结肠癌Microsoft Word 文档 3.docx
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结肠癌MicrosoftWord文档3
肠癌(CRC),又称大肠癌;原发于结直肠的肿瘤经淋巴系统或血液系统转移到远处器官,称为转移性结直肠癌(mCRC)。
据统计,在世界范围内,每年约有100万新诊断病例,每年因CRC死亡的病例接近50万人。
中国每年新发病例已超过17万,在消化系统恶性肿瘤的发病率上仅次于肝癌、胃癌、食管癌。
是中国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。
近年来由于人们的生活水平在不断地提高饮食结构和生活习惯的变化使得大肠癌的发病率逐年提高。
•以直肠最高:
45%
•乙状结肠:
25%
左半结肠癌:
5%左右
•横结肠癌:
9%
右半结肠癌:
18%左右
临床表现
早期常不明显,后期主要有下列症状:
1.排便习惯与粪便性状的改变:
常为最早出现的症状。
表现为排便次数增加、腹泻、便秘、粪便中带血、脓或粘液。
2.腹痛:
是早期症状之一,常定位不确切的持续性隐痛,或仅为腹部不适或腹胀感,出现肠梗阻时腹痛加重或为阵发性绞痛。
3.腹部肿块:
瘤体本身,有时为梗阻近侧肠腔内的积粪。
肿块大多坚硬呈结节状。
横结肠和乙状结肠癌可有一定活动度,癌肿穿透并发感染时,肿块固定,且有明显压痛。
4.肠梗阻症状:
结肠癌的晚期症状,多表现为慢性低位不完全肠梗阻,腹胀和便秘。
腹部胀痛或阵发性绞痛。
完全梗阻时,症状加剧。
左侧结肠癌有时以急性完全性结肠梗阻为首先出现的症状。
5.全身症状:
由于慢性失血、癌肿溃烂、感染、毒素吸收等,病人可出现贫血、消瘦、乏力、低热等。
晚期表现 有黄疸、腹水、浮肿等肝转移征象,以及恶病质,直肠前凹肿块,锁骨上淋巴结肿大等肿瘤远处扩散转移的表现。
检查方法
1直肠指检
直肠指检是一种简单易行而又非常重要的检查方法,可查距肛门7cm~8cm内的直肠。
部分直肠癌患者仅凭直肠指检即可早期发现。
约70%~80%的直肠癌可经肛门指诊发现。
因此,在任何被疑为有结直肠癌可能的患者都应该进行规范的肛门直肠指检。
2粪便潜血试验(fecaloccultbloodtesting,FOBT)
肠道非显性出血是结直肠癌最常见的早期症状之一,自1967年Greegor首先应用FOBT筛检结直肠癌以来,由于其经济、简便、安全,FOBT一直是应用最为广泛的结直肠癌检查手段。
研究者们发现FOBT对结直肠癌的检出率可达7.7%[1]。
但仅有50%的结直肠癌潜血试验阳性,假阴性率高,故有学者提出了免疫法FOBT。
免疫法FOBT利用血红蛋白与相应抗体的特异性免疫反应[2],避免了化学法需限制饮食的缺点,提高了检查的特异性和敏感性,而且对上消化道出血的粪便呈阴性反应[3],同时由于不受饮食和药物的限制,容易为患者接受。
3电
子肠镜检查
电子肠镜特别是纤维结直肠镜的应用是结直肠肿瘤诊断的一项重要技术,不仅能直接观察到病灶的情况,而且能取活检作病理检查。
超声内镜是在电子结肠镜的基础上结合超声扫描,
可以获取病灶及周围组织的声学图像。
超声内镜对肿瘤侵犯程度及范围的估计准确性为80%~90%,淋巴结转移符合率为70%~80%,如能结合CT或MRI,大多数患者术前能准确判断结直肠肿瘤的TNM分期。
张阳德等[4]成功研制了一体化的结直肠自体荧光光谱与图像检查处理系统,与肠镜组合成激光诱导荧光结肠镜,能实现快速的荧光光谱与图像智能判断,提高了结直肠癌的早期诊断率,尤其是能在结肠镜检查时适时发现结直肠早期的微小灶,具有快速、无损及灵敏度、准确度高等特点,达到光学活检的目的。
但是结肠镜检查准备繁复,患者特别是老年人患者接受程度差,且有一定的并发症发生率。
3病理学检查
和其他恶性肿瘤一样,病理诊断也是结直肠癌诊断中最可靠的诊断,是明确诊断以拟定治疗方案所必需的依据。
由于结直肠中脱落细胞常有不同程度的变性,阴性结果并不能否定肿
瘤的存在,临床上结直肠癌脱落细胞学检查应用范围非常有限,主要依靠组织病理学检查明确诊断。
电子结肠镜检查结合活体组织病理学检查是目前临床诊断结直肠癌最可靠的方法。
4影像学检查
4.1气钡双重对比灌肠检查(doublecontrastbariumenema,DCBE)气钡双重对比灌肠很多年来一直是除结肠镜以外结直肠癌检查的唯一的影像学检查手段。
与结肠镜一样,DCBE能够观察到整个结肠,并且可以直观地显示结肠的轮廓、黏膜改变、管腔的狭窄、管壁的柔软程度,因此对肠腔内的良、恶性的隆起和凹陷性病变具有良好的显示效果,特别是对于>1cm的病变能做出准确的诊断。
气钡双重对比灌肠检查不受结肠狭窄和长度的影响,90%~95%的患者可以检查到全结肠,并发率低(25000次检查中大约有1次穿孔的几率),费用低,且患者易于接受,在临床上可作为结肠镜的一个重要补充。
4.2CT结直肠成像术(computedtomographiccolonography,CTC)CT结直肠成像术是利用螺旋CT快速多重扫描,对结肠内部结构做二维或三维成像,模拟结肠镜的结果,且避免了结肠镜的侵入性操作。
CT仿真内镜可以显示肿瘤全段及近端肠腔,发现有无合并息肉及是否为多原发癌,结合原始图的数据可以同时重建三维图像,提供结肠癌在肠腔外的表现如肠系膜浸润,淋巴结转移及远处转移等。
国内有学者[7]研究发现多层螺旋CT与超声内镜及癌胚抗原检测比较,敏感性及准确度多层螺旋CT明显大于超声内镜和癌胚抗原检测(P<0.001)。
国外有研究者报道,CTC对<10mm结直肠损伤部位的敏感性和特异性分别为90.7%和50.4%,对\10mm的损伤部位的敏感性和特异性分别为100%和92.1%[8]。
但与结肠镜相比,CT仿真内镜检查不能进行活组织检查和息肉切除,且检查时有电离辐射。
CT
仿真内镜检查作为一种非侵入性、简便、安全有效的结肠病变的检查手段,并发症发生率低,有研究发现在7180位被检查者中仅有3位出现穿孔[9]。
因此,CT仿真内镜检查可以作为不能进行电子结肠镜检查,或电子结肠镜检查时观察不全的结肠癌患者的重要补充。
大肠癌分期
直肠癌Dukes分期
A期
癌局限于肠壁内,未穿透肌层
A0期
癌局限于粘膜
A1期
癌局限于粘膜下层
A2期
癌侵及肠壁肌层未穿透浆膜
B期
癌浸润浆膜或浆膜外及肠周组织,但尚可一并切除
C1期
病灶附近淋巴结转移(指肠壁旁或边缘血管旁淋巴结),未到结扎血管平面
C2期
供应血管和系膜切缘附近的淋巴结转移,结扎平面已有淋巴转移
D期
局部广泛浸润或淋巴结广泛转移或远处器官转移
D1期
伴远处脏器转移(如肝、肺、骨、脑等处转移)
D2期
伴远处淋巴转移(如锁骨上淋巴结转移等),或供应血管根部淋巴结广泛转移无法全部切除者
D3期
伴腹膜广泛扩散,无法全部切除者
D4期
病变已广泛浸润邻近器官无法切除者
结肠癌、直肠癌AJCC(2010年第七版)TNM分期
原发肿瘤(T)分期
TX
原发肿瘤无法评估
T0
无原发肿瘤证据
Tis
原位癌(局限于上皮内或侵犯粘膜固有层)
T1
肿瘤侵犯粘膜下层
T2
肿瘤侵犯固有肌层
T3
肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织
T4
肿瘤穿透脏器或直接侵犯其他器官或结构
T4a
肿瘤穿透脏层腹膜
T4b
肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构
区域淋巴结(N)分期
Nx
区域淋巴结无法评估
N0
无区域淋巴结转移
N1
有1~3枚区域淋巴结转移
N1a
1枚区域淋巴结转移
N1b
2-3枚区域淋巴结转移
N1c
浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植(TD,tumerdeposit),
无区域淋巴结转移
N2
≥4枚区域淋巴结转移
N2a
4-6枚区域淋巴结转移
N2b
≥7枚区域淋巴结转移
远处转移(M)分期
M0
无远处转移
M1
有远处转移
M1a
远处转移局限于单个器官或部位(如肝、肺、卵巢、非区域淋巴结)
M1b
远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移
组织学分级(G)
Gx无法分级;G1高分化;G2中分化;G3低分化;G4未分化
临床分期(Mac:
改良的Astler-Coller分期)
临床期别
TNM
Dukes*
MAC*
0
TisN0M0
-
-
Ⅰ
T1N0M0
A
A
T2N0M0
B1
ⅡA
T3N0M0
B
B2
ⅡB
T4aN0M0
ⅡC
T4bN0M0
B3
ⅢA
T1-2N1/N1cM0
C
C1
T1N2aM0
ⅢB
T3-4aN1/N1cM0
C2
T2-3N2aM0
C1/C2
T1-2N2bM0
C1
ⅢC
T4aN2aM0
C2
T3-4aN2bM0
T4bN1-2M0
C3
ⅣA
任何T任何NM1a
-
-
ⅣB
任何T任何NM1b
-
我国大肠癌临床病理分期试行方案(1978年)
分期
病灶扩散范围
Ⅰ(Dukes′A)
0.病变限于粘膜层(原位癌)
1.病变侵及粘膜下层
2.病变侵及肠壁肌层
Ⅱ(Dukes′B)
病变侵及浆膜或周围组织和器官,但尚可一起作整块切除
Ⅲ(Dukes′C)
1.伴病灶附近淋巴结转移(指肠壁旁或边缘血管旁淋巴结转移)
2.伴供应血管和系膜切缘附近淋巴结转移
Ⅳ(Dukes′D)
1.伴远处脏器转移(如肝、肺、骨、脑等处的转移)
2.伴远处淋巴结转移(如锁骨上淋巴结转移等),
或供应血管根部淋巴结广泛转移无法全部切除者
3.伴腹膜广泛播散无法全部切除者
4.病变已广泛浸润邻近器官而无法全部切除者
抗肿瘤药物的分类
根据药物化学结构和来源分类
•烷化剂•抗代谢药
•抗肿瘤抗生素•抗肿瘤植物药
•激素•其它(铂类、酶)
•根据抗肿瘤作用的生化机制分类:
•干扰核酸生物合成的药物
•抗嘌呤药:
即嘌呤核苷酸合成抑制剂,如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。
•抗嘧啶药:
主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用,如:
氟尿嘧啶。
•抗叶酸药:
为二氢叶酸还原酶抑制剂,如甲氨蝶呤。
•核苷酸还原酶抑制剂,如羟基脲。
•DNA多聚酶抑制剂,如阿糖胞苷。
•破坏DNA结构和功能的药物,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结;博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。
•嵌入DNA中干扰转录DNA的药物,如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。
•影响蛋白质合成的药物,如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。
•影响体内激素平衡的药物,如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
针对恶性肿瘤的治疗一直是临床医生所关注的热点之一,对于大部分恶性肿瘤,只依靠手术是远远不够的,药物的治疗同样起到不可或缺的作用。
⏹一、烷化剂
⏹本类药物化学活性高,可产生带正电的碳离子中间体,很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键,即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化,从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。
因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制,表现为治疗作用。
骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快,亦易受抑制,表现为毒性。
本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低,故而毒性大。
是细胞周期非特异性药物,能杀伤休息中和分裂中的细胞,但大多数药物对增殖细胞的活性更强。
⏹分类:
氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类
1.25-FU的作用机制
⏹氟尿嘧啶(5-FU)
⏹作用特点:
本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的活性,使脱氧胸苷酸缺乏,DNA合成障碍。
⏹5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中,影响细胞功能,产生细胞毒性
⏹5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药,它除了主要作用于S期外,对其他期的细胞亦有作用
1.2.1对胸苷酸合成酶(TS)的抑制作用
FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成,dTMP是生成dTTP的关键底物,而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
功能性TS是由两个相同亚基组成的二聚体,每个亚基上有一个核酸结合位点和两个特殊的叶酸盐合成位点。
FdUMP与dUMP竞争结合TS催化位点,在正常由dUMP甲基化生成dTMP的过程中,叶酸(5,10-CHFH4)上甲基基团转移到dUMP是伴随嘧啶第5个碳原子上氢原子丢失过程而发生,但这个丢失过程不可能发生在FdUMP上牢固连接的F原子上,并且TS被局限在一个可逆性较慢的“三元复合体”中(TS、叶酸、FdUMP),TS的生理功能受阻,随后的“胸嘧啶缺乏状态”对分裂活跃的细胞产生毒性。
1.2.2RNA和DNA介导的效应
RNA介导的有关5-FU的作用目前所知无一例外是5-FU取代正常生理情况下的物质融入各种类型RNA的结果:
包括对前体和成熟rRNA、前体和成熟mRNA、tRNA及SnRNA产生的作用,最终引起RNA合成过程停滞、RNA二级结构改变、蛋白质合成数量和质量的改变等。
但RNA介导的细胞毒性的根本所在是5-FU能RNA产生不可逆的结构改变,5-FU的存在能抑制tRNA尿嘧啶5-甲基转移酶,在s-腺苷甲硫氨酸和该酶的存在下,5-FU促进tRNA形成一个稳定的共价化合物(5-FU-tRNA、s-腺苷甲硫氨酸的甲基、尿嘧啶5-甲基转移酶),该化合物可以干扰tRNA、mRNA等核苷酸部位转录后的修饰,从而形成假嘧啶核苷。
但关于RNA介导的作用机制现有研究所知远远不足。
DNA介导的细胞毒作用主要为TS酶受抑制后产生的生化结果:
dTMP和dTTP缺失导致DNA合成障碍及修复障碍,TS受阻后导致dUMP聚集,并且发生向dUTP水平的代谢,dUPT融入DNA后会通过增加DNA损伤的机会来增加细胞毒性。
FdUTP融入DNA产生细胞毒性是一种可能机制,在实验模型中,5-FU产生细胞毒性和5-FU-DNA的水平呈正相关
1.2.3RNA介导和DNA介导的反应的相对性
DNA和RNA介导的5-FU的细胞毒性受药物在体内特殊的代谢模式影响。
LV作调节剂应用大剂量5-FU的治疗使肿瘤缓解率得到提高、肿瘤组织中TS的高表达与肿瘤细胞对5-FU高敏感的关系及抗叶酸剂为基础的TS抑制剂的临床效果均证实TS是一个重要治疗靶点。
在实验模型中,RNA介导的效果占优势、持续的时间长,并且不是周期依赖性的,然而DNA介导的效果只是短时间作用于细胞的S期。
在不同的实验模型中观察到了相反结果:
在人类结肠癌中,细胞对药物的不敏感表现不同,细胞要么对短时间高浓度5-FU耐药,要么对长时间低浓度5-FU耐药(deGramont的原理?
)。
对5-FU短时间暴露耐药的细胞亚系降低了5-FU-RNA的合成,而对长时间5-FU暴露耐药的细胞在结束药物暴露后能很快恢复,因此由RNA介导的细胞亚系耐药对长时间5-FU暴露依然有效。
在人类结肠癌的两个不同细胞亚系中,延长5-FU给药时间与提高药物浓度相关的细胞毒性说明DNA介导的效应和5-FU逐渐稳定的融入RNA都会导致5-FU的细胞毒性,5-FU的作用机制因细胞系的不同而不同。
FdUMP对TS的抑制过程受多个因素影响,包括TS浓度、FdUMP合成数量及降解速度、有竞争能力的正常底物dUMP和辅助因子5,10-CHFH4(叶酸)的水平等。
TS基因的扩增及相应的酶含量的增加已经在对5-FU耐药的细胞系中发现,耐药的细胞可能有TS蛋白性质的改变,不是对FdUrd的结合力太低,就是和叶酸的结合力太低,三元复合物的稳定性降低与获得的对5-FU耐药相关在HCT8细胞中被描述。
在应用TS抑制剂时,TS蛋白的含量可通过一个称作“翻译自调节”的过程急剧增加,TS含量越高,抑制酶活性所需要的5-FU的浓度越高,这是可能的耐药机制。
足够的叶酸池可能稳定三元复合物,在临床前模型中外源性叶酸的应用可以提高5-FU和FdUrd的细胞毒性,并且在临床应用LV可以增加叶酸在癌细胞中的含量。
肿瘤细胞转运LV到细胞内,并将其转化为更有效果更稳定的多聚谷氨酸,而LV转化成为叶酸的能力受损就会影响5-FU的作用。
TS的封闭阻断使得细胞中dUMP池不断扩大,同时细胞内FdUMP消耗,dUMP与FdUMP竞争新和成或从三元复合物中解离出的TS,使DNA重新合成。
2、卡培他滨(xeloda)
卡培他滨是第一个口服5-FU前药,1998年美国上市,口服后以原型从胃肠道粘膜完整吸收,然后经过三种酶反应转化为5-FU(如图)。
其中,酯酶CES组要集中在人的肝脏和肝细胞癌中,在其他肿瘤组织和器官(包括肠道和血浆)中活性极低;而脱氨酶则分布广泛,尽管在肝脏中脱氨基作用更强,许多健康组织和肿瘤组织的组织匀浆均可使5’—DFCR脱氨基。
TP酶在所有健康组织中均有活性,正常在肝脏组织中最高,但在肿瘤组织中变化较大,但其活性均高于健康组织。
结直肠肿瘤组织中TP的活性4倍于正常组织,口服卡培他滨后,相对于正常组织,5-FU优先累积于原发的结直肠肿瘤,浓度3.2倍于正常组织。
(图示.卡培他滨在体内的激活过程)
24种人类肿瘤组织中的18种对卡培他滨敏感,其中的15种被认为具有高TP活性,但TP活性低的肿瘤也可表现出对卡培他滨敏感。
目前认为,TP与DPD活性比率低的肿瘤对卡培他滨耐药,相反此比率高的肿瘤敏感,因此,TP和DPD活性都低的肿瘤可能仍对卡培他滨敏感,而对TP和DPD都高的肿瘤可能无效。
对大量人类肿瘤样品用ELISA测量TP和DPD,证实在食管癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌中,此比率较高(中位比率>1.5)。
⏹顺铂(顺氯氨铂,氯氨铂,DDP)
⏹作用特点:
在体内可被水解,形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合,引起DNA链间或链内交联,从而抑制DNA复制和转录,导致DNA断裂和误码,抑制细胞有丝分裂,作用较强而持久。
抗癌谱较广,为细胞周期性非特异性药物。
⏹甲氨蝶呤(MTX)
⏹作用特点:
本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,可竞争性地与DHFR结合,阻止FH2还原成FH4,DNA和RNA的合成中断,产生细胞毒作用。
⏹
⏹伊立替康(Irinotecan)是喜树碱的半合成衍生物。
喜树碱及其类似物是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂,可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合,它能够抑制S期肿瘤细胞内显著高于正常组织的TopoI,后者诱导可逆性单链断裂,使DNA双链结构解旋,从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制,对转移性结直肠癌等多种肿瘤有显著疗效;
⏹伊立替康及其活性代谢物SN38-(7-乙基-10羟基喜树碱)可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合,从而阻止断裂单链的再连
分子靶向药物
传统的化疗是针对细胞的DNA、RNA或蛋白质,其作用强度与细胞的增殖比率相关,即细胞增生速度越快,药物的杀伤能力越强。
因多数肿瘤细胞的增殖速度快,所受的打击大。
但是,正常的消化道黏膜和骨髓造血细胞,特别是白细胞的增生也很活跃,化疗后所引起的损伤也较严重,如白细胞缺乏、口腔黏膜炎,呕吐和腹泻等症状,严重者会影响化疗的进行,甚至会因此而终止化疗。
分子靶向药物是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细
胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用的某一个蛋白质的分子,一个核苷酸的片段,或者一个基因产物而设计的。
这些物质与肿瘤的发
生和发展明确相关,在正常组织不表达或低表达。
对肿瘤细胞有高度特异性,对正常组织无损伤或损伤较轻。
具有调节作用和细胞稳定作用
临床治疗不一定需要达到剂量毒性(DLT)和最大耐受量(MTD)
毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别
直接针对引起癌变分子机制,比传统化疗更有选择性和有效性
与常规治疗(化疗、放疗)合用,常有更好的疗效
靶向药物如抗血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体(Bevacizumab,贝伐单抗)和抗表皮生长因子受(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)单克隆抗体(人鼠嵌合性单抗Cetuximab,C225,西妥昔单抗和全人源化单抗EGFR抗体,Panitumumab,帕尼单抗)的临床应用,使复发转移性结直肠癌患者的总生存(OverallSurvival,OS)在传统化疗药物的基础上取得了长足的进步
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)就是其中的代表祀点之一。
EGFR自分泌途径是癌症发生发展的重要影响因素,在细胞衍生、凋亡、肿瘤血管新生及转移等过程中发挥重要作用EGFR其家族成员包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4。
其中以HER-1和HER-2起核心作用,并且HER-2与表达HER-1的癌基因以及病毒癌基因有很多的同源性序列
该家族成员由于是跨膜蛋白,其结构均有三部分组成:
胞外配体结合域,跨膜段,细胞内的酪氨酸蛋白激酶区
在很多恶性肿瘤包括卵巢癌、胰腺癌,消化道肿瘤、乳腺癌中均发现HER-1的高度表达。
人
膀胱癌组织中HER-1也呈高表达,并且于肿瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭和转移、抑制肿瘤细胞的凋亡,引起肿瘤细胞耐药有着联系。
HER-2基因定位于染色体17ql2-21.32上。
一般情况下HER-2在成年人的正常组织中几乎不表达,仅在少量特殊组织中有若表达,比如说心肌组织。
但在新生儿期,HER-2是有表达的。
良性肿瘤中一般无HER-2表达,但在某些恶性肿瘤中,比如说乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌等中均发现HER-2表达明显增多。
在EGFR家族中,HER-2不能独立和与EGF家族的配体特异性结合,但HER-2存在一种配体非依赖性激活
的三维结构,这种结构可以保证HER-2更容易和其他EGFR家族成员,形成二聚体从而发挥生理功能。
其中最易和HER-2形成的异二聚体是HER-3,并且当HER-2和HER-3结合时,信号传导最强。
HER-2的活化信号可以转导下游分子,介导多种生化反应,产生广泛的生物学效应,在细胞的增殖、分化、抗调亡等过程中起重要作用,HER-2过表达与多种肿瘤的发生发展、化疗耐受、放疗抵抗等相关。
HER-2与表达HER-1的癌基因以及病毒癌基因有很多的同源性序列,两者均为是酷氨酸激酶I型受体家族的重要成。
HER-1与HER-2在结构和功能上均
有相似之处。
HER-1胞外区与内源性配体如EGF或TGF-a等结合后,导致HER-1与EGFR家族其他成员(主要是HER-2)形成同源或异源二聚体或四聚体,从而引起构象的变化。
构象改变使受体胞内区的酷氨酸激酶区与ATP结合,ATP使胞内区酷氨酸残基发生酸化,进而激活下游信号通路,产生一系列的生物学行为。
EGFR下游信号通路中主要包括两条:
一条是RAS-RAF-ERK-MAPK通路,另一条是PDK-AKT通路【8】。
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