不同的胞外蛋白酶活性造成肿瘤特异的血清多肽组表达模式.docx
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不同的胞外蛋白酶活性造成肿瘤特异的血清多肽组表达模式
不同的胞外蛋白酶活性造成肿瘤特异的血清多肽组表达模式
新近研究表明,通过质谱法已建立了多种独特的血清多肽组表达模式库,而血清多肽组表达模式与临床症状密切相关。
阐明血清中多肽组成的序列特征及其产生机制,将有助于将血清多肽组表达模式作为可靠的疾病标识而更加广为接受。
我们采用一种高度优化的多肽提
JosepVillanueva,DavidR.Shaffer,JohnPhilip,CarlosA.Chaparro,HediyeErdjument-Bromage,AdamB.Olshen,MartinFleisher,HansLilja,EdiBrogi,JeffBoyd,MartaSanchez-Carbayo,EricC.Holland,CarlosCordon-Cardo,HowardI.Scher,andPaulTempstMemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork,NewYork,USA摘要:
新近研究表明,通过质谱法已建立了多种独特的血清多肽组表达模式库,而血清多肽组表达模式与临床症状密切相关。
阐明血清中多肽组成的序列特征及其产生机制,将有助于将血清多肽组表达模式作为可靠的疾病标识而更加广为接受。
我们采用一种高度优化的多肽提取方法和基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)技术进行的研究表明,仅靠一套有限的血清多肽表达模式(一个特征),即可将3种类型的实体肿瘤患者和未患癌的对照受试者准确地区分开来。
61个特征肽段的靶序列识别结果显示,这些肽又可分为密切相关的几个簇,大多数是由于造成肿瘤类型特异性差异的胞外蛋白酶活性影响了体内结合蛋白质的水解过程和补体的降解过程而产生的。
这一特征肽段家族成员虽少、但功能极为强大,可精确预测前列腺癌样本的分级,其准确度与其他标准方法可比。
总之,本研究表面,疾病的肽段标记物表达谱和蛋白酶活性的差异之间存在直接的相互关联,而且,本文中所描述的几种肽段表达模式在临床上有望用作癌症检出和分级的标记物,同时我们的发现对未来的肽段生物标记物的研究也具有重要的提示意义。
前言 近年来的科学进展,包括基因组测序[1]和模拟复杂的生物体系的新技术[2]有望帮助我们提高抗癌治疗的水平。
然而,目前的最佳抗癌治疗策略仍然有赖于早期发现及密切检测早期复发,以便能够合理地调整治疗方案[3]。
尽管如此,令人乐观的是,基因组和蛋白质组研究的进展将为我们提供新的或改进原有的分子诊断手段,帮助我们预测患者对个体化治疗的反应性,并据此将其进一步分成不同亚组[4,5]。
良好的生物标记物筛选方法,应当是创伤小而重复性好,最为理想的是通过简单的血样或尿样检测即可检测出肿瘤组织特异性分子。
此外,筛选技术应足够灵敏,既可检测出早期癌症,又可准确地将未患癌症者进行区分[3]。
虽然基因中携带有遗传信息,包括癌症或其他疾病的遗传易感性,但在正常健康或疾病状态时,真正赋予生物体的表现型的却是基因的产物。
由于存在众多的蛋白质结构、功能和降解的翻译后调节机制,仅靠对于基因的认识甚至已难以圆满解释生物体系的复杂性。
从筛选的角度来讲,由组织分泌或释放入血流中也主要是蛋白[6,7]。
然而尽管经过了数十年的倾心研究,已鉴定的癌症生物标记物中,证明确实具有临床意义的也不过寥寥数种蛋白、且全是血浆蛋白(如前列腺特异性抗原[PSA]、癌胚抗原[CEA]、癌抗原125[CA125]和甲状腺球蛋白),常常需要结合其他诊断工具才能预测患者对治疗的反应性、复发和生存率、对病情进行分级和监测治疗效果,而无法用于大范围人群筛查[8,9]。
而那些在血浆或血清中的浓度为纳摩尔级别的蛋白质,需要专门的放免试验才能检出并定量[10,11]。
因此,发现新的、更好的癌生物标记,开发出简单易行的检测方法势在必行。
尽管目前已经有底物特异性的蛋白酶(如胰蛋白酶),可将复杂的蛋白质混合物降解为肽段进行质谱分析,但由于仪器的动力学量程以及在统计学处理之前,检测低丰度肽段所需的、与多次质谱检测相配合的复杂的分级分离过程的限制[12],这类想法均尚未付诸实现。
癌症过程中,细胞类型的转化和转化后表达高水平的蛋白质和酶(如PSA和PSMA)的细胞的增殖[13,14],不但使已有血清蛋白(血清蛋白组)的变化[6,7],而且也影响到其代谢产物(血清多肽组)。
研究表明,人血清中含有数千种蛋白水解而产生的肽段[15,17],但这一复杂的多肽组是否与整体生物的生物学事件之间存在密切关联,到目前为止尚属未知。
当前质谱技术的发展,已可以检测几个毫升的血清样本中成百上千的小到中等大小的肽段[17,18],最近几篇报告已开始利用质谱相关技术对血清肽进行定性和定量检测(常称为特征码或条形码),作为是否患有某种疾病(如癌症)的指征[119-24]。
不过,此类工作争议很大,因为越来越多的证据表明,临床过程和分析化学及信号处理过程中未经控制的变异可能会使研究结果可信度大打折扣[12,25-29]。
在分析过程中所应用的低级的质谱设备缺乏精确性,分辨率不够高,再加上到目前为止仅阐明了少量的有争议的标记物的特征[130-32],使怀疑论更加膨胀。
如果几个不同的实验室分别证明了这些看似差异明显的多肽具有相似的氨基酸序列,则可表明这一新技术确实具有潜在价值。
然而到目前为止,此工作尚在进行中。
图1.对MS技术获得的3组癌症患者和健康对照组的血清多肽表达谱的无监督分级聚类分析和主成份分析。
(A)按照标准操作规程制备的健康志愿者和晚期前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌患者的血清样本。
在自动固相多肽提取和MALDI-TOFMS分析前随机分为4组。
质谱图经处理后采用Qcealignscript进行匹配,每个样品获得一个包含651个m/z值(换算后的离子强度)的峰列表。
图中数字代表各组中患者和对照组的例数。
(B)采用标准关联作为各癌症组与正常组间二元距离标尺的平均-连锁分级聚类无监督分析。
所有的峰值均被采用。
柱表示样品,横排为m/z峰。
树状图颜色编码方案同A。
热图中,标准化后的离子强度值为从0(绿色)到200(红色),中点为100(黄色)。
(C)3个癌症组和正常组的分级聚类分析(与B相应)。
(D)3个癌症组和正常组的主成分分析(PCA)。
颜色编码同A。
造成原始数据变异的3个主要成份见图。
为完成这一目标,我们曾开发了一种利用反相磁珠俘获被分析物,借助于(MALDI-TOF)技术的自动操作程序以同时检测血清中存在的各种肽段(18,29)。
此系统的灵敏性优于芯片表面俘获[33],因为球状颗粒的结合表面积较小直径斑点更大,因此结合能力也更强。
与高分辨率MS或MS/MS联用时,可同时检测一滴血清中的数百种肽段,并且多数可不经再次分级而直接测定。
这一自动化特性使得操作方便,并保证了实验结果的重现性。
为使此系统更趋完美,我们还开发了一种基于最小熵的运算法则,简化并改进了质谱图的校准和后续的统计学分析工作[29]。
有了这些工具在手,我们再次探讨了是否某种选定的已知序列的血清多肽的表达模式可能有助于(a)将癌症与非癌症区分开,(b)区别不同类型的实体瘤,(c)利用一个独立的效验设置预测癌症的分级。
图2.3个癌症组和正常组受试者血清多肽表达谱数据选择和比较分析。
(A)各个癌症组分别与对照组进行Mann-WhitneyU检验。
只有校正P值小于0.00001的峰才能进入第二次筛选(峰强度中位数值>500单位):
如果可以通过1个癌症组或对照组的阈值,则此峰入选。
(B)Venn图显示一个癌症组中强度升高或降低的多肽的总数目。
(C)3个癌症组和对照组选定特征的热图的多元或二元比较。
柱表示每组样品数;横排为m/z峰(非以数字表示)。
二元比较中所用的肽段为各组中特别升高或降低者:
多元热图包含有组合的、不可归还的多肽数目。
多级膀胱癌和乳腺癌热图的比例尺为标准化的强度,范围为从0(绿色)到500(红色),中点为250(黄色);前列腺癌的热图为从0(绿色)到2000(红色),中点为1000(黄色)。
为达到这一目的,我们利用了目视检测光谱重叠、肽离子相对强度比较和统计分析,对106例晚期前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌以及健康人的血清样本测得的精确的肽表达模式的数百种特征性参数进行分类,以寻找最具有预测性的几种关键性多肽。
我们发现,将关键性多肽的范围大大缩小至易于识别的少数(如仅限于特征肽段)后,并未对分级预测产生不利影响。
MS或基于MS的序列识别技术识别的61种特征性肽段,均为血液中高丰度蛋白的降解产物或相关产物。
通过分析疾病与蛋白水解模式的关系,我们发现,胞外蛋白酶的活性与体内蛋白质结合及补体降解途径一起,不仅对癌症特异性多肽的产生有影响,还影响到癌症类型特异性血清肽段的产生。
结果对基于MS的血清样本中651个肽离子信号的无监督分析,可区分三类癌症和正常对照 我们分析了本研究所采用单标准临床规范收集到的73例癌症患者(其中晚期前列腺癌32例,乳腺癌21例,膀胱癌20例)及33例正常志愿者的血清样本[29]。
年龄分布、性别及临床特征见补充表1(本文章的补充资料可在线查阅doi:
10.1172/JCI26022DS1)。
收集到的样品采用统一方案处理,包括2次冻融后进行初次保存,随后抽样进行蛋白质提取和MS分析[29]。
全部106个血清标本作为同一批样本,利用专门的样品处理系统进行全自动处理(包括采用包被C8的磁珠进行肽段提取,洗涤,洗脱,与基质混匀,上于MALDI靶板)后,在1小时内进行MALDI-TOFMS自动分析(参见补充方法)。
在同日内按照以往报告方法进行分析、计算机校准和目视检测12个参考样本/谱,以验证系统的重复性和再现性(参见补充方法)[18,29]。
在随后的处理和分析过程中,将取自不同癌症患者和正常人的血清标本进行随机分配,采用专用的entropycal程序将处理后的质谱图对齐后[29],在700–15,000Da的范围内共获得651个不同的质量与电荷比值(m/z值)。
对每个标本的651个峰强度进行标准化(信号强度减去本底,除以相应谱的总离子流,再乘以换算系数107)后,逐个进行无监督的平均-连锁系统聚类分析。
二元和多元比较结果表明,患者与正常人及不同类型的实体瘤之间,肽段表达模式迥然不同(见图1)。
图3.3个癌症组和正常组受试者血清肽表达谱选定峰的MALDI-TOF质谱图重叠。
谱图按照方法部分所述获得后,进行匹配和标准化,以质谱图浏览器显示。
除2021.05(为大量的无组间差异的肽离子的代表)外,选定可代表组间差异的肽离子的标准化强度。
24处重叠区各代表一个癌症组与对照组的谱图的二元比较结果(膀胱癌:
n=20,绿色;前列腺癌:
n=32;蓝色;乳腺癌:
n=21;红色;对照组:
n=33;黄色)。
其排列方式允许经标准化后换算成同样大小的3个二元比较结果可在同样的质量范围窗内显示,各肽离子峰显示的均为单同位素峰。
特征选择发现68个肽离子特征可区别3个癌症组人群与正常组 对本技术的预期临床应用前景进行分析后,我们认为难以将取自不同时间及不同地点的人群标本的651个特征峰进行关联分析。
因此,我们采用判别分析进行了特征选择,以选出差别最大的峰。
分别将3组癌症标本与对照组的196个峰进行Mann-WhitneyU检验分析,其中至少一类癌症的多重比较校正P值小于1×10–5,结果见图2。
将每个样品群中所有肽峰的离子强度中位值设为阈值时,肽段数目减少至68个(见图2A和补充表2),此门槛的设置足以将质谱图中基于MALDIMS/MS串联MS测序的大峰检出,又可排除邻近峰或“峰肩”的干扰。
当此标准在至少1个癌症组或对照组可满足时,对应的m/z峰入选(参见补充表2)。
采用多级Kruskal-Wallistest检验(校正值P<1×10–5),阈值设置同上,重复进行特征选择,分别有214和67个峰入选。
大多数入选的峰为分子量小于2000Da的肽段;绝大部分4000Da以上的分子被排除在外(见图2A和补充表2)。
随后将所有样本的质谱图用颜色进行编码和涂覆,目测对68个肽峰进行正确的分类和分度,并区分癌症组和正常组的所有差异(如图3所示)。
结果发现,1个(或多个)癌症组的47个m/z峰的离子强度偏高,23个m/z峰的离子强度偏低(图2B),而有趣的是,2个峰在1种癌症中偏高但在别种癌症中偏低。
68个峰中,14个(或升高或降低,1个是前列腺癌特异性的,13个是癌症共有的)可能包含前列腺癌的生物分子信号,14个(11个是癌症共有的)可能包含乳腺癌信号,58个(43为膀胱癌特有的)可能包含有膀胱癌信号(见图2B、C)。
图2C为上述结果的热图(heatmaps)形式,表明资料减少90%并未对临床分组产生不利影响,同时还表明癌症特异性肽特征似乎不但能够反映不具有特异性的炎症如关节炎和感染,还能够反映癌症,并且其特异性足以帮助我们区分正常与癌症患者甚至不同类型的癌症。
图4.采用MALDI-TOF/TOFMS/MS技术鉴定血清补体C4a的一个片段肽段2305.20。
1例乳腺癌患者的血清样本经多肽提取和MS分析后,采用MS/MS技术分析选定离子(见补充方法)。
图中所示片段离子谱取自NR数据库中人片段的MascotMS/MS离子研究(http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgidb=Protein)且找到一个序列GLEEELQFSLGSKINVKVGGNS([MH]+=2305.19;=4ppm),Mascot打分为38。
b和y片段离子系列与限制性序列同时标出(上方箭头)。
请注意,y离子产生于C末端,因此序列应向后读(见箭头方向)。
图5.晚期前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌的血清肽模式。
经MALDI-TOF/TOFMS/MS技术选定的肽段位于交叠序列簇,包括最初的68个单同位素m/z值中的46个(图2及补充表2)。
另外23个肽经推测后采用靶MS/MS分析,与已知的序列簇匹配。
总体上,61个肽段对于至少一种癌症具有明显的标记物可能性(校正P<0.0002;图6),标成蓝色26个(前列腺癌),绿色50个(膀胱癌)或红色25个(乳腺癌)。
与对照组相比,这些肽段有的升高(空心圈),有的降低(实心圈)。
所有癌症组和对照组中,C3f(m/z=2021.05)和纤维蛋白素原a簇的1个成员(m/z=2553.01)离子信号接近(见图3:
2021和图6),因此可作为有效的内标(黄色)。
6个肽段(粉色)为随机出现。
括号中的残基在本实验中未观察到,但或为全长的建立者多肽,或为胰蛋白酶样切割位点处(Arg/Lys–Xaa)。
图6.晚期前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌的血清肽模式。
本图中包含图5中所列的69个肽段和已知序列的肽段(以m/z值列出)的MS离子强度和信号,并给出3个不同的Mann-WhitneyU检验(柱6–8)和1个多元Kruskal-Wallis检验(柱9)的显著性水平。
实际信号(蓝色、绿色和红色)由至少对一种癌症具有明确标记能力的肽离子(校正P值<0.0002)。
校正P值为最主要的标准,最终符合此标准的肽离子分别为前列腺26个,膀胱癌50个,乳腺癌25个(与图5所示相同)。
第二个柱列出的是对照组样本中每个m/z峰的离子强度值的中位数。
峰强度比值(柱3–5)为与对照组强度的比值。
比值为1的和更多信号,在当中位信号在某一种癌症中较高(r≥1.4)时底纹设为深灰色,在低于对照时(r≤0.75)设为浅灰色。
Norm.:
标准化的数据。
图7.与相应对照组相比,选定序列簇的离子强度值的中位数。
3组中每个肽段的离子强度值的中位数标为与对照组的比值(r=患者/对照)。
比值绘在对数表中,范围0.1-10。
左侧短线(r<1),右侧短线(r>1)分别表示癌症组的离子强度值低于或高于对照组。
患者和对照组间无明显差异的多肽接近或与中央线重叠。
血清多肽组由种类不多但序列各异的几种序列簇组成 68种入选的多肽中,46种可为MALDI-TOF/TOF方法(图4)、MALDI-Q/TOFMS/MS分析和数据库搜索检出(图5)。
请注意,图5中所列出的m/z值为单同位素峰,故小于补充表1中所给出的相应的平均同位素的值。
有趣的是,所有的(而非仅一部分)肽段序列均集中于各组的C端或N端重叠区,并在相应的末端有梯状平截,事实上,有些匹配分数甚至低于门槛值(参见补充方法)的序列,仍然被明确归为前体离子质量或入选为某一特殊档的离子质量片段(b或y),这是由于考虑到有限的CID模式可能与已建立的优势肽键断裂规则(34)不完全相符而定。
此外,根据靶向MS/MS分析推测,另有23个多肽也可与某一特定序列匹配,其中15个的判别式分析校正P值至少对一种癌症具有显著性(<0.0002),但离子强度明显较低(图6)。
另两个(2553和2021;图5、6)在各组中,具有非常高但相似的MS离子强度,校正P值>0.04,因而可用作准内标。
另外6个多肽(图5、6)随机分布于癌症组合对照组,既无判别价值亦无内标价值。
我们发现此处得到的大部分肽段可分为10或11个簇,这并无特别令人惊奇之处,因为最近的一项发现表明超过250种的血浆多肽来源于约20种血浆蛋白,而且也是广泛重叠的簇[17]。
应当注意的是,我们采用了一种无偏差的方法,从根据判别分析得到的多肽中先鉴别多肽标记物,再进行测序。
这种方法一般称为离子作图,可采用各种MS平台获得[35,36]。
肽段标记物的序列簇来源于高丰度的血浆多肽和蛋白质前体 三个序列簇来源于天然产生的血浆多肽纤维蛋白肽A(FPA)、补体C3f和缓激肽,这些肽段分别产生自或是体内内源性途径早期血浆蛋白的胞外蛋白降解过程(缓激肽产生于高分子量激肽原被激肽释放酶降解的过程中),或产生于血浆制备过程中(纤维蛋白素原N末端被凝血酶裂解而产生FPA;C3转变为C3b后经因子I和H作用而释放C3f)[37,38]。
全长的建立者肽(founderpeptides)末端为Arg或Lys,之后是一个疏水的氨基酸如Val,Leu,或Phe。
C3f和缓激肽去掉了Arg而形成去Arg-缓激肽。
其它肽段簇也由类似的胰酶样降解作用而形成(见后文)。
39个酶切位点中,21个是C末端碱性氨基酸之前存在一个疏水氨基酸(F、L、V、I、W或A),15个为S、Q或N(见补充表4)。
典型情况是,Arg/Lys全部或部分被羧肽酶降解掉,除非之前有一个Pro(3/3)或者有时是Val(2/4)。
此后C端或N端才进行进一步的胞外降解作用直至完全降解或中途停顿,产生许多或者各式中间产物(见图5及补充表3),此过程周而复始,在各个簇中重复发生(见后文)。
诊断性的MALDI-TOF质谱模式中包括N末端FPA和C3f降解物,此前在心肌梗塞患者的血清中曾经报告存在这两种多肽[30]。
而与此相反,我们在对照血清中共检测出19种多肽,在癌症患者血清中,这些多肽有的持续保持很低水平(如各种癌症患者中所有的FPA片段和乳腺癌患者中3C3f片段),有的则呈高水平(如膀胱癌和前列腺癌中的几种C3f片段和乳腺癌中的一种FPA片段)。
全长C3f在各样本中均为较高水平且接近,而膀胱癌患者血清中几乎见不到全长FPA。
这些样本中均未检出纤维蛋白B及其片段。
与以往报告的卵巢癌患者血清磷酸FPA水平升高(电喷射离子化MS法,[31])和胃肠道癌症及乳腺癌患者FPA水平升高(免疫化学法检测,[39,40])不同,我们的结果显示,前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌患者血清中FPA水平降低。
图8.研究总览。
简图中显示了用于开发及验证68个肽离子和前列腺癌的26个序列已知的特征性血清肽(图5,蓝色)的方法。
画圈的数字表示在研究各阶段选定肽段的总数目。
缓激肽被认为是一种癌症生长因子,研究人员曾对其各种拮抗剂的抗癌作用进行过测试[41]。
我们则发现,乳腺癌患者血清中缓激肽和去Arg-缓激肽的水平均升高,而膀胱癌患者中却是降低的(见图5)。
各种多肽的羟基化形式(42)prohydroxylatedforms也呈类似趋势(结果未显示)。
缓激肽及FPA的来源,蛋白纤维蛋白素原?
和HMW-激肽原,各自形成一种序列簇,成为癌症的特征性多肽,其位置与前体序列不同(见图5,图7和补充表3、4)。
有趣的是,缓激肽与其他激肽原来源的多肽具有相反的标记特性。
例如,膀胱癌中缓激肽和去Arg-缓激肽的离子强度较正常组降低,而其他肽段(如1944和2209)则相对升高(见图5、6)。
以往常有草率的解释,认为某些肽段的离子强度相对于正常人偏高或偏低是由于原始蛋白上调或下调所致,本文的观察结果直接反驳了这一论点,很显然,HMW-缓激肽的水平不可能同时既上调又下调。
多肽2724(见图5)是来自交联-α-胰蛋白酶抑制物重链(ITIH4)前体[43]包括第662–687位氨基酸(补充表3、4),由于含两个激肽释放酶酶切位点(Phe-Arg–Xaa)而得名。
第662–687位氨基酸残基似乎是一种功能未知的前肽[44],与缓激肽相似,末端也是Pro-Phe-Arg。
几个较长的ITIH4前体片段,包括3272(第658–687位氨基酸),横跨第一个激肽释放酶酶切位点,是早期卵巢癌的生物标记物[32]。
进一步研究表明,仅仅改变ITIH4簇N末端的几个氨基酸即可产生对于不同癌症具有选择性的离子标记。
例如肽段3971和3273的离子强度中位数在膀胱癌中水平最高,而肽段2358和2184在乳腺癌中最高,前列腺癌中肽段2271水平最高。
肽段2115与ITIH4的一种剪接异构体序列匹配(PRO1851;见补充表4),似乎对各种癌症都具有标记作用,特别是膀胱癌和乳腺癌(见图6)。
另一个簇包括2×4个肽段,位于Ile-Arg—Xaa酶切位点的一侧,来源于补体C4a前体[45](见图5和补充表3、4)。
此C4a簇在乳腺癌中作为离子标记物的发生率最高,超过所有其他簇,也超过C4a来源的膀胱癌标记物(表6)。
此簇中仅有一个离子(肽段1763)是前列腺癌的标记物,同时也是其他两种癌症的标记物。
另外,源自apoA-I、apoA-IV和apoE的离子标记物除1个外、均具有膀胱癌特异性,且离子强度均较高;肽段1971例外,是乳腺癌中最为显著(P=5.5×10–13)的离子标记物。
图9.用于验证多肽特征性生物标记物的独立前列腺癌血清样本。
(A)实验设计见图8及结果部分。
(B)对PR1、PR2和对照组的分级聚类分析。
采用了3个二元比较中具有统计学显著性的68个肽离子和组成前列腺癌特征性的26个序列已知的肽段,其余的近650个肽离子未予处理。
标准化离子强度的热图比例范围为从0(绿色)到2000(红色),中点为1000(黄色)。
(C)PR1和PR2组与对照组的主成分分析,肽离子同B。
图中显示了造成原始数据差异的前3个主要成分。
表1.采用SVM法分析651个特征肽段,68个特征肽段和26个特征肽段对一个前列腺癌效验组进行分级预测
No.m/zbins
Binary
Multiclass
651
100%(41/41)
97.5%(40/41)
68
100%(41/41)
97.5%(40/41)
26
100%(41/41)
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- 不同 蛋白酶 活性 造成 肿瘤 特异 血清 多肽 表达 模式