急性心肌梗死的分子成像研究进展全文.docx

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急性心肌梗死的分子成像研究进展全文

2021年急性心肌梗死的分子成像研究进展（全文）

  根据世界卫生组织（WHO）的数据，心梗和中风在2016年导致1790万人死亡，占全球死亡总人数的31％，心血管疾病（CVD）成为全球人口的第一大死因。

在中国，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率在过去的20－30年间显著增加。

在2016年，因ASCVD而死亡的人数有240万，其中170万病例的死因为冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD），是中国人口的第二大死因。

  急性心肌梗死（AMI）主要是由于冠状动脉易损斑块的破裂、急性血栓形成导致心肌缺血坏死，因此，早期发现易损斑块并进行药物或器械等预防性治疗是预防急性心梗的关键措施。

而对于已经发生急性心梗的情况下，早期筛查易重构患者并进行早期干预是治疗的关键。

目前，对于冠状动脉粥样硬化斑块和心梗后心肌成像主要包括冠脉造影术、血管内超声（IVUS）、冠脉内光学相干成像（OCT）、CT、MRI、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等，然而，这些成像手段过于单一，仅能从一个侧面体现病变情况，有时甚至难以定性和定量病变情况。

  冠状动脉粥样硬化斑块的形成和心梗后心肌损伤和重构是由诸多复杂的细胞和分子信号通路介导的，而这些正是目前分子成像的靶标，使得我们可以通过PET以及结合CT或MRI，无创地进行斑块和心肌成像，让病理过程可视化、动态化和定量化，进而深刻理解病变进展，指导临床诊断、预防和治疗，因此，对于急性心梗的诊治具有重要的临床价值。

基于此，本文聚焦急性心梗前的冠脉斑块和心梗后心肌的分子成像，综述近年的新进展。

一、冠状动脉粥样硬化斑块的分子成像

  冠状动脉粥样硬化斑块的形成是由内皮损伤、脂质沉积和修饰、巨噬细胞等炎症免疫细胞共同参与的复杂病理过程，因此，这一过程中的诸多分子靶点可以作为分子成像的靶标进行示踪和显像，特别是巨大的脂质核心、微钙化以及薄纤维帽斑块等易损斑块是关注的焦点。

  1．低密度脂蛋白（LDL）

  在动脉粥样硬化斑块形成的早期，功能失调的血管内皮细胞使得LDL浸润并沉积于细胞外基质（ECM），被蛋白聚糖保留在ECM中的LDL易被氧化为OxLDL，因此具有免疫原性特征，使其成为易损斑块的分子成像靶标。

多种示踪剂已经被开发以显示动脉斑块中的OxLDL。

其中，用68Ga标记的小鼠单克隆抗体MDA2（68Ga－MDA2）以及人源性抗体片段IK17（68Ga－IK17）能够特异性的结合OxLDL，在MRI下能够获得动脉粥样病变特异性的高质量图像，目前已在动物实验中证明。

通过MRI和SPECT，脂质体与OxLDL的清道夫受体LOX－1的反应也能被可视化，从而进一步显示动脉粥样硬化病变。

  2．细胞粘附分子

  在冠状动脉粥样硬化斑块中，内皮细胞高表达粘附分子，包括P－选择素、血管细胞粘附分子－1（VCAM－1）、间质细胞粘附分子－1（ICAM－1）等。

其中，VCAM－1在斑块形成早期就显著上调，且主要表达在活跃的斑块表面，是斑块后续进一步发展的重要标志，这使其成为这些粘附分子中最受关注的分子靶点。

早在2009年就有人发现借助示踪剂18F－4V，PET能将VCAM－1在冠状动脉中的表达可视化，帮助在病变的早期就发现和辨别易损斑块。

而全氟碳化合物、氧化铁纳米颗粒等以VCAM－1为特异性靶点的示踪剂在MRI下的应用也被一一证实。

2014年，用68Ga标记的烟草花叶病毒纳米颗粒（68Ga－TMV）也被证实在MRI下能特异性地显像VCAM－1，且所需的剂量更少，代谢半衰期更短，为VCAM－1的分子成像提供了另一种思路。

  3．微钙化

  一般认为，钙化沉积有利于斑块的稳定，但微钙化却并不如此，近年的数据表明微钙化与易损斑块的形成显著相关，且可能直接导致斑块的不稳定和破裂发生。

18F－氟化物对冠状动脉粥样硬化斑块内的微钙化沉积物有着高亲和力和高特异性，这意味着在分子成像中，它可以不受背景干扰地显示斑块中微钙化程度。

临床研究发现，在PET/CT下斑块的微钙化程度能够被可视化，随访研究表明，对18F－氟化物高摄取率的斑块具有更高的破裂风险。

二、急性心梗后心肌的分子成像

  AMI发生后的1－2小时内即会发生心肌凋亡坏死、炎症细胞如中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润并吞噬坏死组织，并分泌多种炎症细胞因子。

由坏死组织和炎症细胞组成的脆弱心肌容易受到室壁应力的影响，从而导致梗死区域扩张，导致左心室（LV）重构。

其中，参与这一病理过程的细胞或分子均可能成为分子成像靶标进行分子显像。

  1．巨噬细胞

  梗死后心肌的良好愈合需要巨噬细胞的活化处于一种微妙的平衡状态，过多或过少的巨噬细胞都会使梗死区域进一步扩大，进而发展到左心室扩张甚至心力衰竭。

巨噬细胞在心梗区域浸润积累的高峰发生在心梗后第五天，实验表明，巨噬细胞对18F－FDG有着高摄取率，在PET下显示高信号。

然而，18F－FDG的应用存在局限性，正常的心肌细胞对18F－FDG的摄取率同样很高，梗死灶中残存的存活心肌细胞可能影响对巨噬细胞活性的判断。

为此，既往研究应用肝素和/或禁食的小鼠在清醒状态下注射18F－FDG能够有效的抑制活性心肌细胞对18F－FDG的摄取，从而提高巨噬细胞的PET显像特异性。

此外，对巨噬细胞有高特异性，且能在PET下成像的示踪剂还有68Ga－DOTATATE，一项临床试验证实68Ga－DOTATATE对梗死区域内巨噬细胞的分子显像优于18F－FDG。

  PET对心梗后梗死区域巨噬细胞的分子成像也可以通过11C－蛋氨酸实现。

11C－蛋氨酸不仅不被健康的心肌细胞摄取，具有促炎作用的M1巨噬细胞对其的摄取能力也远高于抗炎M2巨噬细胞亚型。

在心梗小鼠中，PET显像11C－蛋氨酸在梗死区域积累的高峰在AMI后第3天，早于非缺血心肌以及健康小鼠，与巨噬细胞在受损心肌的浸润基本一致，同时，在低灌注区域，11C－蛋氨酸的累积往往更高。

另一方面，纳米材料在巨噬细胞的分子成像中也得到证明，以磁性氧化铁纳米颗粒（MNPs）为例，心肌梗死区域的巨噬细胞能够吞噬MNPs，在MRI的T2加权像中显示为低信号，因而可以用于巨噬细胞成像。

  综上所述，由于巨噬细胞浸润与心肌损伤和重构密切相关，如能通过分子成像准确无创地监测心梗后心脏巨噬细胞的数量和活化，有助于对患者进行精准评估、指导个体化治疗和预后判断。

  2．B淋巴细胞

  B淋巴细胞在心梗区域浸润积聚的高峰发生在心梗后第5天，其通过分泌CCL2与CCL7招募单核细胞至心脏组织发挥其促炎作用，促进心肌损伤，降低心功能。

CD20作为B细胞的表面抗原，表达在前B细胞到成熟B细胞阶段。

124I、89Zr及18F标记的利妥昔单抗片段能特异性地识别CD20，在PET下将CD20的表达可视化，从而评估心梗后心肌损伤的病理进程。

  3．凋亡细胞

  分子成像同样可将心梗后的凋亡心肌细胞可视化，以此来显示梗死区域的心肌存活情况。

目前，主要的显像靶点有：

  1）膜联蛋白－V（Annexin－V）：

膜联蛋－V与暴露在早期凋亡细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸特异性结合。

AnxCLIO－Cy5.5是一种基于膜联蛋－V的磁性纳米颗粒，已有实验表明，AnxCLIO－Cy5.5在心肌梗死区域特异性的积聚，且在磁共振T2加权下信号下降的水平与梗死区域心肌凋亡水平密切相关。

  2）耐久霉素（Duramycin）：

耐久霉素能够和凋亡细胞细胞膜表面的磷脂酰乙醇胺结合，因此，99mTc标记的耐久霉素（99mTc－linearDuramycin）同样能够将心梗后心肌细胞的凋亡水平可视化。

在2018年一项以兔子为研究对象的研究中发现，SPECT/CT下99mTc－linearDuramycin在心肌梗死区域特异性的积聚；该研究也对比了示踪剂99mTc－linearDuramycin和99mTc－Annexin－V，发现在获得同样图像质量的前提下，99mTc－linearDuramycin所需的剂量更小，因此，生物安全负担也就更小。

  4．趋化因子受体

  趋化因子受体CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子－1（CXCL12）的特异受体。

在2015年的一项研究中发现，通过示踪剂68Ga－pentixafor，CXCR4在PET下显示为高信号。

对于小鼠而言，AMI后CXCR4的表达上调，且CXCR4在梗死区域表达的上调远高于血液中的表达，并在AMI后第3天达到峰值，与心肌损伤程度正相关。

而对心梗小鼠应用CXCR4抑制剂AMD3100后，梗死区域炎症消退加快，心肌功能得到改善。

因此，梗死区域CXCR4分子成像对判断评估心梗后早期心肌功能损伤具有重要意义。

近期的临床研究也表明，CXCR4在患者AMI早期，尤其是第1天和3天在梗死区域的表达上调，且存在个体异质性，其表达上调与心梗后急性心脏破裂和慢性收缩功能障碍的风险呈正相关，因此，CXCR4高表达和异质性表达也成为评估预后和制定个体化治疗方案的重要依据。

  同为趋化因子受体的CCR2同样具有成为AMI后分子成像靶点的潜力。

68Ga－DOTA－ECL1i与CCR2特异性结合，在PET下梗死区域呈现高摄取，反映AMI后的炎症程度，有助于预测患者后续发展至心力衰竭的风险。

  5．心肌纤维化

  心梗后梗死区域常发生纤维化修复，过度纤维化和心室扩张常导致心脏恶性重构和心力衰竭。

研究证明，I型胶原在心肌纤维化过程中过度表达，可用于评价心肌纤维化。

2019年的一项研究表明，CNA35胶原靶向氟碳纳米颗粒（CNA35PFPNPs）在兔急性心肌梗死模型中能特异性地结合梗死后纤维化心肌区域的I型胶原，CNA35PFPNPs在接受低强度聚焦超声辐射后，由液态转变气态的微气泡，在超声下显示为高信号，将心肌纤维化的过程可视化。

  成纤维细胞的活性同样也可用于评价心梗后心肌纤维化的发生。

成纤维细胞活化蛋白（Fibroblastactivationprotein，FAP）在活化的成纤维细胞上表达上调。

动物实验表明，用68Ga标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂（68Ga－FAPI－04）可以特异性的标记FAP，根据PET显像，68Ga－FAPI－04主要积聚在梗死区域边缘，在心梗后第6天积聚水平达到峰值。

  6．肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）

  肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）会在多种情况下激活，而在心肌梗死发生后，RAAS同样会在心脏局部激活。

以RAAS的激活为靶点的分子成像主要通过两种方式：

  1）以血管紧张素转换酶（ACE）为靶点，放射元素标记的ACEI为示踪剂，PET显示18F－卡托普利和18F－赖诺普利均在小鼠心肌梗死区域显示高信号，而后续实验更是证明了相较于卡托普利，赖诺普利对ACE更具有亲和性。

  2）以血管紧张素1型受体（AT1R）为靶点，11C－MK－996、11C－L－155884、SK－1080和11C－KR31173均能特异性的标记AT1R，并在PET下显像。

其中，11C－KR31173更具特异性，在小鼠心梗后1－3周，11C－KR31173在梗死区域的摄取达到峰值，反应了AT1R在心梗后的表达水平。

临床试验中11C－KR31173的安全性也得以确认，但人心梗后AT1R在梗死区域的表达明显低于其他大型动物或是小鼠。

但AT1R分子成像的前景依然值得期待，尤其是AT1R的分子成像不仅能评估心室重构的风险，同时也可用于监测ARB的药效。

  7．微血管新生

  在心梗发生后心肌的愈合过程中，微血管新生是其中的重要一环。

血管内皮生长因子（VEGF）在血管新生过程中发挥重要作用，参与缺血心肌的重构。

因而，VEGF受体（VEGFR）成为监测心梗后血管新生的一个可选择的分子成像靶点。

研究表明，由64Cu标记的人重组VEGF121（64Cu－DOTA－VEGF121）是一种特异性的PET示踪剂，64Cu－DOTA－VEGF121信号在小鼠心梗后第3天于梗死区域达到峰值，此后逐渐下降，并在心梗后第24天回到基础水平。

  参与血管新生过程的整合素αvβ3同样被视为有潜力的分子成像靶点。

利用αvβ3能够识别蛋白或分子表面的精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸序列（RGD）这一特性，2020年的一项临床试验中，将18F－Galacto－RGD作为示踪剂，成功利用PET/CT将αvβ3在心梗后梗死区域的表达可视化，并发现其表达的强度与梗死的不良预后密切相关。

  8．线粒体膜电位

  缺血导致严重的细胞内酸中毒会使线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，破坏线粒体膜电位的稳定。

持续地mPTP开放最终导致线粒体外膜破裂，进而诱发细胞凋亡，并导致附近的心肌细胞发生连锁坏死。

四苯基膦（Tetraphenylphosphonium，TPP）在线粒体内膜上的分布与电位有关。

通过PET成像定量18F－TPP的浓度，能够计算得出线粒体膜电位，在猪的心梗模型中，发现梗死边界区的线粒体膜电位若出现部分去极化，则预示着心梗进一步扩大的风险。

  9．基质金属蛋白酶

  基质金属蛋白酶（MMPs）参与降解细胞外基质（ECM）以及心梗后的心室重构，因此MMPs，尤其是MMP－2和MMP－9，也有成为分子成像靶点的潜力。

已有研究表明，放射性标记物99mTc－RP805可使活化的MMPs在SPECT/CT下显像，在小鼠心梗模型中，信号主要显示在梗死区域，为评估心室重构的进展提供了一种可能性。

  10．凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）

  早在2006年，就有人发现，对小鼠而言，凝血因子ⅩⅢ在急性心梗后心肌愈合中起着不可或缺的作用，缺乏FⅩⅢ的小鼠均在心梗后3－5天死于心脏破裂。

目前已有的临床前瞻性研究表明，心梗后早期低水平的血清FⅩⅢ水平预示着更差的预后以及心功能。

而在心梗小鼠模型中，111In－DOTA－FⅩⅢ可以作为示踪剂用以显示梗死区域的FⅩⅢ活性，FⅩⅢ识别111In－DOTA－FⅩⅢ，将其与细胞外基质蛋白交联，导致111In－DOTA－FⅩⅢ在梗死区域的积聚，在SPECT下显示高信号，实现FⅩⅢ活性的可视化。

三、总结和展望

  随着纳米材料的发展，针对炎症反应、细胞凋亡和基质重构等多种细胞及分子靶点的示踪剂被研制，而已有的MRI、CT、PET等影像技术同样能够被用于急性心肌梗死的分子成像，将急性心肌梗死发生前后的病理过程可视化。

总得来说，分子成像能够非侵袭性地显示并评估冠状动脉粥样硬化斑块破裂风险以及急性心梗后心肌存活水平和左心室重构风险，也能用于药物疗效的评估，并以此指导制定个体化的预防策略和治疗方案，向我们展示了其在临床应用中的巨大潜力。