药剂师相关知识讲义.docx
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药剂师相关知识讲义
药剂学——第一节 绪 论
要点:
1.基本术语和概念
2.药物剂型与DDS
3.辅料在药剂中的应用
4.微粒分散系的主要性质与特点(详见液体药剂)
5.药典与药品标准简介
6.制剂设计的基础
一、药剂学的概念和任务
1.药剂学:
研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用。
①基本任务:
将药物制成适于临床应用的剂型,能批量生产,制剂安全、有效、稳定。
②具体任务:
研究/开发-基本理论、新剂型、新技术、新辅料、中药新剂型、生物技术药物制剂、新机械新设备
技术、辅料、设备——制备优质制剂三大支柱!
2.剂型、制剂、制剂学
药物剂型:
根据疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式
药物制剂:
各剂型中的具体药品
命名原则:
制剂名=药物通用名+剂型名
制剂学:
研究制剂理论和制备工艺
3.药剂学的分支学科
药物制剂(基本理论/处方设计/制备工艺/质量控制/合理应用)
工业药剂学:
生产
物理药剂学:
物理化学原理、方法
药用高分子材料学:
高分子材料
生物药剂学:
体内吸收分布代谢排泄
药物动力学-应用数学方法-药效
临床药剂学:
以患者为对象
二、药物剂型与DDS
(一)药物剂型的重要性
1.改变作用性质:
硫酸镁口服泻下,静滴镇静
2.改变作用速度:
注射、吸入急救,丸剂、缓控释、植入长效
3.改变毒副作用:
氨茶碱治疗哮喘,其栓剂消除心跳加快副作用;缓控释制剂避免血药浓度峰谷现象
4.产生靶向:
脂质体、微球、微囊→肝、脾
5.影响疗效:
制备工艺不同,影响药物释放
药物剂型的重要性
变性人(对应改变作用性质)开变速车(对应改变作用速度)为了稳定降了档(对应改变毒副作用)爸爸(对应产生靶向)看见笑哈哈(对应提高了疗效)
(二)剂型的分类
1.按给药途径分类
特点:
与临床使用密切相关
给药途径
举例
经胃肠道
口服:
散、片、颗粒、胶囊、溶液、乳剂、混悬
非经胃肠道
注射
呼吸道:
气雾剂
皮肤:
外用溶液剂、洗剂
黏膜:
贴剂、滴眼、滴鼻、舌下、含漱
腔道:
栓剂
2.按分散系统分类
特点:
便于应用物理化学原理阐明制剂特征
溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型
气体分散型、微粒分散型、固体分散型
3.按形态分类——制备工艺相近
液体:
溶解、分散
固体:
粉碎、混合
半固体:
熔化、研和
气体
4.按制法分类
浸出、无菌
(三)药物的传递系统(DDS)
①药物的治疗作用与血药浓度有关,过高中毒过低无效
②药物应浓集于病灶,癌症、炎症
③血压等有节律性变化的疾病,脉冲给药,择时给药
④透皮吸收制剂、黏膜给药制剂(口腔、鼻腔、肺部)
⑤生物技术药物(多肽、蛋白质)注射给药→研究鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮等给药
研究目的:
以适宜的剂型和给药方式,用最小的剂量达到最好的治疗效果。
三、辅料在药剂中的应用
1.药剂中使用辅料的目的
①有利于制剂形态的形成
②使制备过程顺利进行
③提高药物的稳定性
防止水解、氧化的措施:
pH调节剂、抗氧剂、金属络合剂、将药物制成前体药物、将药物制成包合物/微囊/脂质体
④调节有效成分的作用或改善生理要求
缓释,控释,口感,外观,
2.辅料在药剂中的地位(只记最重要的内容)
①新辅料意味着新制剂、新剂型
>>脂质体——载体材料卵磷脂
>>微球、纳米粒——载体材料PLGA
>>缓控释制剂——骨架材料HPMC
>>透皮制剂——卡波姆
②辅料不同,剂型不同,疗效不同
>>速效制剂(注射剂、气雾剂)——起效快
>>缓、控释制剂——在体内维持时间较普通制剂长
辅料控制释放:
定速(控释制剂零级恒速释药)、定时(脉冲制剂)、定位(靶向制剂、结肠定位制剂)
>>注射剂/气雾剂/舌下含片/透皮贴剂——避免肝脏首过效应、胃肠道pH及酶等对药物降解及药物对胃肠道的刺激,提高生物利用度
③辅料改变药物的理化性质
难溶性药物灰黄霉素+水溶性高分子材料PEG6000制成固体分散体,药物以微晶态、固态或不定型状态存在,溶解度提高,吸收快,生物利用度高。
④辅料增加制剂的可接受性
味道、外观
3.辅料举例
(1)液体药剂:
表面活性剂、助悬剂、乳化剂——吐温、司盘、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)
(2)固体药物:
崩解剂、透皮吸收促进剂——羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、月桂氮酮(Azone)
3.辅料举例
(1)液体药剂:
表面活性剂、助悬剂、乳化剂——吐温、司盘、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)
(2)固体药物:
崩解剂、透皮吸收促进剂——羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、月桂氮酮(Azone)
四、药典与药品标准简介
(一)药典
1.国家记载药品质量规格、标准的法典
2.国家药典委员会组织编纂
3.由政府颁布执行,具有法律的约束力
4.收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂
5.明确规定了这些品种的质量标准,在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等
《中国药典》发展:
十版
1953:
单部
1963、1977、1985、1990、1995、2000:
2部
2005、2010:
3部
2015:
4部——现行版
药典四部速记QIAN
一中最牛,二话不说
三生有幸,四桶辅料
常用国外药典及简称
《美国药典》(USP)
《英国药典》(BP)
《日本药局方》(JP)
《国际药典》(Ph.Int.):
仅供参考,对各国药品无法律的约束力。
(二)药品标准
>>国家标准:
药典,部颁、局颁药品标准
>>地方标准:
约9000个,已取消
①是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。
②是保证药品质量,进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。
(三)处方药与非处方药——管理上的界定
处方药:
凭处方调配、购买,医生指导用药,不得在大众传媒发布广告
非处方药(OTC):
消费者自行判断购买、使用,包装上印有专有标识
(四)GMP《药品生产质量管理规范》
GMP是控制与保持药品生产过程的一致性和确保产品优质水平的管理制度,是药品生产过程中,用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范,是药品生产和管理的基本准则。
新版GMP2011年3月1日起开始施行,对现有企业给予不超过5年的过渡期。
GMP检查对象:
人、生产环境、制剂生产的全过程
拓展
GSP:
《药品经营质量管理规范》是药品经营管理和质量控制的基本准则,企业应当在药品采购、储存、销售、运输等环节采取有效的质量控制措施,确保药品质量。
新版GSP2013年6月1日起施行。
医疗机构药房药品采购、储存、养护等质量管理规范另行制定。
医疗机构药房不属于药品商业经营企业,不应对外进行药品销售,否则,按无证经营药品处理。
随堂练习
A:
下列关于剂型的表述错误的是
A.剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式
B.同一种剂型可以有不同的药物
C.剂型系指某一药物的具体品种
D.同一药物也可以制成多种剂型
E.阿司匹林片、扑热息痛片的剂型均为片剂
『正确答案』C
『答案解析』某一药物的具体品种是制剂。
A:
非经胃肠道给药的剂型不包括
A.栓剂
B.舌下片剂
C.气雾剂
D.贴剂
E.肠溶胶囊剂
『正确答案』E
『答案解析』题意是经胃肠道给药制剂,所以选肠溶胶囊剂。
A:
下列关于药典叙述错误的是
A.药典是一个国家记载药品规格和标准的法典
B.药典是由国家药典委员会编写的
C.药典由政府颁布施行具有法律约束力
D.药典中收载已经上市销售的全部药物和制剂
E.一个国家药典在一定程度上反映这个国家的药品的生产、医疗和科技水平
『正确答案』D
『答案解析』收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂。
五、制剂设计的基础
1.制剂设计的基本原则
新药研发的起点——决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。
设计目的:
临床用药需要+药物的理化性质(溶解度、稳定性)→确定给药途径+药物剂型→选择合适的辅料、制备工艺→筛选制剂的最佳处方和工艺条件→确定包装
2.给药途径和剂型的确定
(1)口服给药设计要求
——方便、安全,适合慢病,片剂应用最广,易受胃肠生理因素影响,疗效波动大。
①在胃肠道内吸收良好:
崩解、分散、溶出、吸收
②避免胃肠道的刺激作用
③克服首过效应
④具有良好的外部特征:
气、味、大小、给药方法
⑤适于特殊用药人群:
老人、儿童(口崩片)
(2)注射给药设计要求
——适于急救或快速给药,顺应性差,疼痛不适,需医护人员帮助;给药后药物瞬间到达体内,产生的血药浓度高峰可能超过其治疗窗,造成毒副反应。
①溶液剂、混悬剂、乳剂
②无菌、无热原、刺激性小
③长期注射采用缓释
④不稳定者制成冻干或无菌粉末,用时溶解
(3)皮肤或黏膜部位给药设计要求
①皮肤给药:
制剂与皮肤有良好亲和性、铺展性或黏着性,无明显刺激、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能;
②可起局部或全身治疗作用;
③腔道给药:
容量小、剂量小、刺激性小。
3.制剂的剂型与药物吸收
固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。
溶出速率:
包衣片<片剂<胶囊剂<散剂<液体
不同给药途径吸收快慢:
im<iv(静脉无吸收)
4.制剂的评价与生物利用度
(1)毒理学评价
(2)药效学评价
(3)药物动力学与生物利用度
一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验,但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。
在18~24名健康志愿者中进行生物利用度的研究,求得各药动学参数,进行生物等效性比较。
A:
口服剂型设计时一般要求不包括
A.在胃肠道内吸收良好
B.避免胃肠道的刺激作用
C.克服首过效应
D.具有良好的外部特征
E.一般要容量小、剂量小、刺激性小
『正确答案』E
『答案解析』容量小、剂量小、刺激性小是腔道给药的要求。
药剂学——第二节 液体制剂
1.药物溶液的形成理论
2.牛顿流体与非牛顿流体(主管药师大纲要求)
3.表面活性剂
4.液体制剂的简介
5.低分子溶液剂与高分子溶液剂
6.溶胶剂
7.混悬剂
8.乳剂
9.不同给药途径用液体制剂
一、药物溶液的形成理论
(一)药物溶剂的种类和性质
>>水:
最常用的极性溶剂
>>非水溶剂:
醇/多元醇(甘油)、酰胺、酯、植物油、亚砜类——药物溶解度小选择
溶剂的极性影响溶解度,极性大小有两个指标
>>介电常数ε(水80.4,苯2)
>>溶解度参数δi
(二)药物的溶解度与溶出度
1.溶解度的表示方法
一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数——咖啡因20℃,1.46%(略溶)
药典:
极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶
准确表示:
一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂
苦杏仁苷:
1:
12,1g溶于12ml水(溶解)
溶解度是反映药物溶解性的重要指标
前方高能预警!
2.溶解度的测定方法
(1)新药的特性溶解度
药物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。
假设某药物在0.1mol/ml的NaOH溶解度约为1mg/ml。
实测时配制四种浓度的溶液,即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中,装入容器,计算药物质量(mg)与溶剂用量(ml)之比,即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。
将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,测定药物在饱和溶液中的浓度。
以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处S0即得药物的特性溶解度。
(2)药物的平衡溶解度
取数份药物,配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液,置恒温条件下振荡至平衡,经滤膜过滤,取滤液分析。
测定药物在溶液中的实际浓度S,并对配制溶液浓度C作图,曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。
3.影响药物溶解度的因素
药物,溶剂,温度,pH,同离子效应,助溶剂,增溶剂
①药物
a.极性大小:
对溶解度影响很大,相似相溶
b.药物晶格:
排列紧密,引力大,溶解度小
c.药物晶型:
无定形>亚稳定型>稳定型
d.粒子大小:
难溶(0.1-100nm)粒径减小增溶
②溶剂:
降低药物分子或离子间引力使之溶剂化而溶解;水合作用,潜溶
③温度:
溶解过程吸热,T↑溶解度↑,反之下降
④pH:
有机弱酸、弱碱及其盐类
⑤第三种物质
同离子效应:
NaCl可致盐酸小檗碱溶液析出结晶
助溶剂:
I2+KI——1:
2950→1:
20
增溶剂:
表面活性剂
4.增加药物溶解度的方法(注意实例)
①加入增溶剂:
表面活性剂
②使用助溶剂:
I2+KI、咖啡因+苯甲酸钠,茶碱+乙二胺
③应用混合溶剂(潜溶剂):
洋地黄毒苷-水+乙醇
苯巴比妥-90%乙醇
④改变部分化学结构
√制成盐类:
弱酸、弱碱,如乙酰水杨酸-钙盐
√引进与溶剂有较强亲和力的基团:
维生素K3-亚硫酸氢钠
增溶剂——表面活性剂(请注意,我很重要!
)
增溶原因:
表面活性剂在水中形成“胶束”
影响增溶的因素
①增溶剂的种类
②增溶剂的用量
③药物的性质
④加入顺序
(药物和增溶剂混合后,再加水稀释)
5.药物溶出速度的表示方法
①单位时间:
药物溶解进入溶液主体的量
②两个阶段:
表面溶解、扩散对流
③固体药物:
溶出受扩散控制
Noyes-Whitney方程
dC/dt:
溶出速度
C:
t时间溶液中溶质的浓度
K:
溶出速度常数S:
固体的表面积
CS:
溶质在溶出介质中的溶解度
6.影响药物溶出速度的因素
(增加溶出速度的方法)
①固体的表面积:
粒径小,孔隙率高,表面积大;加润湿剂——增加溶出界面
②温度(T)
③溶出介质的体积(V)
④扩散系数(D)
⑤扩散层的厚度(h):
加强搅拌
QIAN溶出速度影响因素
蔗糖粉细孔又多
温度升高多加水
考虑系数勤搅拌
溶出速度能加快
随堂练习
A1型题:
苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大,则90%的乙醇溶液是
A.非极性溶剂
B.潜溶剂
C.助溶剂
D.消毒剂
E.增溶剂
『正确答案』B
『答案解析』90%的乙醇溶液为混合溶剂做潜溶剂。
B型题:
A.苯巴比妥溶于90%乙醇
B.维生素K3注射剂
C.制备5%碘溶液
D.挥发油类药物增溶
E.乙酰水杨酸制成钙盐
以下增加药物溶解度的方法分别对应的选项为
1.成盐增加溶解度
2.加入碘化钾助溶
3.使用潜溶剂
4.加入表面活性剂
5.引入亲水基团增加溶解度
『正确答案』E、C、A、D、B
(三)药物溶液的性质与测定方法
(1)渗透压
测定方法:
冰点降低法
注射剂、滴眼剂——等渗溶液
仪器:
渗透压计、贝克曼温度计
(2)pH与pKa值测定
血液pH(7.4):
<7.0酸中毒>7.8碱中毒
注射液pH:
4~9
解离常数pKa:
酸碱性的重要指标(越大碱性越强)
<2:
强酸——极弱碱
2~7:
中强酸——弱碱
7~12:
弱酸——中强碱
>12:
极弱酸——强碱
(3)表面张力
对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力——影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附
最大气泡法、吊片法、滴重法
(4)黏度
注射液、滴眼液、高分子溶液——药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间
仪器:
毛细管式黏度计、旋转式黏度计
补充:
牛顿流体与非牛顿流体
(主管药师的福利!
)
牛顿流体:
纯液体、多数低分子溶液(水、蓖麻油)
——毛细管式黏度计
非牛顿流体:
高分子溶液、溶胶剂、乳剂、混悬剂、软膏
——旋转式黏度计
二、表面活性剂
1.概念和特点
2.分类
3.基本性质和应用
4.生物学性质
(一)表面活性剂概念与特点
表面活性:
降低液体表面张力的性质
表面活性剂:
具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质
结构特点:
极性亲水基团+非极性亲油基团(解离或不解离)
(二)表面活性剂的分类
>>阴离子
>>阳离子
>>两性离子
>>非离子
阳离子型(毒性大——外用杀菌)
苯扎氯铵(洁尔灭)
苯扎溴铵(新洁尔灭)
两性离子型
>>碱性水溶液中:
阴离子性质,起泡去污
>>酸性水溶液中:
阳离子性质,杀菌
天然:
卵磷脂(大豆、蛋黄)
注射用乳剂、脂质微粒制剂辅料
合成:
氨基酸型、甜菜碱型
非离子型
①脂肪酸山梨坦类:
失水山梨醇脂肪酸酯类(司盘)
作用:
W/O乳化剂、O/W辅助乳化
脂肪酸山梨坦20(月桂酸山梨坦)、40(棕榈酸~)、60(硬脂酸~)、80(油酸~)、85(三油酸~)
②聚山梨酯:
聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类(吐温)
作用:
增溶剂、O/W乳化剂、润湿剂、分散剂
QIAN司盘吐温类型:
2月失踪,留影吧友
③聚氧乙烯型
聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽)O/W
聚氧乙烯脂肪醇醚(苄泽、西土马哥、平平加O)O/W
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)(普朗尼克)
Poloxamer188(pluronicF68),O/W乳化剂,可用于静脉乳剂,能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。
④蔗糖脂肪酸酯O/W
非离子型表面活性剂考点总结——
特点:
不解离,毒性低-口服、外用、注射
·脂肪酸山梨坦类(司盘、span) W/O
·聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温、Tween)O/W
·聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽、Myrij)
·聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽、Brij)
·聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/泊洛沙姆(普朗尼克)
·蔗糖脂肪酸酯
表面活性剂分类大总结QIAN
阴离子:
肥皂、硫酸、磺酸
阳离子:
洁尔灭扎你
两性离子:
卵磷脂
非离子:
司盘、吐温、聚山梨酯
随堂练习
A1型题:
属于阴离子型表面活性剂的是
A.聚山梨酯80
B.司盘80
C.卵磷脂
D.新洁尔灭
E.月桂醇硫酸钠(十二烷基硫酸钠)
『正确答案』E
QIAN:
肥皂、硫酸、磺酸
A1型题:
主要用作消毒剂或杀菌剂的表面活性剂是
A.十二烷基硫酸钠
B.聚山梨酯
C.卵磷脂
D.泊洛沙姆
E.苯扎溴铵
『正确答案』E
A1型题:
属于非离子型表面活性剂的是
A.苯扎溴铵
B.普朗尼克
C.十二烷基硫酸钠
D.十二烷基苯磺酸钠
E.卵磷脂
『正确答案』B
A.司盘 B.十二烷基苯磺酸钠 C.苯扎溴铵
D.卵磷脂 E.吐温80
1.失水山梨醇脂肪酸酯
2.聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
3.两性离子型表面活性剂
4.阳离子型表面性剂
5.阴离子型表面活性剂
『正确答案』A、E、D、C、B
表面活性剂分类大总结QIAN
阴离子:
肥皂、硫酸、磺酸
阳离子:
洁尔灭扎你
两性离子:
卵磷脂
非离子:
司盘、吐温、聚山梨酯
A.羟苯乙酯 B.聚山梨酯80
C.苯扎溴铵 D.硬脂酸钙
E.卵磷脂
1.属于阳离子表面活性剂的是
2.属于阴离子表面活性剂的是
3.属于两性离子表面活性剂的是
4.属于非离子表面活性剂的是
『正确答案』C、D、E、B
A1:
可用作静脉注射用的非离子型表面活性剂是
A.硬脂酸钠
B.泊洛沙姆188
C.吐温80
D.脂肪酸山梨坦80
E.卵磷脂
『正确答案』B
(三)表面活性剂的基本性质和应用
1.临界胶束浓度(CMC)
表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
胶束:
亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围(1-100nm)
2.亲水亲油平衡值(HLB)
表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力:
0~40
非离子表面活性剂:
0~20
完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子:
0
完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯:
20
数大亲水小亲油
表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系
3~6:
W/O乳化剂
8~18:
O/W乳化剂
13~18:
增溶剂
7~9:
润湿剂
QIANHLB
亲水亲油平衡值
数大亲水小亲油
13以上可增溶
7到9做润湿剂
8前8后各不同
油包水来水包油
2.亲水亲油平衡值(HLB)
一个小小的计算问题
非离子型表面活性剂HLB具有加和性:
亲水亲油平衡值(HLB)计算
例题:
计算用45%司盘60(HLB=4.7)和55%吐温60(HLB=14.9)组成的混合表面活性剂的HLB值?
解:
代入公式
=4.7×0.45+14.9×0.55=10.31
8前8后各不同,油包水来水包油——O/W乳化剂
3.增溶作用
①胶束增溶:
甲酚皂
②温度对增溶的影响
胶束形成、增溶质
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