大学毕业设计含氮氧多官能团异维a酸衍生物合成及结构表征研究.docx
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大学毕业设计含氮氧多官能团异维a酸衍生物合成及结构表征研究
硕士学位论文
含氮、氧多官能团异维A酸衍生物
合成及结构表征研究
ResearchontheSynthesisandCharacterizationof13-cis-RetinoicAcidDerivativesContainingN,O-Funcitons
by
ZHAONa
B.S.(HebeiNormalUniversityofScience&Technology)2003
Athesissubmittedinpartialsatisfactionofthe
Requirementsforthedegreeof
MasterofScience
in
OrganicChemistry
inthe
GraduateSchool
of
HunanUniversity
Supervisor
ProfessorXiangJiannan
May,2006
湖南大学
学位论文原创性声明
本人郑重声明:
所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。
除了文中特别加以标注引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。
对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。
本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。
作者签名:
日期:
2006年5月24日
学位论文版权使用授权书
本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。
本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。
本学位论文属于
1、保密□,在______年解密后适用本授权书。
√
2、不保密□。
(请在以上相应方框内打“√”)
作者签名:
日期:
2006年5月24日
导师签名:
日期:
2006年5月24日
摘要……………………………………………………………………………………Ⅰ
Abstract……………………………………………………………………………………Ⅱ
插图索引……………………………………………………………………………………Ⅳ
附表索引……………………………………………………………………………………Ⅴ
第1章绪论………………………………………………………………………………1
1.1类维生素A(Retinoids)及其应用…………………………………………………1
1.1.1类维生素A与类维A酸简介…………………………………………………1
1.1.2类维生素A药物在治疗皮肤病和癌症方面的应用…………………………2
1.1.3类维生素维A药物的毒副作用及不良反应…………………………………6
1.2类维生素A羧酸酯和酰胺的合成方法研究……………………………………7
1.2.1类维A酸盐和卤代烃缩合法…………………………………………………8
1.2.2酰卤法…………………………………………………………………………8
1.2.3DCC缩合法……………………………………………………………………9
1.2.4重氮甲烷法……………………………………………………………………9
1.2.5相转移催化法(PTC)…………………………………………………………9
1.2.6DCC-DMAP法………………………………………………………………9
1.3本论文的研究思路及内容…………………………………………………………10
第2章含硝基烯异维A酸酯的合成及结构表征………………………………………11
2.1引言………………………………………………………………………………11
2.1.1硝基烯作为合成子的应用……………………………………………………11
2.1.2硝基烯的制备方法研究……………………………………………………15
2.2合成路线设计………………………………………………………………………16
2.3实验部分……………………………………………………………………………17
2.3.1仪器与试剂……………………………………………………………………17
2.3.2合成方法……………………………………………………………………18
2.3.3化合物的物理常数及光谱数据………………………………………………19
2.4结果与讨论…………………………………………………………………………21
第3章异维A酸席夫碱酯的合成及结构表征…………………………………………24
3.1引言…………………………………………………………………………………24
3.1.1席夫碱的分类…………………………………………………………………24
3.1.2席夫碱的应用…………………………………………………………………26
3.2合成路线设计………………………………………………………………………27
3.3实验部分……………………………………………………………………………29
3.3.1仪器与试剂……………………………………………………………………29
3.3.2合成方法………………………………………………………………………29
3.3.3化合物的物理常数及光谱数据………………………………………………30
3.4结果与讨论…………………………………………………………………………33
3.4.1化合物的合成…………………………………………………………………33
3.4.211a的晶体结构测定…………………………………………………………34
第4章异维A酸新木脂素酯的合成及结构表征………………………………………37
4.1引言…………………………………………………………………………………37
4.1.1木脂素简介……………………………………………………………………37
4.1.2苯并二氢呋喃类新木脂素的合成方法研究………………………………40
4.2合成路线设计………………………………………………………………………42
4.3实验部分……………………………………………………………………………42
4.3.1仪器与试剂……………………………………………………………………42
4.3.2合成方法………………………………………………………………………43
4.3.3化合物的物理常数及光谱数据………………………………………………44
4.4结果与讨论…………………………………………………………………………45
结论……………………………………………………………………………………47
参考文献……………………………………………………………………………………48
致谢……………………………………………………………………………………54
附录A攻读学位期间所发表的学术论文目录…………………………………………55
附录B合成化合物一览表………………………………………………………………56
摘要
类维生素A是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。
类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性。
类维生素A中的重要化合物——异维A酸(3,13-c-RA)已临床用于治疗皮肤病和某些癌症。
研究表明类维生素A是通过与其受体和X受体结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。
遗憾的是,类维生素A在高剂量使用或口服时毒性太大,因而难以发挥其在癌症预防方面的作用。
所以寻找具有高疗效、低毒性的类维生素A衍生物引起人们的极大兴趣。
研究发现,许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用,能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病,且副作用比异维A酸小,因此,推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。
为降低异维A酸的毒性、提高其药物活性,寻找治疗效果和选择性更好的类维A酸衍生物,本论文通过引入硝基烯、席夫碱和新木脂素对异维A酸的羧基进行了修饰,合成了22个尚未见文献报道的异维A酸酯类衍生物。
主要研究内容可分为三个部分:
第一部分将具有杀菌、抗肿瘤等活性的硝基烯类化合物引入到了异维A酸中。
以醋酸铵和冰醋酸缓冲溶液为溶剂,十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂,将醛和硝基乙烷缩合,合成了几种α-硝基苯丙烯衍生物;将所得产物与异维A酸反应,以二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂,4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,无水二氯甲烷为溶剂,并采取避光、氮气保护等手段,合成了三种相应的含硝基烯异维A酸酯衍生物9a~9c。
以硼氢化钠为还原剂,选择性地将与硝基相连的双键还原得到另外三种异维A酸酯10a~10c。
第二部分异维A酸与醛基酚(或对羟基苯胺)发生酯化反应,生成的异维A酸酯与4-氨基安替比林(或醛)反应,得到异维A酸席夫碱酯。
获得了异维A酸香草醛酯11a的晶体,用X射线单晶衍射仪测定了其结构。
11a属于单斜晶系,P2
(1)/c空间群,晶胞参数:
a=22.235(3)Å,b=7.4117(10)Å,c=15.990
(2)Å,β=109.253(3)°,V=2487.7(6)Å3,De=1.160Mg/m3,F(000)=936,μ=0.076mm-1,Z=4,R=0.0613,wR=0.01437,GOF=0.814。
第三部分以香草醛或对羟基苯甲醛为起始原料,经Knoevenagel反应、酯化反应和以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应,合成了苯并二氢呋喃类新木脂素16a、16b。
16a、16b分别与异维A酸发生酯化反应,得到了两种结构新颖的异维A酸新木脂素酯17a、17b。
本论文共合成新化合物22个。
用1HNMR、13CNMR、IR和MS对所合成的异维A酸酯衍生物进行了结构表征与确认,生物活性测试工作正在进行中。
关键词:
类维生素A;异维A酸;异维A酸含硝基烯酯;异维A酸席夫碱酯;异维A酸新木脂素酯;合成;表征;晶体结构
Abstract
RetinoidscontainnaturalvitamineA,theirmetabolitesandallsynthesizedanalogues.Studyfoundthatretinoidsplayanessentialroleinvertebrategrowthanddevelopment,supportingcelldifferentiation,embryonicdevelopment,vision,theimmuneresponseandreproduction.All-trans-retinoicacid(ATRA),13-cis-retinoicacid(13-c-RA)aswellasotherretinoidsarecurrentlyusedfortreatmentofdermatologicaldisordersandcertaintypesofcancer.TheactionsofretinoidsaremediatedthroughbindingandactivationoftheretinoicacidreceptorsorretinoicacidXreceptors,whichfunctionasligand-dependenttranscriptionfactors.Unfortunately,retinoids,includingretinoicacids,havebeenfoundtobetootoxicathighdosagelevelstobeofpracticalvalueforcancerpreventioninhighermammals.Thereforedevelopmentofretinoidanaloguespossessingahighertherapeuticindexisofinterest.
Resultsofbioactivityshowedthatmanyretinoatesandretinamidescanreductionofwrinklingoftheskinasanincidentofagingandactinicdamage,usedfortreatmentofskindiseases,breastcancer,andthesideeffectislessthan13-c-RA.Soweguessthetoxicityispossiblyduetothestrongcarboxylicpolarity.Inordertodecreasetoxicitiesof13-c-RAandenhancepharmacaleffectsandgaintherelativederivativeswithbettercuringeffectandselectivity,structuresof13-c-RAweremodifiedbynitroalkenes,Schiffbasesandneolignans.Threemajorsectionsareinvolvedinthisthesis.
Inthefirstsection,aseriesofα-nitrylphenylpropenederivertivesweresynthesizedfromaldehydesandnitroethanewithammoniumacetate/aceticacidassolventandammoniumcetyltrimethylbromideasthephasetransfercatelyst.Theproductionsreactedwith13-c-RAunderprotectingwithN2,avoidinglightandstirringconditionsandthree13-cis-retinoatescontainingnitroalkenecorrespondingwereobtained.Selectedreductionedofdoublebondswhicharejoinednitrylbysodiumborohydride,andthreeother13-cis-retinoates10a~10cwereobtained.
Inthesecondsection,13-c-RAesterifiedwithsubstituenthydroxybenzenes(or4-hydroxylaniline),theproductsreactedwith4-amidoantipyrine(oraldehyde)andeightofSchiffbase-13-cis-retinoateswereobtained.Thecrystalof11awasobtainedanddeterminedbysinglecrystalX-raydiffractionanalysisanditsmolecularstructurehasbeenconfirmed.Compound11abelongstomonoclinicsystemwithspacegroupP2
(1)/c,a=22.235(3)Å,b=7.4117(10)Å,c=15.990
(2)Å,β=109.253(3)°,V=2487.7(6)Å3,Z=4,R=0.0613,wR=0.01437,GOF=0.814.
Inthelastsection,neolignans16a,16bweresynthesizedviaKnoevenagelreaction,esterificationandAg2O-catalyzedbiomimeticoxidativecouplingfromvanillinorp-hydroxylbezaldehydeandmalonicacid.Twoneolignan-13-cis-retinoates17a,17bwereobtainedbythereactionof16a,16band13-c-RAwithdicyclohexylcarbodiimide(DCC)asreagentand4-dimethylaminopyridine(DMAP)ascatalyst.
Wehavesynthesized22compoundswhichnotreportedinliteraturesuntilnow.TheirstructureswerecharacterizedandconfirmedbyIR,1HNMR,13CNMRandMSspectra.Thebioactivitiesofthemhavebeenevaluatinginourlab.
KeyWords:
Retinoids;13-cis-RetinoicAcid;13-cis-RetinoatesContainingNitroalkene;Schiffbase-13-cis-Retinoates;Neolignan-13-cis-Retinoates;Synthesis;Characterization;CrystalStructure
插图索引
图1.1视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、芳香维A酸和
阿达帕林的化学结构………………………………………………………………2
图1.2类维A酸的两种受体RAR和RXR………………………………………………5
图2.1含硝基烯异维A酸酯的合成路线………………………………………………17
图2.2硝基的还原设计及异维A酸酯10a~10c的合成路线…………………………17
图2.3异维A酸酯的反应机理…………………………………………………………22
图3.1二胺类席夫碱……………………………………………………………………24
图3.2异维A酸4-氨基安替比林席夫碱酯的合成路线………………………………28
图3.3异维A酸对羟基苯胺席夫碱酯的合成路线……………………………………28
图3.4化合物11a的分子结构…………………………………………………………36
图3.5化合物11a的晶胞结构…………………………………………………………36
图4.1分离出的第一个木脂素…………………………………………………………37
图4.2鬼臼毒素类似物Eptoside………………………………………………………37
图4.3Kadaurenin的合成………………………………………………………………40
图4.4异维A酸新木脂素酯的合成路线………………………………………………42
图4.5自由基仿生氧化偶联反应的机理………………………………………………46
附表索引
表2.1异维A酸酯的反应时间和柱色谱分离条件………………………………………18
表3.1化合物11a的晶体数据及结构修正………………………………………………34
表3.2化合物11a的非氢原子坐标和各向异性热参数…………………………………35
表3.3化合物11a的部分键长、键角和扭转角…………………………………………35
第1章 绪论
1.1类维生素A(Retinoids)及其应用
1.1.1类维生素A与类维A酸简介
上个世纪20年代,医学科学家和营养学家就已经知道,维生素A(视黄醇,1,Retinol,见图1.1)在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、免疫反应以及繁殖等过程中发挥十分重要的作用。
1943年人们成功地合成了维生素A,从此,维生素A在皮肤科中被广泛地用于多种皮肤病的治疗,包括痤疮、银屑病以及扁平苔藓等[1]。
然而,在治疗这些皮肤病、癌症等疾病时,维生素A的治疗剂量接近它的中毒剂量,从而严重限制了维生素A的临床应用。
为了获取高效低毒的化合物,化学家对维生素A的化学结构进行了改造,得到了多种维生素A的结构类似物,统称为“Retinoids”,由于它们主要是维生素A酸的衍生物,因此,国内学者将其译为“类维生素A”或“维A酸”。
类维生素A(Retinoids)是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。
类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性[2]。
类维A酸是类维生素A中含有羧基官能团的一大类化合物,如全反式维A酸(2,也称维甲酸,all-trans-retinoicacid,ATRA)、异维A酸(3,也称异维甲酸,13-cis-retinoicacidorisotretinoin,13-c-RA)、9-顺维A酸(4,9-cis-retinoicacid)、阿维A酸(5,Acitretin)、阿达帕林(6,Adapanene)等。
类维生素A及其衍生物在分子结构和生物活性等方面均表现出相似性。
在结构方面,类维生素A及其衍生物的分子结构都可划分为三部分:
环己烯终末基团、富电子的共轭烯烃侧链和极性羧基或羧基衍生终末基团。
因分子中具有较长的富电子共轭多烯链,所以都不稳定。
类维生素A在生物活性方面也表现出相似性,而且全反式维A酸、9-顺维A酸和异维A酸是几何异构体,在体内可相互转化,三者均为非选择性类维A酸药物[3,4]。
但类维生素A的各种异构体的生物活性也不尽相同,例如,异维A酸在毒性和致畸作用方面都比全反式维A酸要小[5],而稳定性又比全反式维A酸差。
本论文的主要研究对象异维A酸是继全反式维A酸后合成的第一代类维生素A[6],它同其它类维生素A一样具有多方面相似的药理作用。
图1.1视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、
阿维A酸和阿达帕林的化学结构
Fig.1.1Retinol,all-tr
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- 大学 毕业设计 含氮氧多 官能团 衍生物 合成 结构 表征 研究