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HPV疫苗临床应用中国专家共识全文版
HPV疫苗临床应用中国专家共识(2021全文版)
人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)疫苗接种是预防HPV感染的有效方法,是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。
对于一般人群的HPV疫苗接种已有规范性指南,但对于高危、特殊人群如何接种HPV疫苗,尚未达成共识。
中华医学会妇科肿瘤学分会与中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会组织专家,依循医学证据,结合我国国情和临床实际,达成以下共识。
1 人乳头瘤病毒及其流行病学
HPV是双链DNA病毒,可引起人体皮肤黏膜上皮增生。
HPV主要通过性生活或密切接触传播。
80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染,90%以上的HPV感染可在2年内自然清除,仅不足1%的患者发展至子宫颈癌前病变和子宫颈癌[1,2]。
高危型HPV持续性感染是下生殖道高级别上皮内病变和癌发生的必要因素,已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。
1.1 HPV基因型别和分类 目前已确定的HPV型别有200余种,根据有无致癌性,将HPV分为高危型和低危型。
我国国家药品监督管理局根据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)的建议,将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型,而将HPV26/53/66/73/82定义为中危型[3],其中以HPV16/18诱发癌变的风险最高。
1.2 HPV感染率和基因型分布 全球范围内,IARC和加泰罗尼亚肿瘤研究所(CatalanInstituteofOncology,ICO)数据中,子宫颈细胞学正常的女性,高危型HPV感染率为11.7%[4,5]。
随着病变级别的加重,HPV感染率明显上升,在子宫颈细胞学结果为无明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance,ASCUS)改变的女性中为52.5%,在低级别鳞状上皮内病变(low-gradesquamousintraepitheliallesion,LSIL)的女性中为74.8%,在高级别鳞状上皮内病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion,HSIL)的女性中高达88.9%[6]。
子宫颈癌患者中HPV16感染率为55.2%,HPV18感染率为14.2%,其他型别按感染率排序依次为HPV45、33、58、31、52、35、39、59[7]。
此外,HPV16的感染率,鳞癌(61.7%)高于腺癌(50.0%);而HPV18、HPV45的感染率,腺癌(32.3%、11.9%)高于鳞癌(8.3%、5.4%)[8]。
在中国170万例一般人群中开展的HPV流行病学研究发现,最常见的5种HPV型别分别为HPV16(3.52%)、HPV52(2.20%)、HPV58(2.10%)、HPV18(1.20%)和HPV33(1.02%)。
我国子宫颈细胞学正常女性高危型HPV的感染率约为7.1%,而ASCUS女性感染率为37.1%,LSIL女性感染率为90.9%,HSIL女性感染率为93.06%[9]。
69.1%的子宫颈浸润癌归因于HPV16/18感染[8]。
子宫颈鳞癌中,HPV16(76.7%)和HPV18(7.8%)感染最常见,其次是HPV31(3.2%)、HPV52(2.2%)、HPV58(2.2%)和HPV33(1.0%);子宫颈腺癌中HPV16和HPV18的感染率分别为35.1%和30.6%[10]。
1.3 HPV感染相关疾病负担 HPV感染相关疾病在世界范围内造成了巨大的卫生和经济负担。
HPV感染所致癌症比例存在显著地域差异,在澳大利亚、新西兰和美国,不足3%的女性癌症归因于HPV感染;在印度和撒哈拉以南非洲地区,超过30%的女性癌症归因于HPV感染[11]。
高危型HPV感染与全球约4.5%的癌症新发病例相关(约63万例),其中女性约57万例(8.6%),男性约6万例(0.8%)[12]。
据报道,2018年全球范围内子宫颈癌新发病例约57.0万例[13],死亡病例约31.1万例,已成为15~44岁女性第2位常见肿瘤和第3位死亡原因[14]。
我国子宫颈癌新发病例约10.6万例,每年死亡病例约4.8万例[15]。
几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关[16]。
低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变,约90%的生殖器疣由HPV6/11感染引起[17]。
全球生殖器疣患病率(包括新发和复发病例)为(160~289)/10万(中位数为194.51/10万)。
其中男性新发生殖器疣发病率为(103~168)/10万(中位数为137/10万),女性发病率为(76~191)/10万(中位数为120.5/10万)[12]。
2 人乳头瘤病毒疫苗
2.1 HPV疫苗免疫机制 HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应,产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合,从而防止HPV感染。
通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。
疫苗产生的抗体可透过血管壁,在局部上皮组织形成较高浓度。
当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细胞时,位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合,发挥中和作用。
2.2 HPV疫苗免疫原性 国内外研究显示,双价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后,均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率和血清学抗体滴度(96%~100%)[18-20]。
我国临床研究结果显示,9~17岁女性接种双价和四价HPV疫苗后免疫应答较强,血清学抗体滴度是18~26岁女性的1.42~3.00倍,而18~25岁女性与26~45岁女性抗体滴度相似[21-23]。
目前关于国内九价HPV疫苗免疫原性的数据有限。
一项国外Ⅲ期临床试验显示,16~17岁女性接种九价HPV疫苗后HPV6/11/16/18的抗体滴度均高于18~26岁女性,免疫应答与接种四价HPV疫苗相当[24]。
东亚女性的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)也显示:
接种四价和九价HPV疫苗后,抗HPV6/11/16/18的抗体阳转率均>96%[25]。
2.3 HPV疫苗保护效力 HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%~100.0%的保护效力[26-28]。
2.3.1 双价HPV吸附疫苗 一项针对18~25岁中国女性的临床研究随访72个月的结果显示,双价HPV吸附疫苗对HPV16/18相关的子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)2~3级或原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)的保护效力为87.3%[29]。
2.3.2 国产双价HPV疫苗(大肠杆菌) 国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)对18~45岁中国女性的HPV16/18相关CIN2~3级、AIS或子宫颈癌的保护效力为100%[30]。
2.3.3 四价HPV疫苗 四价HPV疫苗对18~25岁女性有很好的保护作用。
一项针对20~45岁中国女性的临床研究随访78个月的结果显示,四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN2~3级、AIS和子宫颈癌的保护效力为100%[20]。
在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后,2020年11月国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗应用于9~19岁女性。
全球针对16~26岁女性的Ⅲ期临床研究显示,四价HPV疫苗对HPV16/18相关的CIN2+的保护效力为98.2%[31]。
2020年,一项纳入近170万例的瑞典真实世界研究显示,至少接种1剂四价HPV疫苗即可大幅降低浸润性子宫颈癌患病风险;17岁之前接种的女性获益更显著,浸润性子宫颈癌发病率降低达88%[32]。
2.3.4 九价HPV疫苗 目前尚无中国临床研究数据。
国外临床研究显示,九价HPV疫苗对16~26岁女性的HPV6/11/16/18相关持续性感染和子宫颈癌的保护效力与四价HPV疫苗相当[33]。
九价HPV疫苗对16~26岁东亚女性亚组的HPV31/33/45/52/58相关CIN1+的保护效力为100%,对HPV31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为95.8%[34]。
目前全球尚无关于26~45岁女性的九价HPV疫苗相关免疫原性和保护效力的数据。
2.4 HPV疫苗安全性 2017年WHO发布的HPV疫苗立场文件指出,现有证据表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好,不良反应与其他疫苗相似[20,35-37]。
3 一般人群人乳头瘤病毒疫苗接种
3.1 国内现有HPV疫苗 2019年《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识(简版)》指出:
接种HPV疫苗是子宫颈癌防控工作的重要组成部分[37]。
目前,HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗(第二类疫苗),接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求,按照疫苗说明书和“知情同意、自愿自费”原则,科学告知受种者或其家长后,为受种者及时提供疫苗接种。
目前,我国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗:
国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗(表1)。
3.2 一般人群HPV疫苗接种
3.2.1 国外权威指南对于成年女性接种HPV疫苗的推荐 WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性[7]。
2019年美国疫苗免疫实践咨询委员会(AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,ACIP)[39]和美国疾病预防控制中心[40]均建议在11岁或12岁开始接种HPV疫苗,也可从9岁开始接种。
HPV疫苗可对尚未感染的HPV型别提供保护,即使感染了1种或多种HPV型别的受种者仍可从疫苗接种中获得保护。
2017年美国妇产科医师协会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)指南提出,不论有无性行为或既往暴露于HPV,均推荐接种HPV疫苗[41]。
2019年《人乳头瘤病毒:
加拿大免疫指南》提出在性行为开始后进行HPV疫苗接种也是有益的[42]。
2020年美国癌症协会(AmericanCancerSociety,ACS)发布了《人乳头瘤病毒疫苗接种指南更新》,其中最重要的变化是,不再建议>26岁人群补种HPV疫苗[43]。
主要原因是:
①此年龄段人群通过接种HPV疫苗预防癌症的获益很低;②患者与医生沟通过程中的不同观点可能干扰常规人群接种;③对于究竟哪些人群接种HPV疫苗能获益缺乏充分指引。
2019年ACIP也明确指出:
不建议所有>26岁人群补种HPV疫苗;HPV疫苗未批准用于>45岁人群[39]。
3.2.2 我国HPV疫苗接种背景 我国城市女性初次性行为中位年龄为22岁,农村为21岁,超过10%的15~19岁女性已有性生活[44]。
国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)研究显示,9~14岁女性接种2剂次可获得与接种3剂次相同的免疫效果[23]。
因此,13~15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化。
纳入约5.1万例中国女性的198项研究的汇总数据显示,25~45岁女性高危型HPV感染率高达19.9%[45];随着年龄变化,高危型HPV感染呈现17~24岁和40~44岁双峰分布[46];且中国女性以单一HPV型别感染为主(73.6%)[19]。
结合我国女性高危型HPV感染流行病学特点和HPV疫苗在27~45岁女性中的保护效力,加之我国接种政策和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情,个体化接种策略是必要的,不应完全否定27~45岁女性接种HPV疫苗的意义。
推荐意见:
依据以上证据,优先推荐9~26岁女性接种HPV疫苗,特别是17岁之前的女性;同时推荐27~45岁有条件的女性接种HPV疫苗。
4 高危、特殊人群人乳头瘤病毒疫苗接种
4.1 HPV感染/细胞学异常女性 因免疫原性过低,HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染[18,47]。
然而,HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染(一过性或持续性HPV感染)的女性具有显著保护效力。
在16~26岁既往感染疫苗型别HPV(血清HPV抗体阳性而子宫颈HPVDNA阴性)的女性中,四价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN1+的保护效力达100%[28]。
对24~45岁既往感染疫苗型别HPV的女性,四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN1+的保护效力为66.9%[48]。
对16~26岁已感染疫苗型别HPV的女性,九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN2+的保护效力为91.1%[49]。
HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。
一项针对约1.4万例16~26岁年轻女性的国际多中心RCT显示:
接种九价HPV疫苗6个月后,初始细胞学异常者HPV31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组和对照组分别为8/639(42/万人·年)和138/649(770.5/万人·年),高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%(95%CI:
89.3%~97.7%)[50]。
推荐意见:
依据以上证据,无论是否存在HPV感染或细胞学异常,对适龄女性均推荐接种HPV疫苗(接种之前无需常规行细胞学及HPV检测)。
4.2 妊娠期与哺乳期女性
4.2.1 妊娠期女性 妊娠期女性接种HPV疫苗的研究数据有限。
虽然动物实验未发现接种HPV疫苗对母体和子代造成直接或间接不良影响,然而囿于伦理,不可能实施临床研究评估HPV疫苗接种对妊娠期女性及其子代预后的影响。
双价HPV疫苗在动物实验中未见不良妊娠和子代结局,但缺乏人类研究数据。
一项2015年长期随访研究发现,与未接种HPV疫苗的女性相比,接种双价HPV疫苗且3个月内受孕女性的流产风险无明显增加[51]。
国际相关机构曾对妊娠期间意外接种双价HPV疫苗的女性进行注册随访,发现此人群中胎儿先天畸形和自然流产的发生率与普通人群相比并无差异[52]。
四价HPV疫苗在动物实验中亦未发现不良妊娠和子代结局。
国际相关机构同样对妊娠期间意外接种四价HPV疫苗的女性进行了注册随访[53]。
一项纳入5项15~45岁女性Ⅲ期临床试验的联合分析显示,接种四价HPV疫苗组和安慰剂组女性妊娠后自然流产率(18.2%∶19.5%)和胎儿先天发育异常率(2.0%∶1.5%)均无显著差异,胎儿晚期死亡率均低于1%[54]。
丹麦对近65万例妊娠女性进行的为期7年的四价HPV疫苗接种的安全性观察研究未发现接种HPV疫苗会增加不良妊娠结局[55]。
接种九价HPV疫苗是否会导致不良妊娠结局同样尚无定论。
2014—2017年美国疫苗不良事件报告系统(vaccineadverseeventreportingsystem,VEARS)记录了82例接种九价HPV疫苗的妊娠女性信息,自然流产3例(3.7%),阴道出血2例(2.4%),提示接种九价HPV疫苗不增加不良妊娠结局风险[56]。
然而,也有研究发现受孕前或受孕后30d内接种九价HPV疫苗者自然流产风险有所增加(RR=2.04)[57]。
2014年美国ACIP[58]和2017年WHO发表的HPV疫苗立场文件[7]声明,基于妊娠期HPV疫苗接种数据有限,不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗,应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。
近期计划妊娠者不推荐接种HPV疫苗,且在完成最后一剂接种2个月内应尽量避免受孕。
若疫苗接种后发现已怀孕,应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行补充接种。
接种HPV疫苗前无需妊娠检测。
若妊娠期间完成接种,则无需干预。
推荐意见:
依据以上证据,不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。
若近期准备妊娠,建议推迟至哺乳期后再行接种。
若接种后意外妊娠,应停止未完成剂次的接种;已完成接种者,无需干预。
4.2.2 哺乳期女性 哺乳期女性接种HPV疫苗研究数据尤为缺乏。
2017年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗,该重组疫苗不影响母乳喂养的安全性[41]。
韩国妇科肿瘤学会也认为哺乳期女性可接种九价HPV疫苗[59]。
推荐意见:
虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌,但鉴于多种药物可经母乳分泌,且缺乏哺乳期女性接种HPV疫苗的安全性研究数据,因此,慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。
4.3 HPV相关病变治疗史人群
4.3.1 下生殖道癌前病变/癌治疗史人群 既往下生殖道HSIL的女性是一类特殊群体,治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。
HSIL经局部保守治疗后,CIN2+复发率高达5%~10%,浸润癌风险较普通人群高2~4倍[25]。
一项在韩国开展的20~45岁既往HSIL行子宫颈环形电切术(loopelectrosurgicalexcisionprocedure,LEEP)治疗后接种四价HPV疫苗的回顾性分析显示,与未接种者相比,接种四价HPV疫苗可显著降低HPV16/18相关HISL(CIN2~3)复发风险(P<0.05),治疗后未接种HPV疫苗是CIN2+复发的独立危险因素(HR:
2.840;95%CI:
1.335~6.042;P<0.01)[60]。
一项PATRICIA研究的事后分析结果表明,对于15~25岁女性在接种双价HPV疫苗前,不论HPVDNA、HPV16/18血清学或子宫颈细胞学状态,随访4年中发生HSIL,接受切除性治疗,术前接种HPV疫苗可使术后CIN2+复发风险降低88.2%(95%CI:
14.8%~99.7%)[61]。
这表明接种HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能继续受益,从而降低术后CIN2+复发风险。
2018年意大利前瞻性病例对照研究表明,宫颈病变术后接种四价HPV疫苗对于预防CIN2+复发的保护效力达81.2%(95%CI:
34.3%~95.7%)[62]。
一项2018年意大利前瞻性RCT研究结果显示,接种四价HPV疫苗显著减低HISL者接受LEEP术后的LSIL复发率(P<0.05)[63]。
既往HSIL患者手术治疗后立即接种HPV疫苗,可诱导子宫颈基底层细胞内产生大量抗体,阻止再生组织自身感染,避免HPV进入未感染的基底层细胞,从而避免CIN2+复发[60]。
推荐意见:
依据以上证据,推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。
对于子宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。
4.3.2 肛门癌前病变/癌治疗史人群 目前针对女性肛门上皮内瘤变(analintraepithelialneoplasia,AIN)/癌治疗史的临床研究有限,研究多以男性为主。
临床研究发现,与未接种疫苗的男性相比,四价HPV疫苗可显著降低男男性交(menwhohavesexwithmen,MSM)患者AIN2+复发[64]。
对27岁以上既往AIN2+的人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)阳性的MSM患者接种四价HPV疫苗可使肛门癌的终身风险降低60.77%[65]。
推荐意见:
依据以上证据,推荐既往AIN2+适龄女性,特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群[包括HIV阳性的女性,既往阴道上皮内瘤变(vaginaintraepithelialneoplasia,VaIN)2+和外阴上皮内瘤变(vulvaintraepithelialneoplasia,VIN)2+的女性患者]接种HPV疫苗。
4.4 遗传易感人群、高危生活方式人群
4.4.1 遗传易感人群 遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度。
环境因素是肿瘤发生的始动因素,而个体遗传特征决定了肿瘤的易感性[66]。
瑞典国家癌症数据库登记了约12.5万例子宫颈原位癌和1.4万例子宫颈浸润癌,以此评估的子宫颈癌家族相关危险度(familialrelativerisk,FRR)分别为1.8和2.3[67],共有基因遗传度占子宫颈癌易感性总变异的27%(95%CI:
26%~29%)[68]。
子宫颈癌遗传度估计值明显高于结直肠癌、肺癌和黑色素瘤[68]。
子宫颈癌的全基因组遗传变异关联性研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)分析已识别的多个遗传易感变异位点,发现其多与免疫反应基因有关。
瑞典人群GWAS发现HLA基因(HLA-DPB2等)突变与子宫颈癌易感性显著相关,可能通过免疫应答影响子宫颈癌的发生[69]。
中国人群GWAS除证实了先前报道的6p21.32位点突变,新发现了2个位于EXOC1和GSDMB基因(4q12和17q12)区段的遗传易感变异位点,其编码的蛋白分别与固有免疫和肿瘤细胞增殖有关[70]。
推荐意见:
依据以上证据,优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性(HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等)接种HPV疫苗。
建议遗传易感人群在首次性行为之前接种,即使性暴露后亦应尽早接种。
4.4.2 高危生活方式人群 性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌的高危因素[71]。
50%以上的年轻女性在开始性行为后的3年内就会发生HPV感染[72]。
青春期女孩下生殖道发育尚未成熟,过早性生活会使子宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒,产生潜在细胞变异[44]。
性生活过早、多性伴等因素是HPV感染的重要协同因素[44]。
口服避孕药与HPV感染明显相关,用药时间长(5年以上)者HPV感染风险增加[73]。
推荐意见:
依据以上证据,优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗,即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者也推荐接种。
4.5 免疫功能低下人群 包括:
HIV感染者;自身免疫性疾病患者,如自身免疫炎性风湿病(auto-immuneinflammatoryrheumaticdiseases,AIIRD)、桥本甲状腺炎等;肥胖、糖尿病、肾衰竭血液透析者;器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者。
4.5.1 HIV感染者 HIV以人体免疫系统CD4+T细胞为攻击目标,没有CD4+T细胞辅助的免疫系统将难以杀灭入侵的病原体及体内癌细胞,导致继发感染或恶性肿瘤。
CD4+T细胞计数低于200cells/mm³时,细胞免疫几乎完全失去功能[74]。
18~25岁HIV感染女性接种双价HPV疫苗后免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量的影响[75]。
13~45岁HIV感染女性接种四价HPV疫苗是安全的,且具有免疫原性,其中CD4+T细胞>200cells/mm³者的抗体应答率为85%~100%,CD4+T细胞≤200cells/mm³者的抗体应答率为75%~93%[76]。
四价HPV疫苗可有效减少HIV感染女性的HPV疫苗相关型别的持续性感染,接种组HIV感染女性HPV6/11/16/18持续性感染比率低于未接种组[2.3/(100患者·年)∶6.0/(100患者·年)][77]。
推荐意见:
依据以上证据,优先推荐HIV感染的适龄女性接种HPV疫苗。
4.5.2 自身免疫性疾病患者 包括AIIRD、桥本甲状腺炎等。
AIIRD指系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、大细胞动脉炎、多发性结节性动
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