《膀胱癌诊疗规范》要点.docx
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《膀胱癌诊疗规范》要点
《膀胱癌诊疗规范》要点
一、概述
膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤,是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
膀胱癌发病存在地区性、种族性及性别的差异,可见于各年龄段,高发年龄 50~70岁,且随着年龄增加,发病率也逐渐增加。
2016年我国预测数据显示新发膀胱癌8.05万例,其中男性6.21万例(男性恶性肿瘤第6位)、女性1.84万例;死亡3.29万例,其中男性2.51万例(男性恶性肿瘤第11位)、女性0.78万例。
膀胱癌是严重威胁人群健康的恶性肿瘤之一,规范和提高膀胱癌的诊断及治疗水平具有重要意义。
二、膀胱癌的危险因素
膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理过程,其具体发病机制尚未完全阐明,研究证实:
内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。
外在危险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。
三、膀胱癌的诊断
依据患者病史、症状及体征,结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查做出临床诊断。
膀胱镜是最重要的检查,通过膀胱镜下活检进行病理检查是诊断膀胱癌的金标准。
上尿路的影像学检查可了解是否合并肾盂和(或)输尿管肿瘤。
膀胱癌临床诊断流程见图 1。
(一)膀胱癌的临床症状及体征
血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现,约80%~90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状。
尿色可呈淡红色或深褐色不等,多为洗肉水色,可形成血凝块。
初始血尿的患者,常提示膀胱颈部病变,终末血尿提示病变位于膀胱三角区、膀胱颈部或后尿道。
少数患者仅表现为镜下血尿。
血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。
另一常见的症状是膀胱刺激征,即尿频、尿急、尿痛,这类情况常见于肌层浸润性膀胱癌或者原位癌。
其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等。
晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。
体征:
膀胱癌患者一般无临床体征,因此查体对早期患者(如Ta、Tl期等)的诊断价值有限。
触及盆腔包块是局部晚期肿瘤的表现。
(二)影像学检查
1.超声检查
超声检查是诊断膀胱癌最常用、最基本的检查项目,包括腹、盆腔超声检查,同时检查肾脏、输尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴结及其他脏器(如肝脏等)情况。
2.CT检查
CT检查(平扫+增强扫描):
能诊断和评估膀胱肿瘤浸润范围。
3.MRI检查
MRI检查具有良好的软组织分辨率,能够诊断并进行肿瘤分期。
4.静脉尿路造影检查(IVU)
IVU检查的主要目的是显示是否伴有上尿路肿瘤。
5.X线摄片/胸部CT检查
胸部正、侧位X线摄片是膀胱癌患者手术前的常规检查项目,了解有无肺部转移,是判定临床分期的主要依据之一,也是术后随访的常规检查项目。
6.全身骨显像
主要用于检查有无骨转移病灶以明确肿瘤分期,不是常规检查项目。
7.PET-CT检查
由于示踪剂氟脱氧葡萄糖(FDG)经肾脏排泌到膀胱,影响膀胱内较小肿瘤及膀胱周围区域淋巴结的显影,且费用较高,不是常规检查项目。
(三)尿细胞学及肿瘤标记物检查
1.尿脱落细胞学检查
针对尿液或膀胱冲洗标本的尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。
尿液中检测出癌细胞是肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌的定性诊断之一。
2.尿液膀胱肿瘤标志物检查
因尿液肿瘤标志物检测的敏感度高但特异度相对较低,尚未在临床上广泛应用。
(四)膀胱镜检查及活检
膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法,也是术后复发监测的主要手段之一。
1.荧光膀胱镜:
2.窄谱光成像膀胱镜(NBI)
3.诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术(tTURBt)
四、膀胱癌的组织病理学及分期
(一)膀胱癌的组织学类型
目前,膀胱肿瘤组织学分类推荐采用 2016年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准(第4版)。
(二)膀胱癌的组织学分级、免疫组化及分子分型
膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。
(三)膀胱癌的分期
采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会(AJCC)制订的TNM分期系统,推荐应用2017年第8版。
膀胱癌诊断及病理分级、分期的基本原则如下。
1.需询问病史,体格检查、超声、泌尿系CT/MRI检查或CTU/MRU检查、胸部X线/或胸部CT检查。
2.怀疑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查;对可能需要行根治性膀胱切除术或需要化疗的患者,建议同时病理活检;部分患者行诊断性TURBT明确病理结果及病理分期。
3.怀疑原位癌、尿脱落细胞阳性而无明确肿瘤、无黏膜异常者应考虑随机活检,可选择荧光膀胱镜或NBI膀胱镜检查。
4.肌层浸润性膀胱癌有骨痛或碱性磷酸酶升高怀疑有骨转移者,建议骨扫描检查。
5.尿膀胱肿瘤标志物是一种无创检查方法,对可疑尿路上皮肿瘤诊断;中、高危尿路上皮癌患者术后是否复发转移有辅助作用。
6.推荐采用膀胱癌2017TNM分期系统(AJCC)进行病理学分期;推荐采用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准。
五、膀胱癌的治疗原则
非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(NMIBC)的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt),术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案。
非肌层浸润性膀胱癌治疗流程(图 3)。
肌层浸润性膀胱癌治疗流程(图4)。
六、非肌层浸润性膀胱癌的治疗(NMIBC)(Ta,T1和Tis)
(一)非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级
非肌层浸润性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜层(Tis、Ta)及固有层(T1),且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤。
影响NMIBC复发和进展的危险因素包括:
肿瘤的数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌。
(二)手术治疗
1.经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBt)及并发症
(1)TURBt既是非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式,也是重要诊断方法,因其具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点,是非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方式。
(2)TURBt术后并发症:
TURBt术后早期最常见的并发症是少量血尿和膀胱刺激症状,常能自行缓解,主要并发症包括膀胱穿孔、持续性出血和尿道狭窄。
2.非肌层浸润性膀胱癌二次电切
NMIBC电切术后,肿瘤残余是肿瘤术后复发是重要原因之一。
目前研究显示:
二次电切能发现膀胱肿瘤残留病灶,获得更准确的病理分期,增加无复发生存率,改善患者预后,提高治疗效果。
(1)二次电切适应证包括:
①首次TURBt不充分;②首次电切标本中没有肌层组织,TaG1(低级别)肿瘤和单纯原位癌除外;③T1期肿瘤;④G3(高级别)肿瘤,单纯原位癌除外。
(2)二次电切时机:
首次TURBt术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗,若间隔时间过短因膀胱黏膜炎性水肿等,与残存的肿瘤病变区分困难而影响术中判断。
(3)手术要点包括:
(4)二次电切术后灌注:
3.经尿道膀胱肿瘤激光手术
应用于临床的激光包括2μm连续激光、钬激光、绿激光及铥激光等。
适合于非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的治疗。
经尿道膀胱肿瘤激光手术的疗效与TURBt相似。
4.光动力学治疗
光动力学治疗(PDT)是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。
膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。
5.膀胱部分切除术
除少数有足够切缘的单发孤立性肿瘤、膀胱憩室内肿瘤且随机活检未发现原位癌的患者,可选择膀胱部分切除术。
6.根治性膀胱切除术
若NMIBC患者存在以下高危情况:
多发及反复复发高级别肿瘤、高级别T1期肿瘤;高级别肿瘤合伴有原位癌、淋巴血管浸润、微乳头肿瘤或BCG灌注失败的患者,推荐行根治性膀胱切除术。
对不接受膀胱切除的患者可选择同步放化疗或TURBt+BCG膀胱灌注,需将不同治疗方案的优缺点告知患者,与患者沟通讨论后决定。
(三)TURBt术后膀胱灌注治疗
1.膀胱灌注化疗
TURBt术后即刻膀胱灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞,能显著降低NMIBC患者的复发率。
膀胱灌注方案包括早期灌注(诱导灌注):
术后4~8周,每周1次膀胱灌注;之后维持灌注:
每月1次,维持6~12个月。
2.卡介苗膀胱灌注治疗
卡介苗(BCG):
BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌TURBt后首选的辅助治疗药物。
绝对适应证:
包括高危NMIBC和膀胱原位癌。
相对适应证:
中危NMIBC患者。
不推荐低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治疗。
禁忌证:
TURBt术后两周内;有严重血尿;外伤性导尿后;有症状的尿路感染患者。
(三)膀胱原位癌的治疗
膀胱原位癌(Tis)虽属于非肌层浸润性膀胱癌,但通常分化差,属于高度恶性肿瘤,发生肌层浸润的风险高于Ta、T1期膀胱癌。
Tis的标准治疗方案是TURBt术,术后辅助BCG膀胱灌注治疗。
(五)TURBt后复发肿瘤的治疗
NMIBC患者TURBt术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者,建议再次TURBt治疗。
对反复复发和多发者,建议行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除。
对于随访时出现MIBC;BCG灌注三个月后出现高级别NMIBC;3~6个月时发现Tis;BCG治疗中或治疗后出现高级别NMIBC的患者,考虑是卡介苗难治性膀胱癌,此类患者推荐行根治性膀胱切除。
(六)尿细胞学阳性,膀胱镜及影像学检查阴性患者治疗
TURBt术后复查时发现尿细胞学阳性,但膀胱镜检查及影像学检查阴性患者,建议行膀胱镜下随机活检、上尿路细胞学检查及影像学检查明确是否有肿瘤,必要时行输尿管镜检查。
若随机活检病理为肿瘤,推荐BCG膀胱灌注治疗,若完全反应需维持灌注;若无效或部分缓解,可选择全膀胱切除、更换灌注药物或临床试验药物等。
(七)NMIBC患者的随访(图3)
超声检查是最常规的复查手段。
膀胱镜检查是NMIBC患者复查时的首选的方法,检查中若发现膀胱黏膜可疑病变,均应行活检明确病理结果。
必要时行尿脱落细胞学、CT/CTU或MRI/MRU等检查,但均不能完全代替膀胱镜检查。
推荐所有NMIBC患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查,但如果存在手术切除不完全、肿瘤进展迅速可适当提前。
七、肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的治疗及随访
(一)根治性膀胱切除术
1.根治性膀胱切除术适应证
①T2~4aN0~Nx,M0期肌层浸润性膀胱癌。
②BCG治疗无效的Tis;高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3(高级别)肿瘤;卡介苗难治性膀胱癌。
③术后反复复发的非肌层浸润性膀胱癌。
④腺癌、鳞癌等病理类型;TURBt和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状病变及高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3(高级别)肿瘤。
有以上指征者,推荐行根治性膀胱切除术。
挽救性(姑息性)膀胱切除术的指征:
非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发。
也用作姑息性干预,包括瘘管形成、疼痛和复发性血尿患者。
除有严重合并症(心、肺、肝、脑、肾等疾病)不能耐受手术者外,有以上指征者,可选择行挽救性膀胱切除术。
2.根治性膀胱切除术禁忌证
①已有远处转移的膀胱癌;②有严重出血倾向者;③有严重合并症(心、肺、肝、脑、肾等疾病)及体质虚弱不能耐受手术者。
3.根治性膀胱切除术的手术范围
经典的根治性膀胱切除术的手术范围包括:
膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端,并行盆腔淋巴结清扫术;男性应包括前列腺、精囊,女性应包括子宫、部分阴道前璧、附件。
如果肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部,或术中冰冻发现切缘阳性,则需行全尿道切除。
4.盆腔淋巴结清扫术
盆腔淋巴结清扫不仅是一种治疗手段,也为预后判断提供重要的信息。
5.根治性膀胱切除术的手术方式
6.根治性膀胱切除术的并发症和生存率
(二)膀胱部分切除术
以下情况时患者可选择膀胱部分切除术:
位于膀胱憩室内的肿瘤或某些特殊类型的膀胱癌(如脐尿管癌等);位于膀胱顶部的单发肌层浸润性膀胱肿瘤(cT2)、远离膀胱颈部及三角区并有足够手术切缘的肿瘤(其他部位的膀胱壁无原位癌)的患者可选择膀胱部分切除术。
(三)新辅助化疗及术前 放疗
对于拟行根治性膀胱切除术的cT2~T4a期,淋巴结未见转移患者,推荐新辅助化疗联合根治性膀胱切除术;pT3~pT4或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。
(四)MIBC术后辅助化疗
(五)保留膀胱的综合治疗
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术,或不愿接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者,可以考虑行保留 膀胱的综合治疗。
但目前尚存在不同程度的争议,需慎重考虑及选择。
八、转移性膀胱尿路上皮癌的治疗
主要治疗方法包括全身化疗、化疗联合放疗或单纯放疗等。
基于顺铂的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的最重要的标准治疗方案。
(一)化疗
1.转移性膀胱癌的一线化疗方案
能耐受顺铂的患者:
吉西他滨联合顺铂;DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
不能耐受顺铂的患者:
卡铂联合吉西他滨;Atezolizumab(阿特珠单抗)及Pembrolizumab(帕姆单抗);吉西他滨联合紫杉醇。
或异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨序贯化疗(肾功能及身体状态好)。
2.转移性膀胱癌的二线治疗
在二线线治疗中可选择的药物包括:
多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、异环磷酰胺、阿霉素等药物,根据患者耐受情况可选择单药或联合化疗。
(二)转移性膀胱尿路上皮癌的免疫治疗
以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的基本治疗手段,总生存时间为9~15个月,若患者化疗后再次复发,中位生存时间为5~7个月。
1.PD-1/PD-L1抑制剂
2.其他治疗药物
九、膀胱癌的放疗
肌层浸润性膀胱癌患者如不愿意接受根治性膀胱切除术、全身状态不能耐受根治性膀胱切除手术,或肿瘤已无法根治性切除时,可选用放射治疗或化疗联合放疗。
但对于肌层浸润性膀胱癌,单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。
膀胱癌的放疗可分为根治性放疗、辅助性放疗和姑息性放疗。
(一)根治性放疗
(二)辅助性放疗
(三)姑息性放疗
十、不能根治的膀胱癌患者的治疗
(一)姑息性膀胱切除
(二)对症治疗
十一、随访
膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访,随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。
有学者推荐pTl期患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X线检查和B超检查(包括肝、肾、腹膜后等);pT2期患者6个月进行一次上述检查而pT3期肿瘤患者每3个月进行一次。
此外,对于pT3期肿瘤患者应该每半年进行一次胸腹盆腔CT检查。
MIBC及转移性MIBC患者治疗的基本原则见图4。
1.对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(T2~T4a,N0M0)首选根治性膀胱切除术,并同时进行标准盆腔淋巴结清扫,必要时行扩大盆腔淋巴结清扫。
2.若肿瘤侵犯男性尿道前列腺部及(或)其远端、女性膀胱颈部及(或)其远端尿道,或手术尿道切缘阳性时,应行全尿道切除术。
如果边缘阴性,可保留尿道。
3.特殊情况下可选择保留膀胱的治疗方法,须与患者充分沟通并告知风险,应辅以放、化疗,并密切随访。
4.尿流改道方式的选择应与患者充分沟通,告知尿流改道的术式及其优缺点。
回肠膀胱术并发症相对较少,是首选的尿流改道方式之一。
在有条件的医疗中心,对有适应证的患者可推荐采用原位新膀胱术。
输尿管皮肤造口术适用于高龄、身体状态差、肠道无法使用的患者。
5.对于cT2~cT4a期肌层浸润性膀胱拟行根治性膀胱切除术治疗的患者,推荐术前新辅助化疗。
推荐GC方案或DDMVAC或CMV方案。
不推荐应用卡铂和非铂联合化疗。
病理为pT3~4/N+患者,推荐术后辅助化疗。
6.PD-1/PD-L1免疫治疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者可选择的治疗方案。
推荐作为化疗失败患者的二线治疗方案;以及作为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。
7.对于肌层浸润性膀胱癌,化疗及放疗是保留膀胱综合治疗的手段。
8.有转移或局部浸润明显不能根治性切除的患者,可以选择姑息性放疗或姑息性膀胱切除,提高生活质量。
如有上尿路梗阻,可选用肾造瘘、输尿管内支架、输尿管造口等方法解除,改善肾功能。
9.根治性膀胱切除术后患者需根据肿瘤分期确定随访方案并进行终身随访。
十二、膀胱非尿路上皮癌
(一)膀胱鳞状细胞癌(SCC)
(二)腺癌
(三)膀胱小细胞癌
膀胱非尿路上皮癌患者的治疗原则如下。
1.膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。
2.高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。
3.膀胱脐尿管腺癌推荐选择扩大性膀胱部分切除术,非脐尿管腺癌建议行根治性膀胱切除术,术后可选择辅助放疗和(或)化疗。
4.推荐T3,T4期膀胱小细胞癌术后行辅助化疗。
十三、膀胱癌患者的生活质量
健康相关生活质量(HRQL)研究目前已被广泛应用于肿瘤临床治疗方法的筛选、治疗效果的评价等方面。
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