线粒体生物学性状及细胞衰老和自噬的研究_精品文档.doc
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线粒体生物学性状及与细胞衰老和自噬的关系
摘要:
线粒体除了为细胞生理活动提供能量外,还参与了其他生命过程的调控。
线粒体DNA是哺乳动物细胞内唯一的核外遗传物质,具有独特的生物学特性,由于其裸露无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统,易受外源性因素影响发生突变并且在细胞内累积。
从线粒体呼吸链逸出形成的活性氧导致线粒体膜通透性升高,线粒体跨膜电位降低,ATP合成减少,持续的活性氧氧化作用使线粒体DNA损伤增多,导致线粒体结构功能严重受损,促进细胞衰老甚至死亡,线粒体DNA突变在人类衰老及许多退行性变疾病中的作用已被广泛证实,退行性变化往往会诱导自噬的有关潜力。
在这里,我们讨论了线粒体生物学性状及自噬和衰老之间的关系和影响,以及可能因素调解抗衰老作用和自噬的机制。
关键词:
线粒体,DNA突变,活性氧,细胞衰老,自噬作用
Abstract:
Inadditiontoprovidingenergyforthecellmitochondriaphysiologicalactivities,butalsoinvolvedintheregulationofotherlifeprocesses.MitochondrialDNAinmammaliancellsistheonlygeneticmaterialoutsidethecore,hasauniquebiologicalcharacteristics,mutationsduetoitsnon-histoneproteinsexposedthelackofeffectiveprotectionandrepairsystemvulnerabletoexogenousfactorsandaccumulatewithinthecell.Reactiveoxygenescapingfromtheformationofthemitochondrialrespiratorychain,resultinginmitochondrialmembranepermeabilityincreased,reducedmitochondrialtransmembranepotential,ATPsynthesisdecreasedROScontinuousoxidationincreasedmitochondrialDNAdamage,causingseriousdamagetomitochondrialstructureandfunction,andpromotecellagingandevendeath,mitochondrialDNAmutationsinhumanagingandmanydegenerativediseasesrolehasbeenwidelydemonstrateddegenerativechangestendtoberelatedtothepotentialofinducingautophagy.Herewediscussthebiologicalcharacteristicsandmitochondrialautophagyandtherelationshipbetweenagingandinfluence,aswellasagingeffectsandmediatetheanti-agingeffectsofautophagy.
Keywords:
mitochondria,DNAmutation,reactiveoxygenspecies,cellsenescence,autophagy
线粒体是真核细胞内特殊的细胞器,除了为细胞生理活动提供能量外,还参与了其他生命过程的调控,如细胞凋亡、细胞内钙平衡、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)产生等等。
以往的研究表明,线粒体是一个动态的架构,持续地分裂与融合以维持其完整性[1],平衡的破坏和线粒体嵴形态学的改变与多种病理过程和疾病相关,如线粒体DNA缺失与突变以及ROS产生过多参与细胞老化[2],线粒体基因表达下降以及线粒体结构破坏与人体发育异常有关[3].
1.衰老与自由基理论
在1956年哈曼首次提出了衰老与自由基理论,认为生产细胞内活性氧(ROS)是寿命的主要决定因素。
影响细胞和器官的功能,以及在老年相关的退行性疾病可能归因于ROS的各种细胞成分的有害作用。
ROS在线粒体内通过细胞内的多种酶,如在质膜NADPH氧化酶,过氧化物酶体中的脂质氧化酶,经过线粒体内的氧化磷酸化和细胞质中黄嘌呤氧化酶的催化下生成的[4]。
主要包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(HO.)、一氧化氮(NO.)等。
线粒体是ROS的主要产生部位,在线粒体呼吸过程中会有少量的电子从线粒体电子传递链复合体Ⅰ和Ⅲ中漏出,与O2结合生成ROS。
过量的ROS会对蛋白质、核酸和脂质等生物大分子造成损伤,从而影响其正常生理生化功能。
生物体本身存在清除ROS的体系,包括SOD酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸等,这一体系使生物体内ROS保持在对机体无害作用。
2.细胞衰老与线粒体生物学性状
2.1细胞衰老
细胞衰老是细胞结构和功能的改变积累至一定程度的后果。
功能上,表现氧化磷酸化减少,呼吸速率减慢,酶活性及受体蛋白降低,导致细胞功能降低,细胞的增殖出现抑制,其生长停滞在细胞G1期,不能进入S期,或停滞在有丝分裂后期。
形态上,不规则的和不正常分叶的核、多形性空泡状线粒体、内质网减少,高尔基体变形,色素、钙、各种惰性物质沉积,常有细胞膜性结构改变,如膜脂过氧化。
而上述变化往往是由于细胞新陈代谢障碍引起的。
2.2线粒体在细胞衰老过程中的作用
线粒体是通过氧化磷酸化高效产生ATP的精密装置,生命活动所需能量的80%-90%由线粒体提供,所以它是细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所。
有研究结果表明,在衰老过程中,线粒体呼吸功能逐渐下降,并与脑、心脏、肌肉、内分泌系统及其他分裂期后组织和衰老有关的功能下降有着密切关系,并可能进一步引起机体自由基平衡的破坏,逐步导致全身性生理功能的下降。
2.3线粒体DNA突变
人类线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)是由16569个碱基对构成的双股环状闭合DNA,存在于线粒体基质中,是人类独立于核基因组DNA外的唯一基因组DNA。
mtDNA的重链和轻链均有编码功能,包含有37个基因,分别编码12S和16SrRNA、20种tRNA(tRNASer和tRNALeu均有双份基因)及13个与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白质。
mtDNA上无内含子,但有一个长1-2kb的非编码区,称为控制区,也叫取代环(D-loop),含有转录及复制的调控信号。
人体不同细胞类型含线粒体数目不同,有的含数百个甚至上千个,也有不含线粒体的细胞如成熟的红细胞,每个线粒体中有2-10拷贝的mtDNA分子。
体内外多种因素可造成mtDNA突变。
在可能导致mtDNA突变的环境有害因子中,活性氧自由基最为重要。
线粒体在呼吸链代谢中产生的超氧离子和电子转运中产生的羟自由基,使DNA链上的脱氧鸟苷(dG)转化成8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG),随后在DNA复制中可诱发点突变。
点突变的产生,提高了mtDNA双链的分离机会,促使mtDNA发生进一步突变,如缺失和重排。
重排是发生在缺失之后的事件。
缺失的mtDNA片段,既可能形成细胞内的小环,也可能在mtDNA或nDNA上造成重排。
因而,体内外各种引起自由基产生增多的因素均可引起mtDNA突变。
持续的活性氧氧化作用使线粒体DNA损伤增加,导致翻译多肽链错误,这些错误在细胞分裂时被随即分布,使线粒体呼吸链及氧化磷酸化功能受损,其结果使线粒体功能严重受损,引起维持细胞生理、生化活动所需能量的供应不足,导致组织、器官功能的衰退,促进机体衰老。
目前研究认为,老年及退行性疾病中,线粒体功能的异常与线粒体DNA突变有关。
线粒体DNA具有很高的突变率,与衰老相关的线粒体DNA突变主要有缺失、重排和点突变,其中线粒体DNA点突变和缺失突变发生频率最高。
有关线粒体DNA点突变与衰老关系的研究报道很少。
成人组织突变率为0.05%-0.10%,至少较婴儿组织的0.01%-0.025%高5-10倍。
因此线粒体DNA某些点突变可能成为人类老化的重要因素。
但目前对于正常人衰老过程中特异性的线粒体DNA点突变是否会累计还存在着争论[5]。
2.4mtDNA突变的生物学效应
mtDNA主要编码与细胞呼吸链有关的多肽成分及多种rRNA、tRNA,其缺陷必然干扰氧化磷酸化的过程,影响细胞维持线粒体膜电位及调节钙离子内流的能力。
线粒体在细胞中的多种功能使mtDNA突变生物学效应更为复杂。
mtDNA突变后所产生的生物学效应有两种模式:
细胞生物能阈值模式和细胞程序性死亡模式。
在细胞能量代谢方面,由于mtDNA的异质体特性,相关功能的障碍是否出现与缺失或突变的mtDNA所占比例及突变的位点有关,这个比例一般是50%-90%,比例多高,即阈值效应的出现与突变的类型及组织的耐受性有关。
在线粒体肌病中,活检标本中4977bp缺失的比例必需达到20%-80%,机体才表现出相关的临床症状。
发生在mtDNA结构基因上的突变,大多与细胞呼吸功能有关,这些突变可通过选择性扩增和累积,产生呼吸链局部障碍,导致生物能的缺陷,从而损害多种生理过程。
而发生于非编码区的突变,则可能由于突变使该细胞mtDNA聚合酶出现差错或出现类似细菌的失事信号(saveourship,SOS)反应,激活细胞中的相关基因,使细胞突变的mtDNA得到优先扩增而使细胞具有生长优势,这在人类直肠癌中对同源或近源的mtDNA突变研究中得到部分证实。
活性氧种(reactiveoxygenspecies,ROS)是呼吸链的毒性负产物,呼吸链的障碍同时也使ROS内源性产生增加,使生物能的缺陷进一步加重。
生殖细胞种系突变特别是患有线粒体病能加速这一病理过程,导致早衰。
而在正常个体中,mtDNA氧化损伤和体细胞突变累积到一定程度,表达后则产生衰老、退行性变、肿瘤等[6]。
线粒体也是诱发凋亡的开关,生物能缺陷、自由基产生增多均可诱导细胞发生凋亡从而使组织中细胞大量丢失,引起组织功能的减退和障碍。
尽管已经有相当多的疾病被证实是mtDNA突变引起的,但在mtDNA突变中,更多是对机体无害的也无益的所谓中性突变,加上野生型线粒体的补偿作用也对发生了mtDNA突变的细胞起到保护作用,这就使mtDNA突变时,并不立即产生严重后果。
体外实验表明,带有突变的mtDNA的细胞并非只能向恶性方向发展,细胞复制分离过程中,有相当部分具有形成野生型同质体的倾向。
但mtDNA突变型的复制速度往往超过野生型,这是突变累积的另一重要原因。
总之,补偿和累积是对立的,不同的组织或细胞可能有较大的差异。
3.细胞自噬
3.1细胞自噬的分类
自噬是生物体通过溶酶体或囊泡降解胞内成分的总称,不但在细胞的分化和成熟过程中起重要作用,而且在应对各种应激时也发挥着关键作用。
自噬主要有两种形式:
大自噬即所谓的自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。
大自噬通过双层膜结构包裹胞浆内物质,如蛋白及细胞器,形成自噬囊泡,自噬
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