5
2、临床试验总结
本部分系注册申请人所研究药物的临床试验及部分相关研究的总结。
生物药剂学研究总结
目的是为剂型设计提供依据。
首先列出试验结果,包括:
(1)体外溶出度研究;
(2)生物利用度(BA)
或生物等效性(BE)研究。
然后依据上述试验进行总结,重点为:
处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据;
食物对BA与BE影响的证据;
体外溶出与BA相关的证据;
不同剂型BA、BE比较。
最后,根据对药物体外溶出度研究、BA或BE研究结果的分析,提供剂
型确定的思路和依据。
临床药理学研究总结
临床药理学研究的目的是为临床试验提供指导。
首先列出试验结果,然后通过对人体生物材料研究、人体药代动力学研究、
药效学研究的总结与分析,提供对临床试验的指导性建议结论。
撰写内容包括:
(1)人体生物材料研究,重点为通透性研究(如肠道吸收、血脑屏障通
过情况)、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。
(2)人体药代动力学(PK)研究、药效学(PD)研究。
总结不同受试
人群、内在因素(IntrinsicFactors)和外在因素(ExtrinsicFactors)对PK和PD
6
的影响,为不同目标适应症人群(如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者)用
药剂量、剂量调整和用药间隔的确定提供依据。
(3)桥接研究:
总结和分析地区或种族间有效性信息,提供桥接国外的
证据。
临床有效性总结
分别叙述研究药物对每个适应症的有效性。
列出与有效性评价有关的临床
试验(包括:
量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的
有效性研究)的结果。
对试验设计的重点与特殊点进行分析,如随机化、双盲、对照药选择及理
由、受试者选择、试验设计的特殊点、研究终点(主要及次要)、研究时限以
及既定研究结果的分析方法等。
必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据,如支持用法用量的依据
等。
具体撰写过程中,宜采用适宜的方式(文字、图、表)。
对于有多个临床
试验的药物,应总结所有有效性的数据,包括支持结论和不支持结论的数据。
通常采用两种分析方法:
一为临床试验结果汇总分析,一为临床试验结果间的
比较。
对于只有单个临床试验的药物,仅就单个临床试验的有效性数据进行总
结。
总结的具体内容包括:
7
受试人群
简要描述基线水平人口学和其他特征,包括疾病特征(严重程度、持续时
间)、治疗情况、入选与排除标准;不同受试人群基线水平的差异;受试人群
与上市后拟用人群的不同;对脱落病人数、时间、原因进行评估。
有效性研究结果及比较
撰写重点如下:
(1)对所有的用于有效性评价的临床试验结果(包括不支持该研究结论
的结果和阴性结果)进行分析和比较。
分析的重点为:
研究终点、对照组、研
究时限、统计方法、受试人群、剂量等。
(2)临床试验之间比较的重点为主要研究终点。
如研究终点涉及不同的
变量或时间点时,应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。
(3)提供疗效的置信区间。
(4)设计相同的临床试验结果间有重要的不同时,应该描述和讨论。
(5)如果进行临床试验荟萃分析,应该注明这种分析是按既定分析方案
进行,或事后拟定方案进行。
重点描述试验间的试验设计、受试人群、有效性
测定的区别,以便评价临床试验结果与结论间的关联性。
(6)桥接研究:
总结和分析地区或种族间有效性信息,提供桥接的证据。
不同受试人群间结果比较
目的是了解不同亚组间治疗结果是否一致。
进行多个临床试验间的横向比较分析,评价人口学因素(年龄、性别和种
族)和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。
8
与推荐剂量相关的临床信息
参考非临床试验结果,总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验
与非对照临床试验数据,提供支持推荐剂量(首剂剂量、最大剂量、个体化用
药指导)的依据。
长期疗效与耐受性问题
目的是为了解研究药物长期疗效情况,是否存在耐受性问题。
提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料,分析随着
用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。
此类分析应主要针对有对照的临床
试验,尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。
在长期疗效观察的临床试验中,
应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。
临床安全性总结
总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。
只要使用过至少一次
受试药物的受试者均应列入安全性分析。
从以下三个方面,整理与安全性有关的数据:
用药/暴露情况(用药剂量、用药时间、用药病例数)。
常见不良事件和实验室检查异常。
严重不良事件和重要不良事件。
用药/暴露情况
列出用于安全性评价的数据,包括:
(1)非临床试验与文献;
(2)与临
床安全性相关的临床结果;(3)特殊安全性问题。
用药/暴露程度
对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。
在撰写过程中应对下述几点
9
进行考虑:
(1)如果存在多种用药剂量或用药时限,应按特定的剂量和时限段对受
试者数量进行归纳。
(2)列出所有受试者中最大用药剂量、用药时间最长的剂量。
必要时列
出受试者平均每日用药量。
(3)不良事件与药物累计剂量相关时,应提供药物的累计情况。
(4)剂量按公斤体重或体表面积计算时,更能提示药物与不良事件和实
验室异常的相关性。
受试人群的特征
简单描述受试人群的有关特征,包括疾病的严重程度,是否住院治疗,是
否有肝、肾功能损害,是否有合并症,合并用药情况,受试者所在地区。
受试
者出现合并症、病情加重或违背治疗方案合用其他药物时,如果该部分病例从
安全性分析中剔除,应特别说明。
不良事件
总结与比较试验药与对照药不良事件情况:
(1)不良事件种类;
(2)严
重程度;(3)持续的时间;(4)处理情况;(5)转归。
不良事件应包括与
治疗相关和不相关者。
常见不良事件
常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量,按公斤体重或体表面积
剂量,用药方法,治疗时限,总剂量,年龄、性别、种族等人口学特征,合并
用药,其他如肝、肾功能等基线特征,有效性结果,药物浓度。
10
分析不良事件与上述因素的关系。
死亡
所有死亡病例均应列表,包括治疗结束后短期内死亡病例,或之后发生的
与临床试验可能相关的死亡。
根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情
况,对死亡病例应该逐个审查和分析,考虑总体死亡率和特殊原因致死情况,
分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。
严重不良事件
分析严重不良事件发生率与治疗时限的关系,尤其是长期用药情况。
分析
严重不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。
重要不良事件
首先假定导致停药的重要不良事件与药物治疗有关,然后对停药原因进行
分析,应该进行研究间停药率的比较(治疗药物与安慰剂或阳性对照药)。
分
析重要不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。
不良事件分析按器官系统分类
按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性,不良事件
按器官系统总结并冠以器官系统名称,按不良事件发生率的降序排列。
如果不良事件以综合征的形式出现,应另栏总结。
不良事件分析
受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析,比较受试组和对照组不良
事件的发生率,最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。
必要时,还应
分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
描述不良事件应采用标准化术语。
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安全性汇总分析(PooledSafetyAnalyses)是常用的一种分析方法,在人
群、试验设计、剂量、用药时限、不良事件检查方法相同情况下采用。
在一些情况下,使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息,如不良事
件发生率在不同临床试验间差别很大,或一些情况非常难以解释,合并有可能
掩盖真实的差异。
不适宜采用合并安全性分析者,可以采用其他分析方法,如
独立研究报告(individualstudyreport)。
实验室检查指标评价
简述临床试验中实验室检查参数的主要变化,包括血细胞检查、血液生化、
尿液分析和其他适宜的数据,重点从下述三个层面进行描述:
出现实验室指标异常数值的受试者人数;
重要的(包括导致停药)实验室指标异常;
实验室指标数值的集中趋势(如组均值或中位值)。
上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。
评价实验室指标时,应注意各实验室检查值的一致性,并对合并情况进行
说明。
分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系,如分析与用药剂
量、药物浓度的关系,继续用药是否转为正常,还是增加或降低风险、以及是
否需要合并用药;分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。
与安全性相关的症状体征和其他发现
提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结,其
分析方法同实验室评价部分中的相关指标分析方法。
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特殊人群的安全性
内在因素
总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。
外在因素
总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。
药物相互作用
药物与药物,或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。
但是与安
全性相关部分应在此总结。
孕妇及哺乳期妇女
总结所有的孕妇或哺乳期妇女用药的安全性信息。
药物过量
总结并讨论与药物过量相关的信息,包括症状/体征、实验室发现、治疗
措施、解毒剂等。
如有可能,应提供解毒剂和透析的疗效信息。
药物滥用
总结动物和人体发生依赖可能性的信息。
提供易感人群相关信息。
停药与反跳
总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果,如病情加重等,应分析是否
与停药有关。
提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。
对操控能力的影响或对认知能力的损害
上市后数据
如果药物已经上市,注册申请人应提供上市后临床数据的总结。
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生物等效性研究总结
总结生物等效性研究的重要结论,包括方法学验证、药代动力学参数、等
效性评价方法、结果与结论。
(二)临床试验总体评价
撰写时应注重以下几方面的内容:
描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况;
评价临床设计与实施的质量,包括GCP的执行情况;
简述临床阳性发现,包括有效性阳性发现和安全性阳性发现;
依据相关的临床试验结论,提供获益与风险评估;
提供与有效性或安全性有关的问题,并说明这些问题是如何评价和解
决的;
探索尚未解决的问题,说明其不影响审评的理由,并提供解决这些问
题的计划;
解释一些重要的或不常见的处方信息。
1、立题分析
目的是提供支持立题假设的依据。
重点分析与讨论下述问题,并提供对研究药物立题的结论性评价。
(1)研究药物药学分类确证;
(2)研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症;
(3)研究药物的科学背景;
(4)简述临床试验项目(包括进行中或将要进行的临床试验,以及提交
申请的基础)及国外临床试验数据的使用情况;
14
(5)对研究设计和实施过程进行分析时,注意与现行理论及试验研究进
展是否一致。
如不一致,应做出相应分析。
说明是否考虑到法规的要求和注册部
门的建议。
2、生物药剂学总体评价
目的是为剂型确定提供依据。
由于剂型设计与有效性和安全性直接相关,
因此,应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题,如剂型、剂量、拟上
市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等,并提供相应的结论。
对于生物等效性研究,通过对方法学验证、药代动力学参数据分析与评价,
得出试验药物与参比制剂是否具有临床可互换性的结论。
3、临床药理学总体评价
通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评
价,为临床试验提供支持。
在分析过程中应考虑所有相关的数据,说明其对结
论的支持程度。
4、有效性总体评价
提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析,说明这些数据对目
标适应症和处方信息的支持程度。
有效性评价应该综合考虑下述因素:
(1)受试人群特征。
包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、
从研究中排除的重要的人群,以及儿童人群或老年人的入选情况。
讨论受试人
群和上市后拟用人群的区别。
(2)研究设计。
包括病人入选情况,研究时限,对照组与终点的选择,
在使用不常用的临床试验终点时,应慎重。
在使用替代研究终点时,应有证据
15
表明所应用的替代终点是适当的。
(3)采用非劣效性检验来证明有效性的试验,应分析是否有支持试验测
定方法敏感性判定的证据,以及证明非劣效检验界值设置合理的证据。
(4)统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。
(5)研究结果与文献有明显的差异时,应解释对有效性数据集的影响。
(6)在所有受试者人群和不同亚群,每个适应症的疗效与剂量、用药方
法的关系。
(7)来自其他地区临床数据的支持程度;
(8)长期用药的药物,应考虑长期疗效和耐药产生的情况;
(9)疗效与血药浓度相关的证据;
(10)研究结果的临床意义;
(11)如果采用替代终点,说明临床获益程度;
(12)如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分,其有效性应
该根据总人群的效果外推来判断。
5、安全性总体评价
重要的安全性分析应考虑:
(1)与研究药物的药理学分类相关的不良反应。
(2)特殊的不良反应(如心律失常,QT间期延长)。
(3)与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息。
(4)试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。
由于安全性数
据的局限性,以其预测产品上市后的安全性,应做出适当的评价。
(5)常见的不良反应,仅对高发不良事件进行简要讨论。
严重不良反应、
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重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常,应对其发生的绝对人数
和发生率进行分析与评价。
(6)研究结果与文献有明显的差异时,应做出相应的解释。
(7)分析受试者亚群中(人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传
多态性)任何不良事件发生率的差异。
(8)不良反应与用药剂量、用药间隔、用药时限的关系。
(9)长期用药的安全性。
(10)预防、减轻或处理不良反应的方法。
(11)过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况。
(12)上市经验:
世界范围内临床应用的程度;任何已经证实的新的,或
不同的安全性问题;管理部门对安全性问题的反应。
(13)其他地区的研究数据对本研究的支持程度。
6、获益与风险评估
综合生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论,对研究药物总体的
获益与风险评估。
在分析时关注如下问题:
(1)每个目标适应症的有效性。
(2)明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。
(3)量效关系,剂量与毒性的关系,适宜的剂量范围,以及用药方法。
(4)不同人群(年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度,
遗传多态性)的安全有效性。
(5)不同年龄组儿童的安全性数据。
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(6)任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素,并
提供研究药物的推荐用法。
(7)对操控能力的影响。
三、名词解释
1、种族因素(EthnicFactors):
是指与种族或按相同的特征和生活习惯
群聚的大量人群相关的因素。
2、内在因素(IntrinsicFactors):
是有助于限定和确证某一亚群的因素,
它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。
内在因素包括:
遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重(又名去脂体重)、器官功能
不全。
3、外在因素(ExtrinsicFactors):
是指与居住的环境和文化有关的因素,
外在因素的遗传特征少、文化和行为特征多。
外在因素包括:
地区的社会和文
化特点(如医疗现状)、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济
状况、用药的依从性,更为重要的是不同地区进行临床试验的可信度以及临床
试验设计和实施的实际情况。
4、严重不良事件(SeriousAdverseEvent):
指在任何剂量时发生的不可预
见的以下临床事件:
死亡;危及生命;需要住院治疗或延长目前的住院治疗时
间;导致持续的或显着的功能丧失,或导致先天性畸形或出生缺陷。
5、重要不良事件(SignificantAdverseEvent)
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