药物降解机理研究.docx
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药物降解机理研究
一、酯类/内酯(降解产物:
加水/分子内环合)
1、对酸/碱敏感,对氧化剂不敏感;
2、酸降解反应可逆,碱降解一般不可逆;
3、酸催化的速率小于碱催化的速率;
4、内酯更容易水解,水解速度如下:
5、水溶液环境:
加快水解趋势;固体无水环境,加大逆反应趋势;
6、阿司匹林:
酸性条件水解速度慢:
(H+非强亲核试剂,需要与水共同作用)
碱性条件水解速度快:
(OH-强亲核试剂)
7、分子内环合:
头孢呋辛钠
二、酰胺/内酰胺类(降解产物:
加水)
1、水解速度:
酰胺键比酯键稳定;硫代酰胺比酰胺易水解;
2、利多卡因酸性条件易于水解,碱性条件不易水解(空间位阻/静电排斥)
3、β-内酰胺药物(开环水解/聚合)
青霉素类与头孢类水解
氨苄西林的水解聚合反应
阿莫西林水解脱羧
4、氨基甲酸酯类
氯雷他定的水解反应:
5、二酰亚胺:
两侧都可水解
6、内酰亚胺:
(水解+脱氨基+进一步水解)
三、羧酸类(酯化反应/脱羧反应)
1、亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等;
2、羧酸类药物在用甲醇结晶时,易生成酯类杂质;
3、部分羧酸类药物可以发生脱羧反应(β位有羰基),例如拉氧头孢:
4、羧酸类药物可与辅料(糖类,环糊精,聚乙烯醇等发生酯化反应)
四、酮类/醛类(互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解)
1、酮类可与烯醇/二醇互相转化;
2、醛与胺类发生类似美拉德反应;
3、醛易被氧化,生成醇;酮不易被氧化,不饱和酮易发生加成反应;
4、羟醛缩合反应
5、醛/酮对光敏感,可发生光降解反应
五、腈类(水解/氧化)
1、腈类可与强酸强碱发生水解反应,生成酰胺后可再水解酸;腈类在PH=7.5-8下,双氧水中水解生成过氧化物中间体,再生成酰胺,水解成酸;
2、西咪替丁的水解:
3、腈类可与游离氧反应:
六、胺类(美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解)
1、未质子化时,亲核性强,更易被氧化,更易挥发;
2、伯胺、仲胺可与亲电试剂反应,例如醛基;
因类似反应造成的事故:
36人死亡,1500人患病,其原因就是APIL-色氨酸与辅料中甲醛发生反应,进一步生成了二聚体杂质EBT,该杂质有较大毒性!
3、氧化降解反应:
(1)雷洛昔芬:
(2)cope反应
(3)更复杂的反应:
4、芳胺/脂肪胺:
芳胺氧化物可能生成基因毒性杂质;脂肪胺可能生成醇或烯;
5、脱烷基反应:
6、美拉德反应:
糖与胺的反应
7、胺类药物与辅料反应:
(1)诺氟沙星与硬脂酸镁反应
(2)塞罗西汀:
淀粉为辅料,与马来酸发生1,4加成反应;
滑石粉为辅料,与马来酸发生1,2加成反应;
延胡索酸盐辅料可抑制上述反应;
(3)药物与香草醛反应,导致API异构化:
(4)度罗西汀与HPMCAS(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)中的琥珀酸酐反应;
8、亚胺:
酸碱条件下易水解,因此HPLC检测时流动相中尽可能为中性。
举例:
地西泮降解
9、肼/联胺
丙卡巴肼:
异烟肼:
10、烯胺:
水解:
先转化为亚胺,再进一步水解
氧化:
七、硝基基团:
硝苯地平
八、硫胺(水解/不易被氧化/)
1、不易被氧化
2、酸性条件下易水解
3、碱性条件容易生成硫酸酯(潜在基因毒性杂质)
4、芳硫胺的两种水解方式
具体机理:
九、磺酰脲类:
格列本脲水解
十、硫醇类(水解/氧化)
1、水解:
2、氧化:
十一、醚/硫醚(水解/氧化)
1、酸性条件下易被催化为醇/硫醇,碱性与中性条件下稳定;
2、头孢孟多的水解:
3、醚的氧化降解:
4、硫醚的氧化降解:
(培高利特)
十二、环氧化物/环氮化物(水解)
1、环氧化物易被亲核进攻,酸碱的存在加速催化速度;
两种亲核取代机理,SN1与SN2;
2、环氮化物:
丝裂霉素C酸催化反应:
十三、OH基团(消除/分子内环合/氧化降解/与腈类反应/酯化)
1、E1/E2消除反应:
2、举例:
VD的消除反应:
3、头孢菌素分子内环合:
4、被氧化为醛或酮:
洛伐他汀的氧化降解
5、叔醇Ritter反应:
6、酯化反应:
7、酚类:
被氧化成酮
十四、卤烃类(水解/光降解)
1、易水解,水解速度F>Cl>Br>I
2、N/S存在加速水解速度:
3、易发生光化学反应:
胺碘酮
十五、苯甲基类(被氧化)
1、易被氧化,机理如下:
2、甲氧明的氧化:
十六、烯烃类(易被氧化/加成/环合/异构化)
1、易被氧化
2、替沃噻吨的氧化
3、双烯加成与环合
胸腺核苷酸的环合作用
4、异构化
甲氧肉桂酸辛酯的异构化与聚合反应:
十七、脂肪酸类(氧化/酯化/酰胺化)
1、饱和脂肪酸在PH<4的条件下,易与胺/醇反应,生成酰胺/酯;
2、不饱和脂肪酸易被氧化;
3、花生四烯酸的氧化降解途径
十八、其他反应:
异构化/环重排/聚合反应
1、手性中心异构化:
利血平
异构化机理:
2、环重排:
劳拉西泮
3、聚合反应:
萘啶酸
十九、碳水化合物(糖类):
环合/氧化/醛酮互变/与醇反应/与胺反应
1、分子内聚合:
链状与环状
2、还原糖易被氧化成酸:
乳糖,呋喃糖,葡萄糖,麦芽糖;
3、非还原糖不易被氧化:
纤维二糖,蔗糖,海藻糖,甘露糖;
4、碱性条件下,醛糖与酮糖互变,形成多种糖的混合物;
5、糖在酸性条件下与醇形成糖苷:
6、与胺反应:
美拉德反应(略)
二十、核酸类(水解/脱嘌呤/脱氨基/异构化)
1、磷酸酯的水解
2、脱嘌呤
3、脱氨基:
吉西他滨酸降解
4、异构化:
吉西他滨碱降解
二十一、氨基酸类(聚合/脱氨基化/异构化/外消旋化/二硫键反应/水解/氧化/光降解/分子内环合/消除反应)
1、常见降解反应包括:
聚合、脱氨基化、异构化、外消旋化、二硫键交换、水解、氧化等;
2、液体环境中常见降解包括:
水解,脱氨基化,异构化;固体样品降解途径类似,但降解速率变慢;
3、带有Asn(天门冬氨酸)与Gln(谷氨酸)残基的基团,易发生脱氨基/异构化/外消旋反应;
4、脱氨基举例:
碱性条件下降解生成环酰胺中间体,再进一步降解;
酸性条件下不生成中间体,直接脱氨基;
Asn-Gly与Asn-Ser更易脱氨基;
5、外消旋化
6、二硫键反应:
半胱氨酸的巯基氧化与聚合
卡托普利聚合反应:
7、氧化反应:
cys/his/met/trp/tyr等易被氧化;
甲硫氨酸被氧化:
8、组氨酸光降解:
9、β消除反应:
cys/ser/thr/lys/phenylalanine易发生;
金属离子/碱可加速消除反应;
胱氨酸碱性环境下的消除反应:
10、分子内环合:
焦谷氨酸
二十二、药物与缓冲盐反应(磷酸盐/Tris)
1、API与磷酸缓冲盐反应:
2、API与Tris缓冲液反应:
..
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