复方五味子片产品工艺验证方案ING.docx
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复方五味子片产品工艺验证方案ING
类别:
验证方案 编号:
TV-03-004(00)
部门:
生产技术部 页码:
共15页,第1页
复方五味子片
产品工艺验证方案
版次:
√新订□替代:
起草人:
年月日
批准人:
年月日
验证方案审批表
文件编号:
R-V-002(00)
审核人
部门
职 务
签名
日期
目 录
1验证概述
2验证目的
3参与验证部门职责及分工
4 验证小组成员及分工
5 验证小组成员培训情况
6验证文件基础
7验证工艺流程图
8验证所涉及的主要设备及相应操作规程
9验证内容
10成品综合质量评价
11偏差分析与漏项说明
12验证结论
13确立文件
14再验证计划
15附件
1 验证概述:
复方五味子片为我公司的老产品,近几年很少生产,由于公司GMP改造后,生产设备和生产环境发生了变化,为证实该产品生产工艺的稳定性和可靠性。
在特殊监控条件下,随生产进行3批同步验证,提取批量为100-200万片/批,制剂批量为100万片/批。
对影响产品质量的关键工序如:
药材的渗漉、乙醇回收与浓缩、制粒、压片、上衣、内包等工序进行工艺条件的可控性、物料收率的稳定性、半成品质量及成品的质量的符合性的验证。
从而证明该产品的生产工艺是稳定和可靠的,所生产的产品质量能达到预定要求。
2验证目的:
证明生产设备和生产环境发生变化后,该产品工艺是稳定和可靠的,产品符合预期的质量标准,工艺可以投入使用。
3参与验证的部门职责
3.1验证委员会:
负责审核、批准验证方案和验证报告,发放验证证书。
3.2生产技术部:
负责验证方案的设计,对验证小组的人员进行培训、考核,参与各项验证工作,并写出验证报告。
3.3质量保证部:
负责中间产品和成品取样、检验,质量监控与审核。
3.4四车间、二车间:
负责实施验证,收集验证数据及记录。
3.5动力工程部:
负责验证相关设备技术支持与服务。
4验证小组成员分工:
姓 名
部门
工作分工
生产技术部
项目组长
生产技术部
组织实施、方案与报告审核
生产技术部
起草方案和总结报告,参与实施
质量保证部
质量检验审核
质量保证部
质量检验
二车间
组织实施
二车间
参与实施、收集数据
二车间
质量监督
四车间
组织实施
质量保证部
质量监督、取样
四车间
参与实施、收集数据
四车间
质量监督
四车间
质量检验
5验证培训要求:
参与本次验证的主要人员必须在生产技术部的统一组织下对验证方案及试行工艺进行培训学习,经验证小组考核确认合格。
6验证文件基础:
文件名称
文件编号
复方五味子片(糖衣片)工艺规程(试行)
TS-03-011(00)
复方五味子片(糖衣片)中间产品质量标准
QS-SP03-010(00)
复方五味子片(糖衣片)中间产品检验操作规程
SOP-QC-SP03-
复方五味子片(糖衣片)质量标准
QS-03-042(03)
复方五味子片(糖衣片)检验操作规程
SOP-QC-03-
7验证工艺流程图(见附表)
8验证所涉及的主要设备及相应操作规程:
提
取
3M3多能式中药提取罐
SOP-EM-065
1000L渗漉罐操作规程
SOP-EM-067
500L真空减压浓缩罐
SOP-EM-061
外循环真空蒸发器
SOP-EM-055
制
粒
30B吸尘粉碎机组
SOP-EM-115
口服固体制剂配料岗位操作规程
SOP-PMC-004
HLSG-200型高效湿法混合制粒机操作规程
SOP-EM-005
GFG-400型高效沸腾干燥机操作规程
SOP-EM-101
KZL-160型整粒机操作规程
SOP-EM-103
制粒岗位操作规程
SOP-PM03-001
固体制剂干燥岗位操作规程
SOP-PMC-006
整粒岗位操作规程
SOP-PM03-002
口服固体制剂混合岗位操作规程
SOP-PMC-005
ZGH-1.5型真空进料高效混合机操作规程
SOP-EM-009
压
片
片剂压片岗位操作规程
SOP-PM03-003
ZP-35A压片机操作规程
SOP-EM-027
包
衣
片剂包糖衣岗位操作规程
SOP-PM03-005
片剂包糖衣溶液配制操作规程
SOP-PM03-004
GBJ-150高效包衣机操作规程
SOP-EM-029
包
装
片剂铝塑包装岗位操作规程
SOP-PM03-010
DPP-250C型自动泡罩包装机操作规程
SOP-EM-031
外包装岗位操作规程
SOP-PMC-002
9验证内容:
9.1渗漉:
9.1.1渗漉工艺参数的可控性:
五味子粗粉250kg/100万片,湿润后密闭放置半小时,浸渍时间为48小时,渗漉速度为800~1000mL/分钟.控制总量为150万ml,渗漉液过滤。
乙醇浓度:
30%
9.1.2收率的稳定性:
渗漉液体积110-135万ml/100万片。
9.1.3可接受标准:
渗漉液性状为棕色液体。
渗漉尾液色淡近无色。
9.1.4物料:
五味子粗粉250kg/100万片。
9.1.5检验
9.1.5.1渗漉液:
取渗漉尾液20ml,置可见光下检查色淡近无色。
9.1.5.2取样方法:
渗漉液:
30%乙醇渗漉时收集到110万ml时,取样。
9.1.6记录:
9.1.6.1渗漉工艺条件与生产记录表
工序
项目
批号罐号
工艺条件
01
02
03
湿润
药材量
250kg/100万片
湿润时间
0.5(h)
润药溶剂用量
--
浸渍
浸渍溶剂用量
--
浸渍时间
48(h)
渗漉
总溶剂量
150万ml/100万片
渗漉速度
800~1000mL/分钟
渗漉时间
-
操作人
日期
9.1.6.2渗漉液收率与质量记录表
项目
批号
指标规定
01
02
03
性状
棕色液体
体积
110~135(万ml/100万片)
检查人
日期
9.1.6.3渗漉液检测记录表
批号
可接受标准
结果
检查人
日期
01
渗漉液性状为棕色液体。
渗漉尾液色淡近无色。
02
渗漉液性状为棕色液体。
渗漉尾液色淡近无色。
03
渗漉液性状为棕色液体。
渗漉尾液色淡近无色。
9.1.7评价与小结:
评价人:
年 月 日
9.2 乙醇回收、浓缩:
9.2.1工艺参数的可控性:
真空度0.02-0.05Mpa,控制回收浓缩温度60-80℃,相对密度为1.30~1.35(20℃)。
体积为4-6万ml/100万片。
9.2.2收率的稳定性:
4-6万ml/100万片的浸膏。
9.2.3浸膏质量的符合性:
项目
要求
性状
不得有焦屑,无酸败现象
体 积
4~6万ml/100万片
相对密度
1.30-1.35(20℃)
9.2.4物料:
渗漉液110-135万ml/100万片。
9.2.5检测:
9.2.5.1按《复方五味子片(中间产品)检验操作规程》[SOP-QC-SP03-0]检测。
9.2.5.2取样方法:
浸膏:
每桶中间取样50ml混合均匀做样。
9.2.5.3 可接受标准:
浸膏:
为黄棕色液体,用95%乙醇调整含醇量为30%不应有沉淀产生。
9.2.6 记录:
9.2.6.1乙醇回收、浓缩工艺条件与生产记录表
项目
批号
工艺条件
01
02
03
浓缩温度(℃)
60~80
真空度(Mpa)
0.02~0.05
操作人
日期
9.2.6.3浓缩收率与质量检测记录表
项目
批号
工艺条件
01
02
03
性状
不得有焦屑,无酸败现象
调醇后沉淀情况
不得有沉淀
体积
4~6万ml/100万片
相对密度
1.30-1.35(20℃)
检验人
日期
9.2.7评价与小结:
评价人:
年 月 日
9.3制粒、干燥、整粒、总混:
9.3.1工艺参数的可控性:
9.3.1.1制粒:
分四次制粒,将配制好的原辅料,投入HLSG-200高效混合湿法制粒机中,调节搅拌桨速度100~160转/分钟、切割刀转速为1000~1600转/分钟,预混合10分钟,加入五味子浸膏和40%~60%乙醇5500~7500m剂/次,搅拌6~15分钟,打开出料口将湿粒放入沸腾干燥机料车内。
9.3.1.2干燥:
采用高效沸腾干燥机干燥。
控制进风温度为60~70℃,出风温度为50~65℃,干燥过程中通过观察窗注意观察颗粒的干燥情况,干燥时间40~70分钟,每次投入湿颗粒重量60~120kg。
9.3.1.3整粒:
将干燥好的颗粒投入KZL-160型快速整粒机中整粒,筛目16目。
9.3.1.4混合:
将整好的颗粒加硬脂酸镁抽入ZGH-1.5型真空进料高效混合机中总混,混合时间10分钟,转速10转/分。
9.3.2收率的稳定性:
制粒、干燥、整粒收率≥98%;混合收率≥99.0%
9.3.3颗粒质量的符合性:
项目
质量要求
水分
≤4.0%
9.3.4物料:
4-6万ml浸膏、维生素B15kg、甘油磷酸钙25kg、甘油磷酸铁25kg、蔗糖细粉70-80kg,淀粉100kg,羧甲基淀粉钠12.5kg、硬脂酸镁3.5kg。
9.3.5检测:
9.3.5.1 按《复方五味子片(中间产品)检验操作规程》[SOP-QC-SP03-0]检测颗粒的水分。
9.3.5.2 取样方法:
混合10分钟后,每批装5桶,每桶随机取样,3批共取15个样品。
均一性检验取样:
选取其中每锅水分数据进行数理分析。
9.3.6记录:
9.3.6.1制粒、干燥、整粒、总混工艺条件与生产记录表
项目
批号
工艺条件
01
02
03
制
粒
预混时间
10分钟/料
粘合剂
浸膏、40%~60%乙醇5500~7500Ml/料
桨叶速度r/min
100-160
飞刀速度r/min
1000-1600
搅拌时间s/料
360-900s/料
干
燥
整
粒
干燥时间
40-70分钟
进风温度
60-70℃
出风温度
50-65℃
筛目
16目
混
合
混合时间(分钟)
10
转速(转/分)
10
操作人
生产日期
9.3.6.2颗粒收率记录表
项目
批号
工艺条件
01
02
03
制粒干燥整粒收率
98%
总混收率
99.0%
操作人
日期
制粒干燥整粒收率=(干颗粒重量+尾料+取样量)/原辅料投入量×100%
总混收率=(混合后颗粒重量+取样量)/(混合前颗粒重量+原辅料投入量)×100%
9.3.6.3颗粒水分质量检验记录表
批号
样1
样2
样3
样4
样5
S
UCL
LCL
内控
结果
01
02
03
9.3.6.4颗粒均匀度计算:
9.3.6.4.1计算公式:
水分平均值
=
n:
为样品数
标准差S=
置信区间
式中t值查t分布系数f=n-1栏数值,
如本例f=n-1=5-1=4t0.01/2为4.60
均匀度表说明:
UCL----置信上限 LCL----置信下限
规定上限---内控标准
结论:
颗粒总混后水分数据均在置信上限与置信下限之间,并且置信上限不高于内控标准4.0%,表明混合后颗粒具有质量均一性,可以确定为一个批次的产品。
9.3.7评价与小结:
评价人:
年 月 日
9.4 压片:
9.4.1工艺参数的可控性:
转速10~25转/分钟,压片压力40~70KN,,深弧冲模为9mm。
素片的硬度≥3kg。
9.4.2压片收率的稳定性:
压片收率≥99%。
9.4.3素片质量的符合性
性状
本品为棕色或褐色基片。
基片表面光滑平整,色泽均匀,边缘圆整,无异形片,无异物。
崩解时限
在30分钟内应全部崩解
重量差异
±6.0%
基片硬度
≥3Kg
9.4.4物料:
颗粒250kg/100万片。
9.4.5检测
9.4.5.1按《复方五味子片(中间产品)检验操作规程》[SOP-QC-SP03-005]检测素片的性状、崩解时限、重量差异、硬度。
9.4.5.2取样方法:
每批随机取样。
9.4.6记录:
9.4.6.1压片工艺条件与生产记录表
项目
批号、机号
工艺条件
01
02
03
压片压力
40~70KN
转速
10~25转/分钟
操作人
日期
9.4.6.2压片片重控制生产记录:
产品批号
01
机号
取样时间
轨道
实压g/片重
片重差异
操作人
15分钟
左
右
30分钟
左
右
45分钟
左
右
60分钟
左
右
…分钟
左
右
生产日期
9.4.6.3素片收率与质量检验记录表
指标要求
批号
颗粒重
素片重
性状
片重差异
硬度
崩解时限
检验人
收率
Kg
Kg
棕色
或褐色
±6.0%
≥3kg
≤30分钟
≥98%
收率=素片重量+尾料+取样量/颗粒重量×100%
9.4.7评价与小结:
评价人:
年 月 日
9.5 包衣:
9.5.1工艺参数的可控性:
隔离层:
干燥温度30-50℃,4~6分钟/每次,2~3次
混浆层:
干燥温度30-45℃,4~6分钟/每次,10~15次
糖衣层:
干燥温度35~45℃,5~6分钟/每次,6~10次
有色糖衣层:
干燥温度30~35℃,4~6分钟/每次,6~10次
9.5.2糖衣片收率的稳定性:
95%以上。
9.5.3糖衣片质量标准表
性状
片面光滑平整,边缘圆整,颜色均匀,无异形片,无异物。
水 分
≤4.0%。
崩解时限
应在50分钟内崩解
9.5.4物料:
素片重量250kg、滑石粉60kg、蔗糖180kg。
9.5.5检测:
9.5.5.1按《复方五味子片(中间产品)检验操作规程》[SOP-QC-SP03-005?
]检测衣片的性状、崩解时限、水分。
9.5.5.2取样方法:
每批分4锅包衣,每锅随机取样,每批4个样,3批共12个样。
均一性检验取样:
选取其中每锅水分数据进行数理分析。
9.5.6记录:
9.5.6.1包衣工艺条件与生产记录表
项目
批号、锅次
干燥温度、时间
转速
喷速
g
素片
重
衣片
重
增重率
%
操作人
日期
隔离层
混浆层
糖衣层
有色糖衣层
工艺条件
30-50℃
4~6分钟
30-45℃
4~6分钟
35~45℃5~6分钟
30~35℃4~6分钟
8-10r/
min
2000-3000/次
kg
kg
60-110
01
1
2
3
4
02
1
2
3
4
03
1
2
3
4
9.5.6.2糖包衣片收率与质量检验记录表
项目
锅
次
水分
崩解时限
性状
检验人
收率
指标要求
批号
≤4.0%
≤50分钟
片面光亮,边缘圆整,
色泽均匀,无针孔
≥95%
01
1
2
3
4
02
1
2
3
4
03
1
2
3
4
收率=(衣片重量+取样量+尾料)/(素片重量+蔗糖和滑石粉量)×100%
9.5.6.3糖衣片水分均匀度计算:
9.5.6.4计算公式:
水分平均值
=
n:
为样品数
标准差S=
置信区间
式中t值查t分布系数f=n-1栏数值,
如本例f=n-1=4-1=3 t0.01/2为5.841
均匀度表说明:
UCL----置信上限 LCL----置信下限
规定上限---内控标准
结论:
包糖衣后衣片水分数据均在置信上限与置信下限之间,并且置信上限不高于内控标准4.0%,表明包糖衣后衣片具有质量均一性。
9.5.7评价与结论:
评价人:
年 月 日
10 成品综合质量评价:
10.1成品质量标准:
检验项目
法定标准
内控标准
检验依据
性状
符合规定
符合规定
WS3-B-2207-96
《卫生部中药成方制剂》第11册第151页
鉴别
(1)
呈正反应
呈正反应
(2)
符合规定
符合规定
检查
崩解时限
不得过60分钟
不得过55分钟
《中国药典》2005年版一部附录ⅫA
微生物限度
细菌数
不得大于1000CFU/g
不得大于900CFU/g
《中国药典》2005年版一部附录ⅩⅢC
霉菌
酵母菌数
不得大于100CFU/g
不得大于90CFU/g
大肠埃希菌
活螨
均不得检出
均不得检出
10.2成品检测方法:
按《复方五味子片检验操作规程》[SOP-QC-03-005?
]检测.
10.3取样方法:
按《成品取样操作程序》[SOP-QC-005]取样。
10.4评价与小结:
评价人:
年 月 日
11 偏差分析及漏项说明:
在验证过程中如发生偏差或漏项应分析说明。
若方案的条件发生变化时要重新修订方案,或做一个补充方案,应填写《验证项目变更审批表》[R-V-003]经验证委员会批准后再做验证
12 验证结论:
评价与批准人:
年 月 日
13确立文件(有无修改内容):
复方五味子片工艺规程[TS-03-011]。
14再验证计划:
正常生产情况下每四年进行定期再验证。
或有下列情况时进行再验证:
14.1产品质量的主要因素,如工艺,质量控制方法,主要原辅料、生产设备或生产介质发生变化时需要进行再验证。
14.2批次量有数量级的变更需要进行再验证。
14.3趋势分析中发现有系统性偏差需要进行再验证。
15 附件:
15.1产品批生产记录。
15.成品、半成品检验报告书。
附件:
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