体外培育牛黄与天然牛黄对比研究资料.docx
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体外培育牛黄与天然牛黄对比研究资料
体外培育牛黄与天然牛黄对比研究资料
体外培育牛黄与天然牛黄对比研究
资料纲要
一、体外培育牛黄是国家中药一类新药。
✓牛黄是干燥的牛胆结石,是名贵的中药材。
✓体外培育牛黄是模拟体内胆结石形成的原理和生物化学过程,在多种酶作用下,清除胆汁中成石的拮抗成分,制成成石牛胆汁,再通过促发作用,形成结石核心,由于静电吸引及有机高分子物质的架桥作用,呈网状向核心层层沉附、增大成牛胆结石。
其性状、结构、成分、含量均与天然牛黄一致;药效学、毒理学研究结果证明安全、有效;临床疗效与天然牛黄一致,且对某些病种的疗效高于天然牛黄。
二、质量标准采用正式国家药品标准,与药典牛黄标准一致。
✓体外培育牛黄的质量标准为正式国家药品标准WS3-45(Z-051)-2003(Z),除增加了[游离胆红素检查]外,其它各项(性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、贮藏)均与中国药典2000版一部中牛黄的质量标准一致。
三、理化性质(性状、结构、成分、含量)与牛黄一致,且更稳定。
✓体外培育牛黄与天然牛黄均呈球形或类球形,直径0.5-3cm。
表面光滑,呈黄红色至棕黄色。
体轻,质松脆,断面有同心层纹。
气香,味苦而后甘,有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
✓显微观察均可见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒,呈网状结构,网孔7-350µ。
✓以连续生产的体外培育牛黄及不同产地的天然牛黄进行对比,分析其成分(胆红素、胆酸、去氧胆酸、牛磺酸、胆固醇、磷脂、无机盐、氨基酸、糖蛋白、灰分、水分)及相应成分的含量,结果表明体外培育牛黄的各种成分及其含量与天然牛黄一致。
四、体外培育牛黄与天然牛黄的指纹图谱表现一致。
✓指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明,体外培育牛黄与天然牛黄成分一致,且比天然牛黄更稳定。
五、体外培育牛黄与天然牛黄具有相同的药理、药效。
✓体外培育牛黄的抗惊厥、镇静、解热、抗菌、消炎、降压等作用与天然牛黄一致。
✓体外培育牛黄的主要药效集中反映在中枢作用方面:
除了前述抗惊厥、镇静、解热作用外,还有耐缺氧、清除自由基,保护脑细胞,保护心功能的作用。
六、体外培育牛黄临床疗效良好与天然牛黄无统计学差异。
✓应用体外培育牛黄及以其为原料药的复方制剂治疗中风、乙脑、急性咽炎、牙周炎、疖肿病人共1852例,疗效良好,总疗效、临床症状疗效、临床体征疗效以及病理舌象的改善作用等均与天然牛黄相似。
且治疗过程中也未发现明显不良反应。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验共1852例治疗结果
组别药名病名总例数愈显率(%)总有效率(%)
治疗组安宫牛黄丸乙脑18293.9599.45
对照组安宫牛黄丸乙脑7888.4697.43
治疗组单味乙脑12492.7499.20
对照组单味乙脑4175.6087.80
治疗组安宫牛黄丸中风24847.9884.78
对照组安宫牛黄丸中风14847.9784.93
治疗组单味中风9537.9086.30
对照组单味中风3232.2580.60
治疗组片仔癀急性咽炎41675.5096.64
对照组片仔癀急性咽炎10280.3897.06
治疗组单味牙周炎14890.5499.32
对照组单味牙周炎3984.6194.87
治疗组单味疖肿11076.3696.36
对照组单味疖肿3966.6794.87
备注:
治疗组用体外培育牛黄;对照组用天然牛黄。
体外培育牛黄与天然牛黄对比研究资料
(1)、牛黄形成机理
(2)、体外培育牛黄机理与工艺研究
(3)、天然牛黄与体外培育牛黄质量标准对比分析
(4)、不同产地的天然牛黄成分及含量的分析研究
(5)、体外培育牛黄、天然牛黄、人工牛黄比较表
(6)、体外培育牛黄成分含量的分析研究
(7)、体外培育牛黄、天然牛黄相关仪器检测对比性研究
(8)、体外培育牛黄、天然牛黄游离胆红素含量对比性研究
(9)、体外培育牛黄指纹图谱研究
(10)、体外培育牛黄、天然牛黄主要药效学对照性研究
(11)、体外培育牛黄、天然牛黄一般药理对照性研究
(12)、体外培育牛黄耐缺氧、中枢神经作用的研究
(13)、体外培育牛黄急性毒性试验
(14)、体外培育牛黄长期毒性试验
(15)、体外培育牛黄致突变试验
(16)、体外培育牛黄培养细胞染色体畸变试验
(17)、体外培育牛黄对小鼠微核试验
(18)、体外培育牛黄生殖毒性试验
(19)、体外培育牛黄与天然牛黄II、III期临床对比研究汇总
(20)、安宫牛黄丸(体外培育牛黄)治疗痰热闭窍证(中风)
期临床试验总结—206例临床试验分析
(21)、安宫牛黄丸(体外培育牛黄)治疗暑温(乙脑)II期临床试验总结—150例临床研究分析
(22)、片仔癀胶囊(体外培育牛黄)治疗上焦热毒证(急性咽炎)Ⅱ期临床试验总结---203例临床试验分析
(23)、体外培育牛黄治疗牙周炎Ⅱ期临床试验总结—80例临床试验分析
(24)、体外培育牛黄治疗疖肿Ⅱ期临床试验总结—63例临床试验分析
(25)、体外培育牛黄治疗中风Ⅲ期临床试验总结—339例临床试验分析
(26)、体外培育牛黄治疗暑温(乙脑)Ⅲ期临床试验总结
—278例临床试验分析
(27)、体外培育牛黄治疗上焦热毒证(急性咽喉炎)Ⅲ期临床试验总结—319例临床试验分析
(28)、体外培育牛黄治疗牙周炎Ⅲ期临床试验总结
—112例临床试验分析
(29)、体外培育牛黄治疗疖肿Ⅲ期临床试验总结
—102例临床试验分析
(1)、牛黄形成机理:
(2)、体外培育牛黄机理与工艺研究
在历经十多年研究胆红素钙结石形成的原因和机理的基础上,基于对胆红素型牛胆结石的认识,模拟体内结石形成的原理和生物化学过程。
根据天然牛黄的性状、结构、成分、含量特点,应用可调控牛黄质量的配方,在可控条件下的牛胆结石体外培育,并获得性状、结构、成分、含量、药效、临床疗效与天然牛黄相一致的体外培育牛黄。
工艺步骤:
成石牛胆汁的生成;
结石核心的形成;
结石的分层培育;
结石的真空干燥。
工艺路线:
(3)、天然牛黄与体外培育牛黄质量标准对比分析
质量标准对比表:
类项
体外培育牛黄(国家药品标准)
牛黄(药典2000版)
来源
本品为以牛科动物牛的新鲜牛胆汁液,配成成石胆汁,在体外培育所得的牛胆红素钙结石。
本品为牛科动物牛干燥的胆结石。
宰牛时,如发现有牛黄,即滤去胆汁,将牛黄取出,除出外部薄膜,阴干。
性状
呈球形、类球形,直径0.5-3cm,表面光滑,呈黄红色至棕黄色,体轻,质松脆,有同心层纹。
气香,味苦而后甘,有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
呈卵形、类球形,直径0.6-3(4.5)cm,表面黄红色至棕黄色,体轻,质松脆,有同心层纹。
气香,味苦而后甘,有清凉感,嚼之易碎,不粘牙。
鉴别
粉末加清水调和,涂于指甲,能将指甲染成黄色。
加清水调和,涂于指甲上,能将指甲染成黄色。
显微鉴别呈正反应
显微鉴别呈正反应
胆红素鉴别呈正反应
胆红素鉴别呈正反应
胆酸鉴别呈正反应
胆酸鉴别呈正反应
去氧胆酸鉴别呈正反应
去氧胆酸鉴别呈正反应
无
无
检查
按药典附录水份测定法测定不得过9.0%
按药典附录水份测定法测定不得过9.0%
游离胆红素吸收度不得超过0.70
无
含量
测定
按药典测定薄层扫描法胆酸含量不得少于6.0%。
按药典薄层扫描法测定胆酸含量不得少于4.0%。
按药典分光光度法测定胆红素含量不得少于35.0%。
按药典分光光度法测定胆红素含量不得少于35.0%。
功能
主治
清心,豁痰,开窍,凉肝,息风,解毒。
用于热病神昏,中风痰迷,惊厥抽搐,癫痫发狂,咽喉肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮。
清心,豁痰,开窍,凉肝,息风,解毒。
用于热病神昏,中风痰迷,惊厥抽搐,癫痫发狂,咽喉肿痛,口舌生疮,痈肿疔疮。
用法
用量
0.15-0.35g。
多入丸散用;外用适量,研末敷患处。
0.15-0.35g。
多入丸散用;外用适量,研末敷患处。
贮藏
置阴凉干燥处,遮光,密闭保存,防潮防压。
遮光,密闭,置阴凉干燥处,防潮,防压。
(4)、不同产地的天然牛黄成分及含量的分析研究
参照国内外有关学者对天然牛黄成分含量的分析方法和结果,对国内外五个不同产地的优质牛黄进行了分析研究,其结果如下
成分含量
(%)
产地
澳大利亚牛黄1
西藏牛黄2
京牛黄3
进口牛黄1
进口牛黄2
水分
6.9
6.8
7.0
7.0
6.7
灰分
6.8
6.7
6.9
7.1
6.8
胆红素
36.70±0.67*
39.62±1.39*
35.80±0.55*
29.29±0.72**
40.90±0.67**
胆酸
20.10±1.48*
15.00±1.13*
14.90±0.88*
15.30±1.03**
17.04±0.92**
去氧胆酸
6.48±0.77*
4.90±0.76*
4.86±0.75/
10.63±0.86**
7.15±0.63**
牛磺酸
6.42±0.49*
5.92±0.73*
6.25±0.78*
4.66±0.74**
6.46±0.55**
胆固醇
4.80±1.09*
5.45±1.08*
5.79±0.72*
10.55±0.41**
4.40±0.66**
磷脂
1.75±0.38*
1.70±0.39*
1.90±0.38*
1.30±0.41**
2.96±0.37**
无机盐
3.36
3.58
3.45
3.73
2.96
氨基酸
0.655
0.633
0.748
0.565
0.688
糖蛋白
1.74
2.05
2.59
1.99
2.06
合计
95.70
92.35
90.19
92.62
97.37
(5)、体外培育牛黄、天然牛黄、人工牛黄比较表
项目
品名
体外培育牛黄
天然牛黄
人工牛黄粉
性状
外观
棕黄色球、类球形、质轻、松、脆直径0.5-3cm
棕黄色球、类球形、质轻、松、脆直径0.5-3cm
无形状、粉末、浅黄色
断面
断层金黄色,有同心层纹结构
断层金黄色,有同心层纹结构
无结构
气味
气香、味苦而后甜
气香、味苦而后甜
微腥,微苦
显微
观察
光学镜
10倍
取少许粉末加50%甘油乙醇液装片,镜下见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒
取少许粉末加50%甘油乙醇液装片,镜下见絮状、团絮状棕色胆红素钙颗粒
大量淀粉颗粒,呈圆形、多面形
扫描
电镜
呈网状结构,网孔7-350u
呈网状结构,网孔7-350u
含量
胆红素
35%以上
35%以上
0.7%
胆酸
12%以上
7%以上
12.5%
去氧胆酸
5%以上
4%以上
猪去氧胆酸15%
(6)、体外培育牛黄成分含量的分析研究
通过对体外培育牛黄处方、制备工艺及其原理的研究,对所生产出的产品成分含量的研究分析如下:
成分含量
(%)
批号
901102
901128
901220
910220
920418
水分
7.1
6.9
7.0
6.9
7.0
灰分
7.3
7.2
7.2
7.0
7.1
胆红素
35.58±0.62*
36.61±0.66*
37.37±0.90
36.87±0.67**
37.96±0.82
胆酸
14.45±0.50*
16.90±0.59*
16.90±0.59*
16.85±0.60**
16.36±0.99**
去氧胆酸
6.80±0.48*
6.79±0.40*
6.61±0.55*
6.60±0.40**
6.80±0.68**
牛磺酸
6.48±0.66*
6.70±0.44*
6.72±0.46*
6.83±0.48**
6.70±0.44**
胆固醇
5.95±0.29*
5.20±1.16*
5.00±0.40*
5.10±0.71**
5.30±0.41**
磷脂
1.77±0.30*
1.80±0.62*
1.88±0.25*
1.88±0.36**
1.75±0.15**
无机盐
3.68
3.40
3.35
3.43
3.28
氨基酸
0.788
0.695
0.698
0.670
0.762
糖蛋白
2.57
2.26
2.43
2.49
1.98
合计
92.47
94.46
95.16
94.62
95.26
*n=12**n=6
(7)、体外培育牛黄、天然牛黄相关仪器检测对比性研究
●红外光谱分析结果:
天然牛黄与体外培育牛黄在1730-1350cm-1区间,均有胆红素盐及胆红素高聚物质的特征峰。
●傅立叶变换红外分光光谱仪分析结果:
体外培育牛黄与天然牛黄均见1690cm-1为羧酸类;1629-1565cm-1为酰胺类;1404cm-1为羟基类。
●高效液相色谱分析结果:
胆酸、去氧胆酸对照品的图谱与体外培育牛黄、天然牛黄中的胆酸、去氧胆酸一致。
●薄层色谱分析结果:
体外培育牛黄、天然牛黄色谱中,在与胆酸、去氧胆酸对照品相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
● 微量元素含量测定结果:
体外培育牛黄与天然牛黄的微量元素及其含量均基本一致。
● 氨基酸含量测定结果:
体外培育牛黄与天然牛黄含有相同的17种氨基酸。
(8)、体外培育牛黄、天然牛黄游离胆红素含量对比性研究
游离胆红素含量对比表
批号1234567891011平均值
天然牛黄4.4203.2382.0263.7034.3004.503.362.7561.2941.273.823.153
体外培育牛黄0.5000.5000.4900.6300.6700.6220.5500.5260.4800.4600.5320.544
(9)、体外培育牛黄指纹图谱研究
体外培育牛黄与天然牛黄三个提取部位(包括酸水、酸醇和二甲亚砜提取液)的成分,即胆汁酸类、胆红素类等,均基本一致,但某些成分的比例有差异。
10批体外培育牛黄三个提取部位(包括酸水、酸醇和二甲亚砜提取液)的HPLC指纹图谱有较好的相似性,说明人工体外培育牛黄的工艺是稳定的。
4批天然牛黄的之间成分也基本一致,但某些成分,尤其是胆汁酸类成分的比例有较明显差异。
指纹图谱(胆红素类、胆酸类、氨基酸及肽类)的对比分析表明,体外培育牛黄与天然牛黄成分一致,且比天然牛黄更稳定。
(10)、体外培育牛黄、天然牛黄主要药效学对照性研究:
体外培育牛黄(TPN)灌胃给药能显著抑制小鼠巴豆油性耳廓水肿,大鼠角叉菜胶性足肿胀、大鼠巴豆油芽囊肿的渗出和增生,抑制白细胞游走反应,对抗前列腺素E2致毛细血管通透性增加;对酵母致大鼠发热和伤寒副伤寒三联疫苗侄家兔发热均有明显抑制作用,TPN对安钠咖致小鼠惊厥,吗啡致小鼠竖尾反应有明显的对抗作用,而与戊巴比妥钠台用则有协同催眠作用;TPN能显著减低感染金色葡萄球菌小鼠的死亡率。
试验方法:
●1、TPN的抗炎作用
1.1对小鼠巴豆油性耳廓水肿的影响
1.2对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
1.3对大鼠肉芽囊肿的影响
1.4对白细胞游走反应的影响
1.5对大鼠肾上腺素内抗坏血酸含量的影响
1.6对大鼠毛细血管通透性的影响
●2、TPN的解热作用
2.1对酵母致大鼠发热的影响
2.2对伤寒副伤寒三联疫苗致家兔发热的影响
●3、TPN的中枢作用
3.1对安钠咖致小鼠惊厥的影响
3.2对戊巴比妥钠阈下催眠的影响
3.3对吗啡致小鼠竖尾反应的影响
3.4对尼可刹致小鼠惊厥的影响
3.5对士的宁致惊厥的影响
●4、体外培育牛黄(TPN)的抗菌作用
结论:
●抗炎作用:
体外培育牛黄对小白鼠的巴豆油性耳廓水肿,大鼠的角叉菜胶性足肿胀,羧甲基纤维素所致的白细胞游走反应均有明显的对抗作用,表明TPN对急性炎症的渗出和白细胞的趋化均有抑制作用。
TPN的抗炎作用强度与天然牛黄相近。
其抗炎作用可能与对抗前列腺素有关。
●解热作用:
TPN对酵母所致的大鼠的发热及对伤寒副伤寒三联疫苗致家兔发热均有显著的抑制作用,其作用强度与天然牛黄相似。
●中枢抑制作用:
TPN对安钠咖致小鼠惊厥,吗啡致小鼠竖尾反应有明显的对抗作用,TPN与戊巴比妥钠有协助催眠作用。
以上作用强度均与天然牛黄相近。
人工牛黄粉则无上述中枢抑制作用
(11)、外培育牛黄、天然牛黄一般药理对照性研究
体外培育牛黄灌胃给药对动物的一般活动无明显影响,对小鼠协调运动有抑制作用,并具有一定的镇静和抗惊厥作用;能显著降低大鼠的血压,但不影响心率和心电图;对大鼠的呼吸的幅度和频率无明显的影响。
方法:
1、对中枢神经系统的影响
1.1对动物一般活动的影响
1.2镇痛作用
1.3对协调运动的影响
1.4对戊巴比钠阈下催眠剂量的影响
1.5对小鼠惊厥的影响
1.5.1对安钠咖致小鼠惊厥的影响
1.5.2对尼可刹米致小鼠惊厥的影响
1.5.3对士的宁致小鼠惊厥的影响
1.5.4对吗啡致小鼠竖尾反应的影响
2、对大鼠心血管及呼吸系统功能的影响
结论:
对中枢神经系统的影响:
TPN具有镇静、抗惊厥作用,无镇痛作用。
TPN对中枢神经系统的作用与天然牛黄相同。
对心血管系统的影响:
TPN能明显降低大鼠的血压,但不影响心率的心电图。
这一作用与天然牛黄一致。
对呼吸系统的影响:
TPN和天然牛黄对大鼠的呼吸频率和幅度均无明显影响。
(12)、体外培育牛黄耐缺氧、中枢神经作用的研究
体外培育牛黄的主要药效集中反映在中枢作用方面:
除了前述抗惊厥、镇静、解热作用外,还有耐缺氧、清除自由基,保护脑细胞,保护心功能的作用。
(1)体外培育牛对小鼠密闭缺氧耐受力的影响
组别
动物数
剂量
给药途径
成活时间X±SD(min)
NS
10
20ml/Kg
ig
31.04±2.88
ICCB
10
800mg/Kg
ig
37.57±2089***
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
39.54±2.70***
ICCB
10
1600mg/Kg
ig
40.02±3.06***
PPN
10
20mg/Kg
ig
38.01±2.95
***:
p<0.001
(2)体外培育牛对缺氧小鼠的血清及脑、心、肝组织匀浆SOD活性影响
组别
动物数
剂量
给药途径
SOD(Nu/mgprc)X±SD
脑
肝
血清
心
NS
9
20ml/Kg
ig
31.20±10.79
80.00±10.79
115.57±26.19
60.44±9.29
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
39.90±5076**
94.68±14.86*
203.16±23.73*
69.87±8.71
*:
p<0.005**:
p<0.01
(3)体外培育牛对缺氧小鼠的脑、心、肝组织及血清MDA含量的影响
组别
动物数
剂量
给药途径
MDAnmol/mg(X±SD)
脑
心
肝
血清
NS
9
20ml/Kg
ig
5.90±0.99
8.45±1.96
8.76±1.90
6.89±0.71
ICCB
10
1200mg/Kg
ig
4.70±1.11*
5.51±1.40***
7.29±1.55*
5.20±1.02
*:
p<0.05**:
p<0.01***:
p<0.001
(4)缺氧小鼠脑组织超微结构改变之电镜所见
对照组
治疗组
神经元细胞水肿,胞浆内细胞器不同程度变性,线粒体肿胀,粗面内质网扩张,核糖体数量减少,部分胶质细胞核周积液,胞浆空亮,细胞器溶解,部分有髓神经纤维的髓鞘结构紊乱,部分无髓神经纤维肿胀,呈大小不等泡状,神经丝消失,见局限性神经纤维溶解灶。
毛细血管管径不等,内皮细胞肿胀,胞浆内空泡增多,大部分毛细血管周围见积液性间隙。
仅少量神经元细胞轻微变性。
线粒体轻度肿胀,粗面内质网无明显扩张。
核糖体数量基本正常,少数胶质细胞核周间隙增宽,有髓及无髓神经纤维的髓鞘结构规则。
毛细血管内皮细胞无明显肿胀,毛细血管周围无积液性间隙。
(13)、体外培育牛黄急性毒性试验
体外培育牛黄按6.55-16.00剂量予小鼠灌胃给药,动物出现活动减少,摄食量下降,排黄色软便,部分动物死亡。
死亡动物肠胃空虚,轻度胀气。
存活动物于给药后1-3天内恢复正常,LD50为9.0(8.0-10.1)g/kg,是临床用量(0.3g/60kg或5mg/kg)的1800倍。
大鼠口服体外培育牛黄的LD50>10g/kg,是临床用量的2000倍以上。
方法:
受试动物按性别和体重随机分组。
口服途径按体重剂量一次灌胃给予受试动物,小白鼠的给药容量为40ml/kg,大白鼠为25ml/kg,对照组给予等量蒸馏水。
腹腔注射途径按体重剂量一次腹腔注射给药,给药容量为20ml/kg,对照组予以等量生理盐水。
给药后即观察动物的活动、摄食、呼吸、大便、毛色及死亡情况共7天。
死亡动物及时尸检;存活动物7天后处死并进行尸检。
结论:
从急性毒性试验结果可以看出,体外培育牛黄给予小鼠和大鼠口服后的急性毒性很低。
小鼠口服TPN的LD50为9.0(8.0-10.1)g/kg,是人口服用量(0.3g或5mg/kg)的1800倍。
大鼠口服TPN的LD50大于10g/kg,是人口服用量的2000倍以上。
(14)、体外培育牛黄长期毒性试验
在长期毒性试验中,大鼠耐受体外培育牛黄1500mg/kg/天,达35天;犬耐受体外培育牛黄500mg/kg/天,共33天;对大鼠和犬各器官、系统的形态、结构和功能均无不良影响。
用药组体重增长均高于对照组。
各剂量大鼠的血红蛋白和红细胞计数均明显高于对照组。
方法:
● 大鼠的长期毒性试验
1、一般情况:
逐日观察动物的毛色、精神、呼吸、进食、活动、粪便和中毒表现。
每周固定时间测量记录体重一次。
2、血液指标:
末次给药后一天,处死动物取血做红细胞计数(RBC)、血红蛋白定量(Hb)、白细胞计数(WBC)及分类(DC)、血小板计数(Pl)和凝血时间(CT)。
3、血液生化指标:
谷丙转氨酸(GPT)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T·Bili)、总胆固醇(T·choles)、尿素氮(BUN)、肌酐(Gree)。
4、病理检查:
末次给药后一天处死动物,作病理检查。
4.1脏体比:
心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、子宫、脑、前列腺称重并求脏体比。
4.2组织学检查:
对照组和高剂量组取肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、前列腺、脑、脊髓
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