T细胞应答.ppt
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T细胞应答.ppt
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,免疫应答及其调节,授课教师:
医学免疫学,一、免疫应答的概念,免疫应答(immuneresponse,Ir)是机体受抗原刺激后,抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化,产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。
基本生物学意义:
正免疫应答负免疫应答据发生机理据效应结果体液免疫应答生理免疫应答免疫耐受细胞免疫应答病理免疫应答,二、免疫应答的类型,三、免疫应答基本过程,
(一)抗原提呈与识别阶段:
感应阶段*抗原被APC所摄取、加工处理和提呈及淋巴细胞特异性识别抗原
(二)活化、增殖、分化阶段:
反应阶段*T、B淋巴细胞在双信号及细胞因子的作用下发生活化、增殖和分化(三)效应阶段*免疫效应细胞和效应分子共同发挥作用清除非己抗原物质或诱导机体产生免疫耐受,免疫应答的基本过程,第十一章,T细胞介导的细胞免疫应答,细胞免疫应答(cellularimmuneresponse):
是指抗原特异性T淋巴细胞接受抗原刺激后,转化为效应T细胞并通过释放淋巴因子或细胞毒介质所发挥的特异性免疫效应。
参与的细胞:
1)抗原呈递细胞(APC)2)免疫调节细胞:
Treg3)效应T淋巴细胞:
CD4+TH1、CD8+TC,*识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义,主要内容,抗原识别阶段,1.对抗原的摄取:
吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈:
*外源性抗原:
APC/MHCIICD4+T细胞*内源性抗原:
APC或靶细/MHCICD8+T细胞,免疫学诊断,-胞质溶胶途径-溶酶体途径-CD1分子提呈途径,抗原提呈的途径,胞质溶胶(MHC-I类分子途径),内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后,与MHC-I类分子结合,形成抗原肽/MHC-I类分子复合物,供CD8+T细胞识别的过程。
如病毒抗原、肿瘤抗原,组织抗原等主要经此途径提呈。
蛋白质在蛋白酶体降解,蛋白酶体构成:
MECL-1,LMP2,LMP7,内质网,细胞质,MHCI类分子合成与装配,TAP1&2与抗原肽的转运,Transporterhaspreferencefor8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.,Menu,F,B,内源性抗原提呈的MHC-I类分子途径,内源性抗原宿主细胞加工、处理小分子抗原肽+MHC-I类分子抗原肽/MHC-I类分子复合物供CD8+T细胞识别,Proteasesproduce24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessing,MHC-II类分子途径,ProteinantigensInendosome,CathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH,防止内源性自身肽结合,稳定II类分子结构,内质网,MHCII类分子装配过程,参与II类分子的组装和折叠;封闭II类分子的肽结合槽阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合引导组装后的MHC-II类分子转运至小室,Ii的作用,CLIP:
classII-associatedinvariantchainpeptide,恒定链CLIP在抗原提呈中的作用,(inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchain,CathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmolecule,MHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles,CLIP降解、移除,?
Menu,F,B,溶酶体途径,外源性抗原新合成的MHC-II类分子(内质网中)吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别,吞噬、内吞、吞饮,两类抗原提呈途径比较,交叉提呈及CD1分子提呈途径,1.交叉提呈2、CD1分子递呈途径CD1的特征分五型:
CD1A、B、C、D、E,与b2m组成二聚体;抗原递呈:
主要递呈糖脂或脂类抗原,特别是分支杆菌的某些成分;,抗原识别阶段,2.过程(APC与T细胞相互作用)非特异性结合(黏附分子)不识别(解离)特异性识别(TCR复合物+辅助受体)免疫突触形成(黏附分子表达增高、亲和力增强)信号转导T细胞激活,TCR对抗原肽-MHC复合物的识别,锚着位,锚着残基,多态区,T细胞识别残基,抗原肽,TCR的MHC限制性识别,与T细胞识别相关的分子,APC与T细胞间相互作用的协同刺激分子,*识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义,主要内容,T细胞的活化增殖分化,T细胞的活化
(1)活化信号1(抗原识别信号)*双识别:
TCR-肽/MHCII/MHCI*共受体:
CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号,
(2)活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28等黏附分子结合(3)细胞因子(如IL-1、IL-2等)*也是T细胞充分活化的重要条件,T细胞活化,APC,CD28,B7,第1信号,第2信号,T细胞活化的表现,1、细胞因子的合成和分泌2、进入细胞周期,T细胞发生抗原特异性克隆扩张3、发生细胞因子依赖的T细胞亚群分化4、免疫记忆的形成,CD4+T细胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,Th细胞非依赖性(直接活化)由病毒感染的APC直接激活CD8T细胞,无须Th细胞辅助。
Th细胞依赖性(间接活化)*APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物,向CD4和CD8T细胞递呈抗原;*CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原;*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子,辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。
CD8+T细胞的活化增殖和分化,IL-2,*病毒感染的APC持续性高表达B7分子,从而提供活化信号1、2,激活CD8T并使其表达IL-2R,并自分泌IL-2,引起增殖分化。
CD8+CTL直接激活机制,IL-2,CD8+CTL间接激活机制
(1),*信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。
IL-2,CD8+T细胞间接激活机制
(2),*活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合,活化APC,表达共刺激分子,向CD8+T细胞提供双信号,使之自分泌IL-2,引起增殖、分化。
Th细胞非依赖性(直接活化)由病毒感染的APC直接激活CD8T细胞,无须Th细胞辅助。
Th细胞依赖性(间接活化)*APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物,向CD4和CD8T细胞递呈抗原;*CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原;*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子,辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。
CD8+T细胞的活化增殖和分化,2.T细胞活化的调控,
(1)APC对T细胞活化的调节正向调节作用:
CD40L-CD40负向调节作用:
CTLA-4-B7
(2)T细胞活化的自身调控活化诱导的细胞死亡(activationinducedcelldeath,ACID),增殖分化为效应T细胞;活化T细胞转变为记忆T细胞,参与再次应答;活化T细胞发生凋亡,及时终止免疫应答。
-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡,活化T细胞的转归,T细胞活化后产生的免疫效应
(一)CD4+Th1细胞介导DTH
(二)CD8+CTL介导的细胞毒效应(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体,初始CD4+T细胞,Th0细胞,Th1细胞,Th2细胞,细胞免疫,体液免疫,记忆性T细胞,免疫记忆,初始CD8+T细胞,效应性CD8+T细胞,细胞毒效应,记忆性CD8+T细胞,免疫记忆,活化增殖分化,抗原,IL-12,IL-4,抗原,增殖分化为效应T细胞;活化T细胞转变为记忆T细胞,参与再次应答;活化T细胞发生凋亡,及时终止免疫应答。
-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡,活化T细胞的转归,*识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义,主要内容,*CD4+TH1细胞介导的炎症反应*CD8+TC细胞介导的细胞毒作用,T细胞应答的效应阶段,T细胞应答的效应及其机制,一、效应T细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子:
多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子-CD40L提供B细胞活化第二信号,并活化M-FasL杀伤靶细胞;也可抑制T细胞过度活化-CTLA-4抑制T细胞过度活化-高表达CD2和LFA-1增强T细胞与靶细胞的亲和力,特异性识别与结合阶段:
-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞)特异结合CTL的极化:
TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布致死性打击阶段:
-穿孔素/颗粒酶途径穿孔素(perforin)靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途径介导靶细胞凋亡,二、CTL介导的细胞毒效应,CTL,与靶细胞的结合,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点:
抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,活化CD4+TH1可释放多种淋巴因子,使局部组织产生以单个核细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞)浸润为主的慢性炎症反应,又称迟发性超敏反应性炎症(DTH)。
*IL-2:
促进T细胞增殖分化,产生多种细胞因子*IFN-:
活化增强M吞噬杀伤功能*TNF:
产生炎症作用和杀伤靶细胞。
三、Th1细胞介导的细胞免疫效应,Th1:
募集M激活M杀灭胞内菌促进M提呈抗原辅助Tc分化辅助B产生调理性抗体激活中性粒C,表达CD40L、分泌CK,*Th1细胞对巨噬细胞的作用释放多种细胞因子-激活巨噬细胞:
IFN-、CD40L-诱生并募集巨噬细胞:
IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对T细胞的作用产生IL-2,促进Th1和CTL增殖,放大免疫效应。
*Th1辅助B细胞产生调理性抗体*Th1对中性粒细胞的作用产生LT和TNF-a,活化中性粒细胞,促进其吞噬杀伤作用。
Th1细胞介导的细胞免疫效应,CD4+Th1Cells&Granulomas,EffectorfunctionsofTh1cells,CD4+/CD8+T细胞,致敏T细胞,CD4+TH1(炎性T细胞),CD8+致敏T细胞,IL-2IFN-TNF,穿孔素颗粒酶FasL、TNF,1、促进白细胞与血管内皮细胞粘附;吸引白细胞进入炎症区域2、活化巨噬细胞和NK细胞3、促进T细胞分泌细胞因子,杀伤靶细胞,单个核细胞浸润为主及局部炎症,APC/靶细胞,细胞免疫应答的病理生理学意义,抗感染:
主要针对胞内寄生的病原体,包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等;抗肿瘤:
CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应;免疫损伤作用:
参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些(器官特异性)自身免疫病等病理过程的发生和发展。
总结,免疫应答的概念、分类和基本过程参与APC-Th细胞相互作用的分子及其功能。
CD8+T细胞的活化及效应机制CD4+T细胞的活化条件及效应细胞免疫应答的生物学意义,
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- 细胞 应答