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肺动脉高压治疗的进展1
肺动脉高压治疗的进展
李玉珍陆晓晔朱长清(通讯作者)
上海交通大学医学院附属仁济医院急诊科
肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)的主要特征是肺动脉血管的痉挛、内膜增生及重构从而导致肺血管阻力增加,它与进行性右心衰竭,人的过早死亡有关【1】。
临床主要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等【2】。
病程中PH常成进行性发展,预后较差。
积极防治原发病,控制肺动脉高压.可有效地提高病人生活质量,改善预后。
近年来,肺动脉高压的机制研究带动药物研发的迅猛发展,随着对肺动脉高压的发病机制研究的不断深入,以及在发病不同途径新药物的临床应用,给肺动脉高压治疗开辟了广阔的前景。
本文就近年来国内外有关肺动脉高压治疗方面的进展做一综述。
关键词:
肺动脉高压治疗进展
1.药物治疗
在过去的20年里,对于肺动脉高压的药物治疗已经有了一定的进展,而这些药物主要是通过内皮素,一氧化氮和前列环素的途径起作用,能够改善患者的运动能力和临床症状,在临床中部分患者受益【3】。
单一药物治疗肺动脉高压疗效并不显著,且预后受益的证据主要来自源于的小规模试验的meta分析或长期观测数据【4-7】。
目前治疗肺动脉高压的单一药物主要有三大类:
前列环素,内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂
1.1前列环素及其衍生物前列环素是花生四烯酸的代谢产物,主要由血管内皮细胞产生,是一种强的血管扩张剂。
前列环素与其受体结合后,使腺苷酸环化酶激活,细胞内环磷酸腺苷增加,血管平滑肌松弛和抑制血管平滑肌细胞生长,主要应用于肺动脉高压,可降低肺血管阻力和肺动脉压力【8】,改善右心功能和肺动脉的病理改变,提高运动耐量,并可提高存活率【9】。
目前临床应用的前列环素制剂有:
静脉应用的依前列醇(epoprosteno1)、皮下注射制剂曲前列环素(treprostinil)、口服制剂贝前列环素(beraprost)、吸人制剂伊洛前列环素(有效成分为Iloprost)等。
1.1.1依前列醇该药最早被批准上市,与常规治疗比较,持续静脉输入依前列醇不仅能够提高重度PH患者的生存率,同时还能改善临床症状和血流动力学状态。
研究表明【10】,PH患者在接受长期依前列醇治疗后运动耐力有显著提高,6分钟步行距离(6MWD)较常规组
增加,心功能分级提高,预后较常规治疗组明显改善。
依前列醇的半衰期短,需要持续静脉
滴注给药。
1.1.2曲前列环素是一种前列环素类似物,半衰期长达3h,常温下性质稳定,可以采用皮下注射。
SimonneauGerald【11】等人对470例PAH,弥漫性结缔组织病,先天性体肺分流患者进行了为期12周的随机,双盲,安慰剂对照研究发现:
使用曲前列素组患者运动耐量明显改善,安慰剂组运动耐量没有变化,实验组比对照组6MWD增加16米(p=0.006)。
持续皮下注射可减少PAH患者的临床症状体征,改善运动耐量及呼吸指数,血流动力学参数。
实验中约有8%的患者因不能忍受注射部位的疼痛而中途退出实验,曲前列素不良反应还有下颌痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹及注射部位疼痛。
1.1.3贝前列素钠贝前列素钠是一种口服前列环素类似物,化学性质稳定,空腹口服后吸收迅速,30min后药物浓度达峰值。
口服半衰期为35-40min。
贝前列环素口服对PAH患者的选择性扩张肺血管疗效首次在1996年被报道。
ALPHABET研究【12,13】提示其虽可改善患者运动耐力与症状,但患者的血流动力学及心功能分级没有明显改善,且出现耐药性。
不良反应也很常见,与扩张体循环血管有关,通常发生在用药起始阶段。
日本和韩国已批准贝前列腺素用于治疗特发性肺动脉高压(IPAH),但美国和欧洲已停止其研制。
1.1.4伊洛前列素一种对前列环素受体有高度亲和力的内源性前列环素类似物。
伊洛前列素化学性质稳定,可以通过口服、静脉、吸人来治疗PAH,其血浆半衰期是20-25min。
OlschewskiHorst等【14】人对203例严重的PAH,慢性栓塞性PAH患者(NYHA分级为III-IV)进行为期12周的研究:
每天吸入伊洛前列环素6-9次,单次剂量2.5-5ug,每天总量约30ug,吸入伊洛前列素组与非吸入组相比6MWD增加36.4米(p=0.004)。
与对照组比较,伊洛前列素可以改善PAH患者的心功能(p=0.03),改善呼吸困难(p=0.015),生活质量(p<0.026).伊洛前列素缺点是作用时间短,每天需吸人6-9次,使用比较麻烦。
不良反应有咳嗽和全身血管扩张的相关症状。
我国于2005年批准用于临床。
1.2内皮素受体拮抗剂
内皮素-1(ET-1)是已知的作用最强和效应最持久的血管活性肽,在血管紧张性调节中起到重要的作用。
1.2.1波生坦波生坦(boaentan)是最早应用于临床的非选择性ET受体拮抗剂。
McLaughlin等【15】发现用波生坦一线治疗的患者Kaplan-Meier生存曲线分析结果比预期要长得多,心功能Ⅳ级和6MW距离少于358m。
Galie等【16】报道了在心功能Ⅲ级伴Eisenmenger综合征PAH患者中进行的多中心双盲随机对照试验(BRTrialofEndothelin
AntagonistTherapyforPulmonaryHypertension-5),结果显示波生坦可改善患者的血流动力学,提高运动耐力。
GeoffStrange【】等人对波生坦的药物经济学价值做了
1.2.2安贝生坦Ambrisentan(Amb)和塞他生坦Sitaxsentan(Sit)ET-1存在两个G蛋白偶联受体ETA和ETB。
Amb和Sit都是ETA受体选择性拮抗剂。
一项Ⅱ期临床试验【17】研究了不同剂量口服Amb在PAH患者中的疗效及安全性,结果各剂量组的运动耐力、Brog呼吸困难指数、心功能分级数、血流动力学的提高与治疗前比较均有统计学意义。
在用Sit治疗PAH的双盲随机对照试验【15】中,178例患者经过12周治疗,运动耐力和心功能均有改善。
另一个双盲随机对照试验【16】18周治疗结果可喜,不良反应轻微,但与治疗前比较无统计学意义。
但是鉴于塞他生坦有严重的并发症,现在厂商已停止生产【】。
1.2.3伊马替尼(imatinib)伊马替尼为血小板源生长因子(PDGF)受体抑制剂,为组织型内皮素受体拮抗剂,与瞬时受体电位(TRP)有关。
PDGFR信号转导通路在PAH机制中起着重要作用。
Hossein等人【17】在59例难治性PAH患者中开展的II期临床研究。
研究人员将患者随机分配接受伊马替尼每日一次(如果耐受则从200mg增加至400mg)或安慰剂,连续治疗6个月。
42例患者(71.2%)完成研究。
结果显示,伊马替尼组平均6MWD(主要终点之一)增加了22米,安慰剂组减少了1米,但两组差异无显著性。
该研究的另一个主要终点是安全性。
11例接受伊马替尼和7例接受安慰剂的受试者出现严重不良事件,每组中有3例患者死亡。
服用伊马替尼的患者约半数发生恶心、头痛或外周水肿,但这些事件并未导致停药。
该研究曾评估了PDGFR抑制剂伊马替尼在PAH患者治疗中的安全性、耐受性和有效性,期待伊马替尼有望治疗难治性肺动脉高压。
1.3磷酸二酯酶-5抑制剂PDE-5抑制剂通过选择性抑制磷酸二酯酶V,减少一氧化氮(NO)生成依赖物—环磷酸鸟苷的降解,而使环磷酸鸟苷水平增高,松弛血管平滑肌,扩张肺血管,降低PAP,有急性舒张肺血管的效应。
2005年6月FDA批准PDEF-5抑制剂西地那非(Sildenafil)口服治疗PAH。
1.3.1西地那非(Sildenafil)Phosphodiesterasetype5inhibitors
Phosphodiesterase-5inhibitorsaugmenttheactionofendogenous
nitricoxidebyinhibitingdegradationofthesecond
messengercGMPtherebycausingpulmonaryvasodilatation
andinhibitionofvascularsmoothmusclecellproliferation[50].
CurrentlyusedPDE-5-Isaresildenafilandtadalafil[51–53].西地那非是治疗持续性PAH新生儿的有效药物,能改善重度PAH儿童的肺血流动力学和运动耐力【18】。
近期随机试验【19】报道口服抑制剂用于防止婴儿吸入NO撤药后反跳性PAH,还可降低机械通气时间。
一项为期12周双盲随机对照研究【20】显示,随访2年,均能持续性改善病人的临床情况,其中29%的病人6MWD增加60米以上,7%或8%的病人增加了30-60米,而8-9%的病人改善了0-30%,西地那非可改善PAH患者的运动耐力、心功能和血流动力学指标,但不能改善预后。
终末期慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化PAH患者,口服西地那非能降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐力【21】。
1.3.2伐地那非盐酸伐地那非是治疗肺动脉高压另一新的靶向药物。
荆志成等【22】选择特发性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压或修补后先天性心脏病相关肺动脉高压患者66例,以2:
1比例随机进入伐地那非治疗组或安慰剂组。
研究历时1年余,观察12周后,完成患者全部进入12周的盐酸伐地那非开放治疗试验期。
通过12周随机双盲期和另12周开放期观察显示:
和安慰剂组相比,盐酸伐地那非可显著增加肺动脉高压患者6MWD(69米,p<0.001),改善心功能分级(p<0.001),降低肺血管阻力(p=0.003),并减少临床恶化事件的发生(p=0.044)。
表明了小剂量盐酸伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级、心肺循环血流动力学指标,减少因右心衰加重而导致住院或死亡事件的发生。
盐酸伐地那非可用于肺动脉高压患者长期治疗,费用相对经济,患者每月药费不到二千元,极大程度减轻患者经济负担,给患者提供了一个新选择,让更多患者能够看得起病吃得起药,更好的树立患者长期治疗疾病的信心和希望。
1.4以上药物的联合治疗Pharmacotherapydirectedtowardsasinglepathwaymaybe
sufficienttoinduceatemporaryclinicalimprovementwithout
normalizingthePVR[63]andpulmonaryvascularremodeling
islikelytoprogress[5].However,morespeculative,irreversible
RVmaladaptiveremodelingmaybeongoingwhilstPVR
remainselevated,evenifPVRhasbeenreducedwiththerapy;
andhence‘undertreatment’ofPVR,irrespectiveofclinical
response,mayrepresentamissedopportunitytoaffectthe
courseofthedisease[62].
1.4.1内皮素受体拮抗剂和前列环素类药物
1.4.1.1波生坦和依前列醇BREATHE-2(内皮素受体拮抗剂波生坦治疗肺动脉高压的临床试验)是第一个联合治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照临床试验【23】该试验比较33例IPAH和CTD-PAH患者波生坦和依前列醇合用与单用依前列醇的安全性和有效性。
所有入选患者纽约心功能分级III-IV级。
患者在最初的48小时内随机给予静脉注射依前列醇,而后同时按2:
1的比例给予波生坦(后剂量增加到125mgbid)或者安慰剂,16周之后,TPVR(总肺血管阻力)的均值在依前列醇/波生坦组下降36.3%,在依洛前列醇/对照组下降22.6%,而安装PVR(肺血管阻力)、CI(心脏指数)、mPAP(平均肺动脉压)和RAP(右心房压)没有显著改善趋势,各组间WHO-FC(肺动脉高压功能分级)和6MWD亦没有显著差异。
联合治疗组出现的副作用较多,而单用依前列醇患者体循环血压降低和心率加快显著,但患者对波生坦和依前列醇的联合一般都能耐受。
研究者认为主要和次要终点事件缺乏统计学差异是由样本数量少或硬皮病患者分配不均匀造成的。
在研究过程中和结束后不久有3例接受联合治疗的患者死亡。
1.4.1.2波生坦和曲前列素Alarge,randomized,placebo-controlled,double-blindtrialof
235patients(TRIUMPH-1)examinedtheadditionalclinicalbenefit
ofinhaledtreprostiniltopatientsremaininginfunctionalclass
III/IVoneithersildenafil(PDE-5-I)orbosentantherapy[66].By
12weeks,thereweremodestbutstatisticallysignificantincreases
in6MWD,theprimaryendpoint,forthoseinthetreprostinil
arm(20m;p=0.0004)butnotinsecondaryendpointsincluding
functionalclass,TTCWandBorgdyspneascore.
FREEDOMC2isanongoingtrialmeasuring不同形式的曲前列环素与其它药物的联合很少有报道,FREEDOM-C研究是一双盲、安慰剂对照临床试验,该研究评估持续口服曲前列环素和内皮素受体拮抗剂或PDE-5抑制剂对患者运动耐量的影响,该研究计划入选300名各类型肺动脉高压患者。
另外,TRIUMPH-1试验(吸入曲前列环素治疗肺动脉高压)评估已经服用波生坦或西地那非的患者吸入曲前列环素的有效性【24】,经过为期12wk的研究发现,吸入曲前列环素后,6MWD增加20m,并且在统计学上有意义(p=0.0004).
1.4.1.3波生坦和贝前列素97KimSY,ShimJK,ShimYH,HongSW,
ChoiKH,KwakYL.Sildenafiland
beraprostcombinationtherapyinpatients
withpulmonaryhypertensionundergoing
valvularheartsurgery.J.HeartValveDis.
19(3),333–340(2010).
1.4.2内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂
1.4.2.波生坦和西地那非whichhasrecentlycompletedrecruitment,isa
multicenter,noncomparative,open-labeltrialwhichhasemployed
thegoal-directedapproach[77].Patientswerestartedonbosentan
andgivensildenafilat16weeksiftheyhadnotachieveda6MWD
of380m,thisvaluebeingbasedontheobservationthatpatients
whoachievethisdistanceafter3monthsofepoprostenolhavea
betterprognosisthanthosewhodonot[75].Formalpublication
ofresultsisawaited.波生坦和西地那非的联合有较大的应用前景,因为两者均为口服给药,作用于不同的细胞途径,而且都能很好的耐受,最初研究【25】为一持续12周的无对照的9例患者的试验,患者纽约心功能III-IV级,直至最大耐受剂量的波生坦。
联合治疗3个月后,6MWD均值增加15米,持续6-12个月,最大运动氧耗量也有统计学差异,有效的血流动力学参数没有评估,大多数患者心功能分级也有改善。
备受关注的是西地那非和波生坦的联合增加了肝脏损伤的危险【26】,因为西地那非抑制CYP3A4酶的活性,可使血浆波生坦浓度升高。
此外,波生坦诱导CYP3A4系统,显著降低西地那非血浆水平从而降低药物疗效。
这些作用的重要临床意义仍然是未知的,因此联合时建议严密监测血药浓度。
西地那非塞塔生谈
1.4.3PDE-5抑制剂和前列环素类
西地那非和依前列醇国外在对2例IPAH和1例先天性心脏病修补术后肺动脉高压患者的研究【27】中,除了给予最大耐受剂量的静脉注射依前列醇外,患者还接受75-200mg/d西地那非长期口服治疗,结果显示血流动力学和运动耐量有显著提高。
这种联合治疗在增加心输出量上要比单用依前列醇更有效,尽管没有显著的统计学差异。
动脉血氧饱和度没有显著增加,与西地那非优先介导肺动脉树的扩张相一致。
更多的联合治疗方案及许多新的潜在靶向治疗方法正在被深入研究而且都有令人兴奋的结果出现,未来的10年,肺动脉高压的治疗必将呈现一个崭新的局面。
1.5L-精氨酸:
吸入的的NO进入人体内后,激活肺血管平滑肌细胞内鸟甘酸环化酶,使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷增多,从而使肺血管扩张,PAP下降。
在体内NO是由L精氨酸(在NO合成酶作用下)合成而来,故可通过外源性给予L-精氨酸促进内源性NO的生成。
目前国外有L-精氨酸片剂和针剂,临床试验尚在进行中【28】。
吸入一氧化氮
1.6血管活性肠肽血管活性肠肽是一种神经递质,系分泌胰高血糖素生长因子释放因子家族中的一员,主要通过血管活性肠肽受体激活环磷酸腺苷、cGMP系统发生作用,有效扩张体循环及肺循环血管,也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。
PAH体内中发现血管活性肠肽免疫活性下降及受体表达增加表明血管活性肠肽存在缺陷。
最近研究表明,部分PAH患者短期或长期吸入血管活性肠肽治疗有效【29】。
1.7Rho激酶抑制剂其机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达,从而改善内皮依赖性的血管舒张,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡,减少炎性细胞的浸润。
法舒地尔是目前研究比较多的Rho激酶抑制剂。
Fukumoto等【30】观察了法舒地尔单次给药对9例严重PAH患者的急性作用,发现法舒地尔可以轻度降低肺动脉压力、增加心指数,明显降低肺血管阻力,且未引起低血压等不良反应。
1.8他汀类药物Girgis等【31】利用大鼠慢性低氧性PAH模型用辛伐他汀进行干预。
结果显示,辛伐他汀明显减轻了PAH的形成。
治疗组的右心室肥厚程度、肺泡内血管的肌化程度、小动脉中膜厚度较对照组也明显减轻。
Nishimura等【32】用辛伐他汀对已形成严重PAH的大鼠模型进行了研究,结果显示对照组大鼠肺动脉压两周内进一步恶化并出现部分死亡;而辛伐他汀组的大鼠肺动脉压力在6周内明显下降,右心室肥厚程度、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度进行性下降。
2.其他药物治疗包括腺苷,镁离子,羟色胺受体阻滞剂等。
对原发性肺动脉高压腺苷具有降低肺动脉压和肺血管阻力作用。
其缺点是作用维持时间短,溶解度低。
腺苷需持续静滴注给药。
镁离子具有抑制钙离子内流作用,并可改善动脉血氧饱和度。
镁离子尚有促进一氧化氮合成、激活腺苷酸环化酶和增加前列环素释放等作用。
由于肺动脉内含有较多5-羟色胺受体,故5-羟色胺受体阻滞剂(如酮舍林)可作为肺动脉高压的一种治疗药物。
3.非药物治疗
3.1基因治疗基因治疗肺动脉高压是指利用适当的载体,通过静脉注射等途径将目的基因转染到体内.转录表达相应的具有血管活性的蛋白产物,达到治疗肺动脉高压的目的。
3.2基于内皮祖细胞的基因治疗【34】目前基于EPCs的PH基因治疗的PH基因治疗有一氧化氮合酶,降钙素基因相关肽,肾上腺髓质素基因等。
3.3原发性肺动脉高压的相关或调节基因
2000年国外发现近一半的家族性原发性肺动脉高压患者有骨形态发生蛋白受体2基因(BMPR-Ⅱ)突变,25%-30%的散发性原发性肺动脉高压患者也有BMPR-Ⅱ突变,而在继发性肺动脉高压患者中迄今未发现有此基因突变,并认为BMPR-Ⅱ突变可能是大多数甚至全部原发性肺动脉高压的病因。
因此将原发性肺动脉高压的相关或调节基因作为基因药物,通过重组DNA技术使其在体内表达.有望成为将来治疗原发性肺动脉高压的一个重要手段【35】。
4.外科治疗肺动脉高压的外科治疗是药物治疗的补充手段,房间隔造口术和Potts分流术(降主动脉-左肺动脉侧侧吻合术)是对重症PHA患者的减压姑息治疗。
肺动脉内膜剥脱术(PEA)用于血栓栓塞性肺动脉高压患者中央型者肺移植用于终末期患者的治疗。
综上所述,随着对肺动脉高压的发病机制研究的不断深入,以及在发病不同途径新药物的临床应用,给肺动脉高压治疗开辟了广阔的前景。
但是目前仍缺少十分有效的手段,继续这方面的研究并发掘新的治疗手段(靶向药物)仍是今后一段时间内心血管工作者长期的任务。
参考文献
[1]ChinKM,RubinLJ.Pulmonaryarterialhypertension[J].JAmCollCardiol,2008,51(16):
1527–1538.
[2]RosenzweigEB,IvyDD,WidlitzA,eta1.Effectsoflong-termbosentaninchildrenwithpulmoharyarterialhypertension.JAmCollCardiol,2005;46:
697-704.
[3]HumbertM,SitbonO,SimonneauG.Treatmentofpulmonaryarterialhypertension[J].NEndJMed,2004,351(14):
1425–1436.
[4]GalieN,ManesA,NegroL,PalazziniM,Bacchia-ReggianiML,BranziA.Ametaanalysisofrandomizedcontrolledtrialsinpulmonaryarterialhypertension[J].EurHeartJ,2009,30:
394–403.
[5]RyersonCJ,NayarS,SwistonJR,SinDD.Pharmacotherapyinpulmonaryarterial
hypertension:
asystematicreviewandmeta-analysis[J].RespirRes,2010,11:
12.
[6]MacchiaA,MarchioliR,MarfisiRetal.Ameta-analysisoftrialsofpulmonary
hypertens
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