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脂蛋白代谢
脂蛋白代谢
教学要求
掌握:
脂蛋白的分类及其主要功能;脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质;高脂蛋白血症的分型及血液生化特点;血脂检查前应注意的问题。
熟悉:
各种脂蛋白的组成与结构要点;异常脂蛋白血症的原因;血脂测定项目的合理选择。
了解:
载脂蛋白的种类与生理功能;脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系;血脂异常治疗目标值;血脂测定的标准化
第一节血浆脂蛋白结构与受体
1、乳糜微粒(chylomicron,CM)
物理性质:
电泳时处于点样原点
化学组成:
载脂蛋白1-2%:
ApoB48、
脂类98-99%:
TG85-95%
CH2-8%
功能:
运输外源性TG到全身各组织
2、极低密度脂蛋白VLDL
化学组成:
TG50-70%
功能:
运输内源性TG的主要形式
3、低密度脂蛋白
(lowdensitylipoprotein,LDL)
脂类:
CH45-50%
功能:
携带胆固醇由肝脏转运到全身血浆中。
4、高密度脂蛋白
(highdensitylipoprotein,HDL)
化学组成:
载脂蛋白45-55%
Ø功能:
将肝外组织细胞表面的胆固醇摄入并酯化再转动到肝内的载体进行代谢。
脂蛋白的功能
CM主要功能是转运外源性TG及CH。
VLDL主要功能是转运内源性TG。
LDL主要功能是将肝合成的内源性CH转运至肝外组织。
HDL主要功能是参与CH的逆向转运
主要脂蛋白的分类和组成
脂蛋白(a)[Lp(a)]
Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因素,且与血栓形成密切相关
载脂蛋白(了解内容但是精品课程上有很多题!
)
不同脂蛋白含不同的Apo:
CM含ApoB48而不含ApoB100
VLDL除含ApoB100外,还含ApoCI、CⅡ、CⅢ及E
LDL几乎只含ApoB100
HDL主要含ApoAI、AⅡ
1、ApoA族
主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV。
(1)ApoAI
组成A族中含量最多;
构成HDL的主要载脂蛋白。
含量在HDL2和HDL3中,其含量均超过60%,
在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在
来源肝、小肠
功能:
(1)维持HDL结构的稳定与完整
(2)激活LCAT,促进胆固醇酯化
(3)作为HDL受体的配体,被HDL受体识别与结合
应用:
①HDL-C与AS发生呈负相关,ApoAI作为HDL中
的主要Apo可能介导HDL的抗AS作用
②ApoAI降低是CHD易患因素之一,ApoAI水平
与CHD的发生呈负相关
(2)ApoAII
含量:
在HDL中的含量仅次于ApoAI,约占Apo总量
的15%-25%
功能:
参与维持HDL结构;
肝脂酶的活化剂,促进脂蛋白中TG和PL的水解;
LCAT的抑制剂;参与识别HDL受体
来源:
肝和小肠
应用:
ApoAII含量与AS及CHD的易患性呈负相关
2、ApoB族
1)ApoB100
功能:
构成LDL(占其Apo的95%),作为LDL受体的配体,识别与结合该受体
(2)、ApoB48功能:
构成CM(占其Apo总量的9%),从而与运输
外源性TG有关
3、ApoC族
功能:
(1)构成各种脂蛋白,参与维系脂蛋白结构
(2)作为酶的活化剂
ApoCI激活LCAT
ApoCII激活LPL
4、ApoE
来源:
以肝为主;脑、肾、骨骼、肾上腺等组织
分布:
主要分布于CM、VLDL及其残粒中。
功能:
(1)作为LDL受体的配体,同ApoB100一样,亦
可被其识别和结合;
(2)作为肝细胞CM残粒受体的配体。
5、Apo(a)
分布:
主要包含在血浆LP(a)中。
LP(a)也是正常存在于血浆中的一种脂蛋白,但人群间浓度差异甚大,0~1000mg/L
来源:
肝
特点:
(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似,蛋白质部分由Apo(a)和ApoB构成,二者之间以二硫键相连
(2)Apo(a)的分子结构与纤溶酶原相似
(3)由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构,故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合,从而阻止凝血块被溶解。
Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积,从而促进动脉粥样硬化的形成。
(4)现在一般认为,血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。
三脂蛋白受体和脂转运蛋白
(一)脂蛋白受体
定义:
脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白,这些蛋白质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体(ligand)相互作用。
目前已阐明的受体包括:
1、LDL受体
2、清道夫受体
3、LDL受体相关蛋白
4、VLDL受体
•主要研究手段为现代分子生物学技术
(1)LDL受体
在体内LDL代谢中,LDL-R起双重作用:
①清除循环中的IDL,限制LDL的生成;
②介导细胞摄取LDL,增加LDL的降解。
LDL-R功能:
通过介导LDL进入细胞内,来调节胆固醇水平,用于细胞增殖、固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。
LDL受体途径:
LDL或其他含ApoB100的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可与LDL受体结合内吞入细胞,经溶酶体酶作用,CE水解为FC,后者进入胞质的代谢库,使其获得脂类,供细胞等膜结构利用。
这种代谢过程称为LDL受体途径。
正常情况下,约2/3的LDL经由LDL-R途径清除,其中肝脏起主要作用。
LDL受体途径有赖于LDLR介导的细胞吞饮动作完成
细胞内胆固醇代谢调节的重要作用:
若胞内浓度升高,可能出现:
(1)抑制HMGCoA还原酶,以减少自身的胆固醇合成,
(2)抑制LDLR基因表达,减少LDLR的合成,从而减少LDL的摄取,这种LDLR减少的调节过程称为下调。
(3)激活内质网ACAT,Ch→CE,供细胞的需要,经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。
LDL65%~70%是依赖肝细胞的LDLR清除。
生理意义:
①LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路,它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。
②与肝脏清除VLDL残粒有关
③与肝脏清除CM残粒有关
LDL受体不能与CM结合(CM中的ApoB48不能被LDL受体识别;少量ApoE被富量的ApoC掩盖,不能与LDL受体接触),但可与CM残粒结合,后者进入肝内被清除。
(2)VLDL受体
(3)清道夫受体SR
清道夫受体能介导氧化LDL(ox-LDL)进入巨噬细胞,参与动脉粥样硬化形成。
(4)LDL受体相关蛋白(LRP)
LRP是一种内吞性肝脏受体,能识别多种配体:
①LRP是含ApoE残粒脂蛋白的受体,
如VLDL、β-VLDL、CM残粒;
②LRP是蛋白酶和蛋白酶抑制剂复合物的受体,
如α2-巨球蛋白、PAI-1;
③LRP是毒素的受体,
如绿脓杆菌的外毒素A。
LRP的基因表达与LDL-R不同,它很少受细胞胆固醇负荷的影响,这是因为在LRP的启动子中没有胆固醇调节性反应子。
(二)脂酶与脂质转运蛋白
脂蛋白脂肪酶(LPL)
生理功能:
1.催化CM、VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯,以供组织氧化供能和储存。
2.参与脂蛋白间Apo、PL和CH的交换。
肝脂酶(HL/HTGL)
HDL中积累的未酯化胆固醇在HL的作用下由肝摄取。
与LPL功能相似,但有其特点:
HL活性不需要ApoCⅡ作为激活剂;SDS可抑制HL活性,而不受高盐浓度及鱼精蛋白的抑制;主要作用于小颗粒脂蛋白
卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)
LCAT选择性底物是HDL
血浆胆固醇中几乎70%~80%是胆固醇酯,均由LCAT催化生成所致。
酰基辅酶A:
胆固醇酰基转移酶(ACAT)
最近发现,ACAT家族包括三个主要成员:
ACAT1、ACAT2和DGAT
ACAT1和ACAT2都以乙酰CoA为底物,对胆固醇进行酯化。
(三)脂质转运蛋白LTP
胆固醇酯转运蛋白(CETP)
磷脂转运蛋白(PTP)
微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)
胆固醇酯转运蛋白(CETP)
与人PLTP(磷脂转运蛋白)基因有20%同源性。
由肝、小肠、肾上腺、脾、脂肪组织及巨噬细胞合成的一种疏水性蛋白。
其是RCT系统中的关键蛋白质。
微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)
第二节
脂蛋白代谢
参与脂蛋白代谢主要关键酶有:
LPL、HL(HTGL)、LCAT、HMGCoAase
特殊蛋白质有:
CETP、LRP、MTP
均参与脂类代谢的多个环节。
一、外源性脂质代谢
从食物中摄取的外源性脂质(主要是TG),在肠内脂酶水解FFA、MG肠吸收进入细胞内,再重组成TG及PL。
新产生的TG、TC、PL、ApoB48、ApoAI构成巨大分子CM,经淋巴管至胸导管进入血液循环。
HDL(ApoC,E)
↓
CM(血液)→成熟型CM
(TG)
LPL↓
MG+FFA
↓
被细胞摄取利用或贮存
CM经LPL作用后,剩下的残留物被称为CM残粒(CMremnant),随血液进入肝脏迅速被代谢。
CM是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的载体。
二、内源性脂质代谢
1.VLDL和LDL代谢
肝脏是脂质代谢的主要器官,由内源性TG、ApoB100、C、E在肝脏合成VLDL释放入血液。
VLDL是内源性脂质进入末梢组织的运输载体。
VLDL的生理功能:
运输内源性TG
(1)LDL受体代谢途径
(2)LDL的非受体代谢途径
血浆中的LDL还可被修饰,修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。
这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavengerreceptor,SR),摄取清除血浆中的修饰LDL。
2.HDL代谢
HDL主要功能是参与胆固醇逆转运(RCT)(胆固醇逆转运)
胆固醇逆转运
(reversecholesteroltransport,RCT)
1、定义:
周围组织细胞膜的游离胆固醇与HDL结合后,被LCAT酯化成胆固醇酯,移入HDL核心,并可通过CETP转移给VLDL、LDL,再被肝脏LDL及VLDL受体摄入肝细胞,至此,完成胆固醇从周围末梢组织细胞经HDL转运到肝细胞的过程,称为胆固醇的逆转运。
2、转运过程:
见课件123页图
第四节
脂蛋白代谢紊乱
异常脂代谢血症
一、高脂蛋白血症
高脂血症是指血浆中chol和/或TG水平升高。
高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia,HLP)。
型别*
增加的脂蛋白
血浆脂质
血浆载脂蛋白
血浆外观
电泳
原因
Ⅰ型
CM
TC正常或↑
TG↑↑↑
B48↑A↑
C↓↑
奶油上层
下层透明
原点深染
LPL活性降低
ApoCⅡ缺乏
Ⅱa型
LDL
TC↑
TG正常
B100↑
透明或轻度混浊
深β带
LDL受体缺陷或活性降低;LDL异化障碍
Ⅱb型
LDL
VLDL
TC↑↑
TG↑
B↑CⅡ↑
CⅢ↑
少有混浊
深β带
深前β带
VLDL合成旺盛
VLDL→LDL转换亢进
Ⅲ型
IDL
TC↑↑
TG↑↑
CⅡ↑CⅢ↑
E↑↑
奶油上层
下层混浊
宽β带
LDL异化速度降低
Ⅳ型
VLDL
TC正常或↑
TG↑↑
CⅡ↑CⅢ↑
混浊
深前β带
VLDL合成亢进
VLDL处理速率变慢
Ⅴ型
CM
VLDL
TC↑
TG↑↑
CⅡ↑↑
CⅢ↑↑E↑↑
奶油上层
下层混浊
原点及前β带深染
LPL活性低下
VLDL,CM处理速率低下
(一)І型高脂蛋白血症
生化特征:
◆
(1)血清外观:
乳白色混浊,4℃过夜,血浆上层出现“奶油样”上层(由CM构成),下层为透明至混浊。
◆
(2)血脂分析:
TG↑↑↑,胆固醇N或轻度增高。
◆(3)电泳图谱:
正常人无CM带,此时有区带深染。
◆(4)脂蛋白分析:
CM↑↑
◆(5)血浆LPL活性降低,肝脂酶正常,毛细血管内皮细胞LPL活性因其辅助因子ApoCⅡ缺乏而低下。
(二)IIa型高脂蛋白血症
(家族性高胆固醇血症)
生化特征:
◆
(1)血清外观:
透明,少有混浊
◆
(2)血脂分析:
胆固醇↑↑,TG正常。
◆(3)电泳图谱:
ß-区带深染、增宽
◆(4)脂蛋白分析:
LDL↑↑,ApoB↑
家族性高胆固醇血症(FH)
临床表现
血清TC和LDL-C水平明显增高,血清TG可正常或稍高
腱黄瘤和早发冠心病
(三)Ⅱb型高脂蛋白血症
生化特征:
(1)血清外观:
少有混浊
(2)血脂分析:
胆固醇↑↑、TG↑↑
(3)电泳图谱:
ßβ-LP和Preβ-LP区
带均深染,但两者并不融合。
(4)脂蛋白分析:
LDL↑、VLDL↑
(四)Ⅲ型高脂蛋白血症
生化特征:
(1)血清外观:
混浊,表面薄层奶油层
(2)血脂分析:
TG↑↑,Ch↑↑
(3)电泳图谱:
出现ß-VLDL;ß-LP和Preß-LP区带连接在一起形成宽而深染的色带,故称宽ß-病。
亦称高ß-VLDL血症。
(4)脂蛋白分析:
IDL↑、(ß-VLDL↑)
(五)Ⅳ型高脂蛋白血症
生化特征:
(1)血清外观:
混浊,4℃冰箱过夜无奶油层
(2)血脂分析:
TG↑↑、Ch正常或轻度升高。
(3)电泳图谱:
Preß深染,
(4)脂蛋白分析:
VLDL↑,所以称高VLDL血症
(六)Ⅴ型高脂蛋白血症
生化特征:
(1)血清外观:
上层奶油层、下层混浊。
(2)血脂分析:
TG↑↑↑Ch正常或↑
(3)电泳图谱:
可见CM及前ß-脂蛋白深染
(4)脂蛋白:
CM↑、VLDL↑
(七)高HDL血症
原发性高脂蛋白血症的诊断
普通(多基因的)高胆固醇血症
–病因多个基因与环境因素之间相互作用的
结果
–临床表现血清TC水平轻至中度升高
无黄色瘤
–诊断有赖于排除其他各种脂质代谢紊乱
二、继发性高脂蛋白血症
Ø病因:
肥胖甲状腺功能低下Cushing综合征肾病及肾病综合征糖尿病
血脂测定项目的合理选择
临床常规(包括体检)血脂检查应至少选择TC、TG、HDL-C及LDL-C这四项。
只测定TC、TG不能反映患者基本血脂情况。
考虑加测ApoAI、ApoB的情况:
Ø未确定有危险因素的心脑血管病患者,常规血脂项目正常者。
Ø中青年心脑血管病患者。
Ø早发动脉粥样硬化家族史者。
Ø家族成员中有低ApoAI或高ApoB者。
Ø高甘油三酯患者。
考虑测定Lp(a)的情况:
Ø未确定有危险因素的心脑血管病患者,常规血脂项目正常者。
Ø中青年心脑血管病患者。
Ø早发动脉粥样硬化家族史者。
Ø家族成员中有高Lp(a)者
异常脂蛋白血症的原因
高脂蛋白血症:
继发性高脂蛋白血症:
指某些原发病在病理演变过程中造成脂蛋白代谢紊乱,而继发出现高脂蛋白血症。
如糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症等。
原发性高脂蛋白血症:
指在排除了继发性高脂血症后,即可诊断为原发性高脂血症。
已知部分原发性高脂血症是由于先天性基因缺陷所致。
血浆静置实验:
血浆在4℃冰箱放置16-24h后观察血浆混浊程度。
1、若出现奶油样上层,即CM增加;
2、若下层为混浊即VLDL增加;
3、如果LDL增加,血浆呈现透明状态。
血脂检查前应注意的问题?
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