工艺用水指南.docx

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工艺用水指南

工艺用水指南（总30页）

医疗器械工艺用水检查要点指南（征求意见稿）

工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。

医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。

本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。

同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。

当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。

一、适用范围

本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。

二、检查要点及流程

以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。

（一）现场观察企业工艺用水系统及制备环境

对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。

1．询问工艺用水系统的生产厂家名称；

2．询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）；

3．询问制水人员工艺用水的制备方法和流程；

4．现场查看工艺用水系统的材质和结构组成；

5．现场查看工艺用水系统设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；

6．现场查看工艺用水系统的状态标识（正常、维护、停用）；

7．现场查看洁净区（室）内工艺用水输送管道的布局情况，使用工艺用水的功能间是否均设置了出水点；

8．现场查看工艺用水系统的输送管道的水种和流向标识，分别使用多种工艺用水时，输水管道上应明示工艺用水种类以及流向；

9．询问制水人员工艺用水系统管道的清洗消毒要求（频次、消毒方法、操作流程）；

10．询问制水人员工艺用水的使用环节和储存要求；

11．现场查看生化实验室用于工艺用水检验的有关设备、器具、试剂及储存环境，试剂如为自行制备，应至少标识试剂名称、制备人、制备日期以及有效期等信息；

12．询问检验人员检验工艺用水指标的试液所用工艺用水的种类（纯化水或/和实验室分析用水）；

13．询问检验人员工艺用水系统管道清洗消毒后的检验、验证确认要求；

14．询问检验人员工艺用水的监测和检测要求。

必要时，要求检验人员现场操作检验流程；

15．现场查看微生物实验室，应能够满足进行微生物限度或/和细菌内毒素检测的环境要求，并具有相关器具、试剂。

（二）查阅企业工艺用水有关的管理文件、记录

对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。

1．查阅工艺用水系统生产厂家的资质（《工商营业执照》等证明文件）；

2．查阅工艺用水系统的有关说明书及技术文件；

3．查阅工艺用水的制备流程图或监控系统；

4．查阅工艺用水系统输送管道的设计图纸；

5．查阅制水人员、检验人员的任命书、上岗证以及培训记录；

6．查企业工艺用水分析报告，应对工艺用水系统的产水质量和产水数量进行验证确认，以证明能够满足产品和产量的需要，并保存相关验证确认记录；

7．查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水的种类、使用环节、制备方法、使用过程以及储存的规定；

8．查阅工艺用水系统管理规定中有关设备操作规程、管道清洗消毒规定以及设备日常维护规定等，并抽查记录；

9．工艺用水系统管道清洗消毒频次、消毒方法应经过验证并予以确认，查阅验证确认报告、记录；

10．查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录；

11．查阅工艺用水检测用计量器具的检定证书；

12．查阅细菌内毒素项目的检测用试剂的管理要求；

13．查阅工艺用水系统的档案资料；

14．查阅工艺用水有关的法规文件、技术标准，应有明确的工艺用水的标准，包括水的种类、质量要求；

15．查阅工艺用水的检测作业指导书，工艺用水监测项目和检测要求应符合《中华人民共和国药典》、《体外诊断试剂用纯化水》（YY/T1244-2014）或《分析实验室用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008）等相关标准的要求。

抽查工艺用水的日常监测记录、检验报告、以及监测频次经过验证并确认的报告、记录；

16．查阅工艺用水系统验证计划、方案、报告以及再确认相关技术资料。

（三）特殊情况的检查

1．对于集中制备工艺用水共同使用的情况（即由某一具备工艺用水系统的企业集中制水，通过管道统一输送到使用工艺用水的其他企业），除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外，应重点关注制水企业和用水企业之间的供水协议或合同中有关职责分工、质量要求、系统维护、日常监测、记录保存等内容。

2．对于采购工艺用水的情况（即企业无工艺用水系统而通过采购的方式获得），应重点检查供方的资质、工艺用水资质（如有）、水质检测报告和/或验证报告、运送材料的材质、工艺用水的保存时间等内容。

生产企业应对采购用水是否能够满足产品本身、生产模式和生产规模的要求进行评价。

此情形仅适用于注射用水。

3．生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区（室），用量不大时，企业通过载体传递工艺用水，应关注工艺用水传递的过程是否能够有效保证工艺用水的质量，工艺用水的输送或传递是否能防止污染。

参考资料：

第一部分工艺用水基础知识

一、工艺用水定义

二、工艺用水制备方法

三、工艺用水制备流程

四、工艺用水的使用要求和储存要求

五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境

六、工艺用水的监测项目和监测周期

七、工艺用水的指标作用和检测目的

八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求

九、工艺用水的检测方法和判定依据

十、工艺用水的用途

第二部分　工艺用水系统管理要求

一、工艺用水系统的材质要求

二、工艺用水系统的结构组成

三、工艺用水系统组件的作用

四、工艺用水系统管道的清洗消毒方法

五、工艺用水系统的日常维护要求

六、工艺用水系统的安装、调试、运行要求

七、工艺用水系统的确认

第一部分工艺用水基础知识

一、工艺用水定义

在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。

依据《中华人民共和国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

其中：

（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，一般作为纯化水原水，应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。

（二）纯化水（PW）是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。

纯化水是以饮用水（或自来水）为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。

理想的纯化水（不含杂质）在25oC下的电导率为5.1μs/cm，电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。

（三）注射用水（WFI）是指纯化水经蒸馏法或超滤法制备的同等要求的水。

（四）灭菌注射用水常见于药品生产企业，医疗器械行业一般不涉及，如确需使用灭菌注射用水，应从具有药品生产、经营合法资质的企业采购具有药品批准文号的灭菌注射用水。

纯化水和注射用水的主要区别见表1。

表1纯化水和注射用水的主要区别

项目

纯化水

注射用水

微生物

<100cfu/ml

<10cfu/100ml

热原

－

<0.25EU/ml

生产方法

蒸馏、离子交换、反渗透

其它适当的方法

纯化水经蒸馏或超滤

其它适当的方法

使用保存

一般应临用前制备

>80℃保温

>70℃保温循环

<4℃状态存放

制备后12小时内使用

体外诊断试剂生产企业可参照《体外诊断试剂用纯化水》（YY/T1244-2014）执行，适用于体外诊断试剂使用、试剂配制、仪器及器械清洗等。

化学分析等试验用水可参照《分析实验室用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008），适用于I级、II级、III级实验室用水。

中国国家实验室用水标准见表2。

表2中国国家实验室用水标准

指标名称

I级水

II级水

III级水

pH值范围（25℃）

-

-

5.0-7.5

电导率（25℃）

ms/m≤

0.01

0.10

0.50

μs/cm≤

0.1

1

5

比电阻MΩ.cm@25℃>

10

1

0.2

可氧化物[以O计]mg/l

-

≤0.08

≤0.40

吸光度（254nm，1cm光程）≤

≤0.001

≤0.01

-

可溶性硅（以二氧化硅计）含量（mg/l）

≤0.01

≤0.02

-

蒸发残渣（mg/l）

-

≤1.0

≤2.0

血液透析、血液透析滤过和在线血液滤过或在线血液透析滤过中制备透析浓缩液、透析液和血液透析器再处理用水参照《血液透析及相关治疗用水》（YY0572-2015）执行。

不同工艺用水的指标关系详见表3。

表3工艺用水对比关系

执行标准

2015版药典

YY/T1244-2014

GB/T6682-2008

水种

纯化水

注射用水

体外诊断试剂用

纯化水

一级水

二级水

三级水

酸碱度、pH

（约）4.4-7.6

5.0-7.0

无要求

不作规定

5.0-7.5

硝酸盐

≤0.06mg/l

≤0.06mg/l

无要求

亚硝酸盐

≤0.02mg/l

≤0.02mg/l

氨

≤0.3mg/l

≤0.2mg/l

电导率25℃

≤5.1μs/cm

≤1.3μs/cm

≤1μs/cm

≤0.1

μs/cm

≤1μs/cm

≤5μs/cm

无要求

无要求

≤0.001

≤0.01

无要求

吸光度254nm

总有机碳

≤0.5mg/l

≤0.5mg/l

≤0.5mg/l

无要求

易氧化物

目测

无要求

目测

不作规定

≤0.08mg/l

≤0.4mg/l

不挥发物

≤1mg

≤1mg

无要求

不作规定

≤1mg/l

≤2mg/l

可溶性硅

无要求

无要求

≤0.01mg/l

≤0.02mg/l

无要求

重金属

≤0.1mg/l

≤0.1mg/l

无要求

无要求

微生物限度

≤100CFU/mL

≤10CFU/100mL

≤50CFU/mL

细菌内毒素

无要求

＜0.25EU/mL

无要求

制备方法

适宜方法

纯化水蒸馏

适宜方法

二级水蒸馏

适宜方法

适宜方法

目前，医疗器械行业内还有“蒸馏水”和“去离子水”的说法。

其中：

蒸馏水：

即采用特殊设计的蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备的纯化水。

也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。

蒸馏水优点是可以去除水中的非挥发性杂质；但能耗较大、制水量小。

去离子水：

为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水。

即去离子水是指除去了呈离子形式杂质后的纯化水。

去离子水经阳离子床、阴离子床和阴阳离子混合床交换制备得到。

去离子水优点是出去离子能力强、纯度高；但设备操作复杂，不能去除有机物等非电介质，并且有微量交换树脂溶解在水中。

国际标准化组织ISO/TC147规定的“去离子”定义为：

“去离子水完全或不完全地去除离子物质，主要指采用离子交换树脂（经阳离子床、阴离子床、混合床交换后）处理方法。

”现在的工艺主要采用反渗透的方法制取，也属于纯化水的一种。

去离子水被称为“超纯水”或是“18兆欧水”的说法一般用于半导体行