生产管理培训GMP兽药生产质量管理规范培训指南.docx

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生产管理培训GMP兽药生产质量管理规范培训指南

第九章 生产管理

概述

   生产管理是兽药生产个的重要环节，也是兽药GMP的重要组成部分。

按照兽药GMP的精神，合格的产品质量是设计和生产出来的，而不是仅仅依靠检验检出来的。

实施兽药GMP就是要使企业的质量工作的重点从传统的产品检验转向对生产过程的控制。

只有严格控制生产全过程以及影响生产质量的各种因素，才能确保最终的产品万无一失，兽药GMP的“预防为主”的原则在生产管理的环节中得到了较多的体现。

   兽药生产过程是一个以工序生产为基础的过程，任何一个工序出现波动（如人员、环境、设备、原辅料、工艺等），必然要引起成品质量的波动。

因此，通过生产过程的控制来保证质量是兽药GMP的基本思想。

企业的生产管理部门的工作目标是：

确保生产按照预定的生产方法和其他相关程序及兽药GMP的要求进行，确保生产过程是处在受控状况下，从而保证产品符合质量标准要求和兽药GMP的要求。

   要实现这个目标，需要具备三个基本要素：

①要有具备专业知识和操作技能的生产管理人员和操作人员，即需要训练有素的人员。

②需要各种优良的文件，如文件化的工艺规程、标准操作规程、批生产记录等。

③需要非常有效的过程监控，对生产全过程和相关措施进行严格的监控，并进行记录，保证生产按预定工艺进行。

本章主要介绍怎样在清晰、准确、有效的生产管理文件的支撑下，对生产的全过程进行严格控制，同时根据不同的兽药制剂生产过程，分别介绍一些有关的生产管理技术要求。

第一节 生产管理文件

   本节生产管理文件是指生产管理中的工作标准，包括：

工艺规程、岗位操作法或标准

操作规程和生产记录。

   一、工艺规程的制订、修改和更改

（一）制订   

   《兽药GMP》在第七十二条明确规定了生产兽药必须制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。

工艺规程是兽药生产和质量控制中最重要的文件，是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件，是企业组织和指导生产的重要依据，也是技术管理工作的基础。

制订工艺规程的目的是为生产各部门提供了一个共同遵守的技术准则，以保证每一兽药产品在整个有效期内都能保持预定设计的质量。

工艺规程的制订及管理没有一个固定的模式，与各企业的机构设置有关。

一般工艺规程必须由具有足够制药知识和经验并通晓产品的生产和质量管理的人员组织编写。

编写后，应由质量管理部门组织企业的专业人员进行审核，经主管生产和质量的负责人批准后执行。

这一活动需有文字记录，并有编写人、审核人、批准人的签字、日期及批准执行的日期。

（二）主要内容

工艺规程虽没百千篇一律的格式，但从兽药GMP要求和实践来看，通常原料药的工艺规程按每一品种编制，制剂除可按品种编制外，也可按剂型编制通用的工艺规程，然后再按具体品种的特性编制产品的工艺规程，涉及通用部分可只体现文件号。

一般工艺规程出以下几部分组成：

1．封面与首页 封面上应明确本工艺规程是某一产品或某一剂型的生产工艺规程，明确编制人、审核人、批准人签字及日期，明确批准执行日期。

2．目录 工艺规程可分若干单元，每一单元可细分，目录中应注明单元际题及所在页码。

3．正文 正文是工艺规程的核心部分，应根据本企业的产品和兽药GMP的要求来分别制订原料和制剂的工艺规程。

4．补充部分 指附录和附页，一方面对正文内容所作的补充，另一方面是用以帮助理解标准的内容，以便于正确掌握和使用。

附：

工艺规程制订示意图

附：

制剂工艺规程的主要内容。

1.        产品名称、剂型、规格。

2.        处方和依据。

3.        生产工艺流程。

4.        操作过程及工艺条件。

5.        工艺卫生和环境卫生（包括对净化化级别要求）。

6.        本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求。

7.        原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项。

8.        中间产品的检查方法及控制。

9.        需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求。

10.    包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期。

11.    原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。

12.    设备一览表、主要设备生产能力。

13.    技术安全及劳动保护。

14.    劳动组织及岗位定员。

15.    附录（常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等）。

16.    附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（三）工艺规程编制中应注意的事项

（1）内容全面。

如从兽药批准文件到生产控制的方法、各种质量标准直至该品种工艺

规程变更的登记等。

（2）有较多内容相同或重复时，可采取将相同内容汇编等形式，集中为一个或几个文件，工艺规程中可只体现版本号成文件号等。

（3）以体现生产方法为原则，不必过细；但可形式多样化，以实用、能作为其他文件的重要依据为原则。

（四）修订与更改

工艺规程一经批准，不得任意改动，各级操作人员和管理人员都应严格执行。

对不符合工艺规程的指令或无批准手续变更操作的指令，操作人员应该拒绝执行。

工艺规程一般3—5年修订一次。

当有重大工艺改革、设备更新、原辅料变更等，需要组织工艺验证，证明对质量无影响时才能通过批准更改工艺规程。

一般的工艺和设备改进项目，由有关部门提出书面报告，经试验在不影响产品质量情况下，通过规定的程序，批准修订稿，修订稿的编写、审核、批淮程序与制订程序相同，并注明修改日期、实施日期、各级人员的签字。

二、岗位操作法和标准操作规程的制订、修改和更改

1．制订 岗位操作法是对备具体生产操作岗位的生产操作程序、技术、质量管理等方面作进一步详细要求。

标准操作规程也称SOP，是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也就是对某项具体操作所作的书面文件企业可选择一种形式进行编制。

目前多数企业选择制订SOP文件。

这二份文件也均应有专人组织编写，经技术负责人审核，质量管理部门批准后执行，岗位操作法和SOP应有编写人、审核人、批准人的签字及批准执行日期。

 附：

SOP的制订程序（见下页示意图）

 2．主要内容

（1）岗位操作法内容虽不同于工艺规程，但也可分为封面与首页、目录、正文和补充几个部分，其中封面、目录、补充部分参考前述工艺规程，正文内容有不同的侧重。

附：

制剂岗位操作法。

1）       岗位操作法名称。

2）       编号、颁发部门、生效日期。

3）       所属生产车间名称（如必要，指明产品名称）、岗位名称。

4）       原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量。

5）       生产操作方法与要点。

6）       重点操作的复核制度以及防止混药、差错的注意事项。

7）       工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项。

8）       主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查方法及验收。

9）       安全防火和劳动保护。

10）    异常现象的报告及处理。

11）    本岗位制成品的名称及质量标准。

12）    度量衡器的检查与校正。

13）    综合利用与“三废”治理。

14）    本岗位物料平衡、技术经济指标及其计算。

15）    附录（有关理化常数、计算公式、换算表等）。

16）    附页（供修改时登记批准日期、文号和内容用）。

（2）标准操作规程（SOP）。

标准操作规程（SOP）是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

也可作为组成岗位操作法的基础单元。

SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程。

企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。

附：

SOP主要内容

1）       操作法名称。

2）       编号、颁发部门、生效日期。

3）       所属生产（或管理）部门、产品、岗位、适用范围。

4）       操作方法（或工作方法）及程序。

5）       采用原辅材料（中间产品、包装材料）的名称、规格。

6）       采用工器具的名称、规格及用量。

7）       操作人员。

8）       附录。

9）       附页。

（3）SOP编制中的注意事项。

1）       对要进行的工序操作（作业）给出一个合适的名称。

2）       对要达到的目的，和本作业的职责规定明确。

3）       对本SOP规定的范围应明确。

4）       工作程序流程化，逐步展开，明确由谁作业，作业内容是什么，作业所应达到的标准，

5）       如何达到，谁来监控，作业的批准人或授权人明确。

6）       对较大系统的作业管理，可先有—个原则，然后再细化。

7）       切忌教条，生搬硬套。

（例SOP范文，参考附表）

3．修订与更改 岗位操作法和SOP一般不超过2年修订一次，其修订、审核、批准程序与制订时相同。

（一）制订与修订

   企业根据生产规程的要求，按照SOP的操作程序进行生产操作，必然要产生一系列的生产管理记录。

这些记录是生产过程的操作凭证，反映生产环节的实际情况，是文件管理的一部分，因此生产管理的记录应根据工艺规程、操作要点、技术参数等内容设计，能体现出产品的特点。

记录的设计、修改等程序应该与工艺规程等制订、修订程序相同。

（二）生产记录类文件的主要内容

   1．岗位操作记录 岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录。

岗位操作记录可与岗位操作法或SOP设计在一起，便于对照操作要求及检查；也可以表格形式作为执行岗位操作内容填写。

以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP要点设计，防止关键操作记录的遗漏，以充分体现操作过程的受控情况及记录的可溯性。

附：

岗位操作记录主要内容

1）       岗位操作法或SOP的名称。

2）       编号、颁发部门、生效日期。

3）       产品名称、所属部门及本岗位名称。

4）       本岗位半成品名称及批号、规格。

5）       操作开始及完成时间。

6）       上批清场工作记录、操作人及检查人姓名。

7）       本岗位投入物料的品名、批号、规格、数量、质量情况及来源、投料人及复核人姓名（签名）。

8）       本岗位操作过程、工艺条件及参数。

9）       设备的清洗、运转情况。

10）    本岗位半成品（或成品）质控内容及结果，质控人员姓名及报告单编号。

11）    物料平衡及差异情况说明。

12）    特殊情况纪要及注释。

13）    本岗位操作人员、检查人员及岗位负责人姓名。

括各岗位操作记录和其他相关记录。

批生产记录能提供该产品的生产历史，以及与质量有关的所有情况，批生产记录有质量的可追溯性，通过记录可以了解生产全过程的产品数量和质量情况，全面反映产品工艺规程的执行过程和结果。

   附：

（1）批生产记录主要内容：

1）       编号。

2）       产品名称、规格。

3）       生产批号；生产指令。

4）       开始生产日期和时间，各工序半成品及成品完成的日期。

5）       各工序生产负责人、操作者及检查员姓名。

6）       各工序清场操作记录，操作者及检查员姓名。

7）       各工序采用的原物料名称、规格、质量及数量。

8）       工艺过程各种关键参数及产出数量。

9）       各工序使用的设备及使用情况。

10）    各工序生产过程质控记录及质控人员姓名。

11）    各工序的物料平衡及评估和说明。

12）    本批产量。

13）    本批产品成品检验记录及报告单号码。

14）    对特殊情况的纪要和注释。

15）    该产品生产负责人签名。

（2）批生产记录的组成：

1）       生产计划单和生产指令。

2）       各工序岗位操作记录。

3）       各工序的交接记录。

4）       中间品、半成品的质量控制记录。

5）       工艺查证记录。

6）       各工序的清场记录。

7）       质量检验报告等。

   3．批包装记录 批包装记录是指每批产品包装工序操作内容的记录。

实际上是包装与贴签工序在SOP指令下的记录。

为保证所用的标签、标示物和包装材料的使用正确性，应制定严格的SOP并记录整个操作过程。

批包装记录与批生产记录一起组成批档案。

批包装记录的主要内容：

（1）编号。

（2）产品名称、规格、包装规格。

（3）生产批号。

（4）操作开始及完成日期。

（5）上一批清场操作记录（副本）及本次包装清场记录（正本）。

（6）重要阶段操作者和检查者姓名。

（7）待包装产品的数量、计划生产成品量与实际产品量及说明。

（8）包装过程质控记录及质控人员姓名，以及包装完成后的检验核对结果，核对人签名。

（9）包装操作过程，包括设备及包装生产线的使用情况。

（10）使用的包装材料记录，包括有批号的标签和使用说明书样张及产品合格证。

（11）领、退料及销毁记录以及发放、领用、核对人员的签名。

（12）装箱记录，有无并批，并批的批号记录以及本批的零头去向。

（13）包装工序负责人签名。

需要特别说明的是：

①待包装产品的名称应依据国家兽药典标准或经批准的法定标准来填写，不同的规格也应在标示物上明显标示，避免混淆。

②记录包装产品应分别记录大、小包装数量，以便于核对数量，避免漏装。

4．清场记录 清场包括清理场地和清洁场地，清场的目的在于有效地防止生产中兽药混淆和差错事故产生，防止交叉污染的产生，所以，清场也是兽药GMP的重要内容。

清场记录就是对清场过程进行准确记录，内容至少包括：

工序名称、产品名称、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人签名等。

清场记录可以与批生产记录设计在一起，其中检查项目至少涉及四个方面：

（1）物料（原辅料、半成品、包装材料、成品、剩余材料、散装品、印刷标志物等）。

（2）生产指令、生产记录等书面文字材料。

（3）生产中的各种状态标志等。

（4）清洁卫生工作。

（三）批生产记录设计编制注意事项

（1）应有反映生产过程的主要环节及重要细节的记录。

（2）应能反映工序的顺序性，确保工艺畅通，对工序依次进行编号。

（3）应能反映各工序是否按规定的步骤执行，有检查的记录。

（4）更好的设计应能指导备工序的操作人员按SOP执行。

（5）应能反映各工序操作过程中各工艺参数允许或合理的偏差范围，并有在受控状态下的记录。

（6）记录应具有可追溯性、惟一性，能正确反映不同批的生产情况。

（四）记录填写中的注意事项：

（1）内容真实，数据完整，记录及时，不能造假记录。

（2）字迹消晰，端正，不能用铅笔填写。

（3）不得撕毁或任意涂改记录，更改错误时，不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液，应在错误处划一横线，在旁边重写，签名并注明日期。

（4）按表格设计的内容填写齐全，不能留有空格，如无内容填写时要用“—”表示，重复上面内容记录时，不能用“同上”或简写符号“、、”表示，应重新抄写。

（5）品名不得简写，应写全名，如硫酸庆大霉素，不能写成“庆大”。

（6）与其他岗位、班组或车间有关联的操作记录应做到—致性、连贯性。

（7）操作者、复核者均血填写全名，不能只写出姓或名。

（8）填写日期应横写，不能简写。

如2002年1月20日不行写成02、1/20或20/1等形式。

四、生产管理文件的管理和发放

一经批准生效的生产工艺规程、SOP等文件，均应建立编号，确定保密级别、打印数量和发放部门，并填写发放登记表。

初稿及正式件应由技术档案室存档。

当上述文件修订和更改时，应将批准的修订稿及时发放至有关部门，同时收回作废的文件，并将收回的文件置技术档案室存档。

五、生产管理文件编制的若干规定

（1）各种工艺技术参数和技术经济定额之计量单位均按国家规定采用法定计量单位。

（2）成品按《中华人民共和国兽药典》或兽药管理部门批准的法定名称为准。

（3）原辅料名称一律采用化学名，适当附注商品名或其他通用别名。

（4）成品、中间体、原料分子量一律以最新国际原子量表计算，取两位小数。

11．附录：

（略）

12．附页：

（略）

第二节 生产过程的管理

   生产管理系统的运作以生产过程的有效受控为手段，从根本上保证产品的质量。

生产过程实际上包含了二个过程，一是物料的加工过程，即原辅料一加工一成品入库的过程；二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上报汇总，这二个过程是互相交织的，通过对文件传递过程的控制来实现对物料流转过程的控制，其中真正控制生产过程的，还是各级员工，人是兽药生产的主体。

因此，生产过程的管理也是各级人员依据标准文件，在物料加工过程中对各个环节的质量控制。

   一、生产指令的下达

   一批兽药的生产起始于该产品的生产指令的正式下达，生产指令应为书面的文件。

由谁发出生产指令，没有统一的规定，通常情况下由生产管理部门根据生产计划下达。

有些兽药企业和一些人用药生产企业使用计算机来控制物流，他们的生产指令通常由计划部门下达。

指令告诉人们应做什么，如何才能做好。

生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。

   生产车间一般有专人接收生产指令。

接收的过程也是对指令中数量和内容准确性的确认。

只有核对无误后才能将其分发至各工段。

一般由各工段长负责接收相应的文件，再下发至相应的班组。

通过这样一个生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产过程中受控的第一步。

   二、生产前的准备

（1）各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品（中间产品）、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。

通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。

剧毒物的领料应有特殊的规定，应符合国家的有关规定。

（2）对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。

   （3）生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录捡查结果。

检查内容主要为：

   ①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。

   ②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，末取得“清场合格证”不得进行下一步生产。

   ③对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。

正在检修或停用用的设备应挂上相应的标志。

所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。

④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。

对超过计量检查周期的计量设备不能使用。

⑤检查与生产相适应的相关文件，记录（如工艺规程、SOP、批生产记录等）是否齐全、准确。

⑥对所用原辅料、半成品（中间体）进行核对，准确无误后方可使用。

三、生产过程中的工艺管理

（1）所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或GMP的规定，不得擅自改动。

（2）兽用生物制品必须严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批报的工艺规程生产。

   （3）无菌产品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液，一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成最终灭菌的小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌的过程。

非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。

   （4）直接接触无菌药而的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应行规定。

如瓶子经灭菌后贮序时间不超过2天，超过时间尚未用完的瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。

   （5）生产中的称量、计算及投料要有人复查，操作人、复查人均应签字。

称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。

   （6）对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者均应签字。

   （7）各工序生产的半成品（中间品）应按工艺规程规定的半成品（中间品）质量标准，作为上下工序交接验收的依据。

车间应设立半成品（中间品）的中转库。

中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下—工序，并填写半成品（中间品）交接记录。

不合格的半成品（中间用）应贴上不合格证，不得流入下工序。

   （8）车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。

应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表。

   （9）生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标吸所生产兽药的名称、规格、批号。

   （10）生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续。

   （11）生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并作好相应的记录。

   四、批号的管理

   1．批号的含义 在规定期限内具有同一性质和质量，并存同一连续生产周期中生产出来的一定数量的兽药，为一批。

用于识别“批”的一组数字或字母加数字称为批号。

每批产品均应编制生产批号。

使用批号可以追溯该批兽药的生产历史和生产质量的全过程。

批号的编制方法由各企业自行决定，通常的批号编制为：

年一月一流水号，返工批号在正常批号后面加（R），混合批号可在生产批号后加（M），或标明哪二批混合[例如：

20020120（13，17）表明是由第13批和17批混合而成]，同时车间应填写混合批号登记表。

   2．批号的划分 一个批量的兽药，编为一个批号，批号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。

   批的划分原则如下：

（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批，如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证，确有同一性能者。

当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批。

（2）无菌分装注射剂以同—批原料粉在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批，如使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。

否则批号应能表示出所用的分装设备。

   （3）冻干无菌分装注射剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批，当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。

否则批号应能表示出所用的冻干设备。

   （4）片剂、胶囊剂等以压片前或胶囊灌封前使用同—台混合设备的一次混合量生产的均质产品为一批。

使用多台压片、填充设备时，则应验证确有同一性能者。

   （5）口服液体制剂以灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者。

   （6）粉剂、可溶