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阿司匹林的生产工艺和应用现状

刘梦晓生工30902班

摘要：

本文对阿司匹林的生产工艺和应用现状进行了讨论，并着重讲解了阿司匹林的生产工艺

关键词：

阿司匹林生产工艺应用合成展望

1、引言

热拉尔是人工合成阿司匹林的第一人。

斯特拉斯堡大学的药理学专家认为,如果没有1853年热拉尔的发明,就不会有1899年霍夫曼阿司匹林的专利,热拉尔是不该忘却的阿司匹林的功臣。

［1］

多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达1万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗产品，2005年的出口量为7522吨，出口金额达到2055万美元。

［2］经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺：

以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐－醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿司匹林。

多年来，这条生产工艺基本没有什么变化。

由于该工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产，国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。

进入21世纪后，在新的形势下，由于对绿色、环保、节能等的重视程度提高，业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视。

近年来，国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正在期待工艺创新。

阿斯匹林,直接加入冰水冷却助晶体析出,得到白色针状晶体,实验现象明显,缩短了晶体析出的时间.在纯化阿斯匹林时,还应控制好溶液的pH值,否则阿斯匹林以盐的形式存在,学生在进行该步骤操作时,易忽略而认为实验失败.采用市售未经蒸馏的乙酸酐,使用后封紧,于阴凉处放置,即可满足实验要求,减少了每次实验前试剂预处理的麻烦,而且实验效果良好。

［3］

2、阿司匹林的合成方法

目前主要用水杨酸和乙酸酐或乙酰氯在硫酸催化下经酰化制备阿司匹林，硫酸催化法虽然是经典方法，工艺成熟，但是产品收率不高，一般在65%~67%，副反应多，产品品质不好，设备腐蚀严重，同时产生大量废液污染环境，合成方法如下：

2.1酸催化合成

2.1.1实验原理

酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:

在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。

催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水杨酸的合成中,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。

［4］

水杨酸与乙酸酐在H+催化下反应生成乙酰水杨酸。

2.1.2主要试剂

水杨酸，3g

乙酸酐，4.5mL

浓硫酸，数滴

饱和NaHCO3水溶液

浓盐酸，5mL

2.1.3实验步骤

（1）3.2g（0.023mol）水杨酸放入100mL锥形瓶中，加入5mL（0.05mol）乙酸酐，

（2）然后加入5滴浓硫酸，充分摇匀。

（3）水浴加热，水杨酸立即溶解，维持15分钟，并时加振摇。

（4）稍冷后，在不断搅拌下倒入50mL冰水中，并用冰水浴冷却。

（5）抽滤，分别用8mL冰水洗涤两次，将初产物干燥。

（6）用水和乙醇的混合溶剂重结晶，干燥产品，称重，计算产率。

2.1.4注意事项:

（1）乙酸酐将刺激眼睛，于通风厨内倒试剂，小心操作。

（2）水杨酸是一个双官能团的化合物，反应温度应控制在70℃左右，以防下述副产物的生成。

（3）水将消除未反应的乙酸酐，并使不溶于水的产物阿司匹林沉淀析出。

（4）经重结晶后的产品是否纯，可用1%FeCl3溶液进行试验。

2.2以酸活化膨润土催化田

膨润土（bentonite）是以蒙脱石为主要矿物成分的非金属矿产资源，其结构是由两个硅氧四面体夹一层铝氧八面体组成的2：

1型晶体结构。

由于蒙脱石晶胞带有负电荷，具有吸附阳离子的能力，所以在蒙脱石晶胞形成的层状结构问存在Ca2+、Mg2+等阳离子。

另外认为，Ca2+、Mg2+等阳离子与蒙脱石晶胞问仅存在静电作用,很不牢固，易被其它阳离子所交换。

因此，膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质,常被用作催化剂载体或用有关试剂处理成固体催化剂使用。

2.2.1膨润土酸化

取一定量膨润土原矿粉碎后置于崩解槽，加水配制成浓度为10％的悬浊液，粗滤除去泥沙等杂质；静置5～6h后分出沉降部分，经100～l10℃干燥，得钙基膨润土；将其转入酸化槽，用一定浓度的盐酸浸泡15h以上，过滤除去酸液，脱水、烘干，即完成膨润土酸化；取样进行TG分析。

2.2.2阿司匹林的合成

在250mL锥形瓶中加入10g水杨酸、25mL乙酸酐和一定量酸化膨润土；加热并控温在85～90℃时，搅拌反应一定时间；热过滤分出酸化膨润土，滤液冷至室温后置冰水浴中析出产物晶体；加入50mL水，继续冷却至产物结晶完全，经减压过滤即得阿司匹林粗品。

将粗产物置于500mL烧杯中，加入125mL饱和NaCO3，溶液，搅拌至无CO2：

气泡产生时，转入由20~25mL浓HCI和50mLH2O配成的酸液中；以冰水浴冷却析出产物晶体；以10~15mL乙酸乙酯重结晶后，经减压过滤即得产物阿司匹林。

称重，计算收率。

2.2.3结论：

（1）室温下，用1.0mol/L盐酸浸泡一定量钙基膨润土15h，得到的酸化膨润土可有效催化阿司匹林的合成。

最佳反应条件为:

温度85~90℃；时间0.5~1.0h；水杨酸与乙酸酐投料比1:

3.6；酸化膨润土用量为5％水杨酸投料量（质量）。

产物收率：

90.44％。

（2）该方法与直接反应法相比，反应时间短，产物收率高；与工业上使用的浓硫酸催化法相比，则具有反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便等优点。

2.3硫酸氢钠催化

采用固体酸催化合成也是合成阿司匹林的一条出路，漳州师范学院的翁文、林德娟、尤秀丽和颜少明用硫酸氢钠催化合成乙酸β--萘酯，效果理想。

2.3.1原理

反应瓶中加入水杨酸、乙酸酐和一定量的硫酸氢钠，水浴加热搅拌一定时间后滤出催化剂。

滤液中加入冰水，有固体析出，抽滤得粗产品。

加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌滤出不溶杂质（可能是某些聚合物）。

滤液缓慢倒入盛有浓盐酸的烧杯中，并不时搅拌，有产品析出，烧杯置于冰水浴中冷却20min，以使结晶完全。

抽滤、干燥得阿司匹林产品。

2.4维生素C催化

维生素C（VitaminC，ascorbicacid，抗坏血酸）是一内酯，对化学试剂具有广泛的反应性能，湛江海洋大学应化系的陈洪、黄思庆和吉安市吉州区项目办的龙翔利用维生素C催化水杨酸与乙酸酐合成阿司匹林，维生素C催化合成阿司匹林，该工艺鲜见报道。

2.5对甲苯磺酸催化

对甲苯磺酸是一种固体有机酸，延安大学化学化工学院和化学反应工程省级重点实验室的李继忠采用对甲苯磺酸作催化剂，对阿司匹林的合成进行研究，实验结果表明对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点。

2.6微波辐射法

微波辐射是近来人们开发的新的有机合成方法之一，已引起化学工作者的广泛兴趣。

西南农业大学荣昌校区基础部的杨新斌、钟国清和曾仁权以硫酸氢钠为催化剂微波辐射合成阿司匹林，获得了较好的产率

3、阿司匹林的生产工艺

3.1生产工艺选择

本项目生产阿司匹林采用的是化学合成法，以水杨酸作为起始原料，经过酰化、粗制、精制等化学、物理过程生产阿司匹林产品。

本设计主要分为三个工段：

第一工段为反应阶段、第二工段为粗制阶段、第三工段为精制阶段。

化学反应方程式为：

3.2工艺流程设计

配料比：

水杨酸：

醋酸酐：

乙酸钠=1：

1.4：

0.07

本设计选择间歇式操作，将原料投入酰化釜中，升温1个小时，釜温达到75摄氏度左右时，打开搅拌桨搅拌，反应放热，打开冷凝器，使反应物料保持在液态，反应温度控制在75摄氏度至80摄氏度之间，过低的温度会使反应不完全，反应时间过长；升高温度，易产生许多副产物，是产品质量下降，因此控制反应时间与温度很重要，反应时间为6小时，当反应液中水杨酸含量低于0.02%时，停止反应（可通过取样检验获得）。

关闭冷凝器，通入冷却水冷却至室温，投入结晶釜内结晶，用离心机过滤，收集乙酰水杨酸粗品，收集母液，供下批反应使用。

将粗品投入结晶釜内，通过计量罐进入结晶釜内，通入蒸汽加热到40摄氏度，打开搅拌桨搅拌，均匀混合后，通入冷却水冷却至结晶，用离心机过滤，干燥，过筛后得乙酰水杨酸成品。

废液进行处理并回收。

在制备的过程中涉及到的单元操作过程有：

1．酰化反应

2．冷冻结晶

3．离心及洗涤

4．干燥（气流干燥）

5．分离

6．过滤

每个单元操作均有各种典型的设备组合型式，通过以上各单元操作的合适设备组合形成了相应的生产流程。

每个单元操作的设备类型选择要根据生产工艺性质需要和设计者经验来确定，而设备的大小则需要进行物料衡算和能量衡算，并考虑设备的制备性能

3.3工艺方案选择

（1）工艺方案分析

（一）满足《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中有关设备选型的要求。

（二）根据该厂生产的特点，结合企业的生产经验，以保证产品质量为前提，充分利用公司现有的符合GMP要求的设备。

（2）主要设备选型

1.酰化釜：

直径1100mm，高1200mm，筒体壁厚为7mm。

2.搅拌器：

此类操作要求搅拌器具有较强的剪切作用和较大的循环流量，所以涡轮式最为合适，并且乙酸酐属于低黏度糊流体。

叶轮直径一般为釜径的0.2～0.5倍，取300mm。

转速为125ｒ/min。

3.储罐：

槽钢支脚，回收罐直径1200-1400mm，角钢支脚数4，规格290*8

4.离心机：

型号SS600，直径600mm，高度315mm，工作容积45L，装料限量40kg,转速1500r/min。

5.干燥器:

型号LPG,最大水份蒸发量50,最高转速18000r/min,转盘直径120mm。

3.4生产工艺流程确定

醋酐、水杨酸——酰化——结晶——离心脱水——气流干燥——旋风分离——

过筛——包装——阿司匹林

4.阿司匹林的应用现状

阿司匹林即乙酰水杨酸,又称2-乙酰氧基苯甲酸,是一种常用的退热镇痛药和抗风湿类药。

近年来的研究表明,阿司匹林在防治心血管疾病方面也有较好的疗效,而且服用阿司匹林还能使胆道再次结石的可能性减少50%,使人患白内障的可能性减少70%,对防治乳腺癌、肺癌、皮肤癌等也有较好的功效（梁久来等,2001）。

［5］随着人们对阿司匹林的需求量日益增加,阿司匹林的大量生产就变得非常重要了。

4.1阿司匹林的临床应用

阿司匹林是目前研究最深入，应用最广泛的抗血小板药物。

自1897年问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。

自上世纪70年代发现其对血小板的抑制作用之后，人们对阿司匹林的血小板功能抑制机制及其临床应用展开了广泛研究。

［6］临床试验证实阿司匹林对心梗、中风、心血管死亡事件、急性心梗、不稳定心绞痛及脑栓塞的一级、二级预防作用确切，一项最近的荟萃分析结果表明，在高危血管病患者中，阿司匹林治疗可使非致命性心梗发生率降低34%，非致命性中风降低25%及死亡事件的发生降低18%。

另一个大规模临床试验荟萃分析结果也证实，阿司匹林可使高危患者心源性猝死、心肌梗死及脑卒中的危险性降低25%。

阿司匹林抵抗概况一些前瞻性研究结果证实发生临床事件的危险性随着阿司匹林疗效的减退而升高，这也是“阿司匹林抵抗”概念提出的基础。

阿司匹林抵抗的定义应包括三方面的内容：

①阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防未能完全预防栓塞或其他血栓事件的发生；②服用阿司匹林患者血小板聚集功能未受到抑制；③服用阿司匹林后凝血时间未见延长。

4.2如何减少阿司匹林的副作用

一、明确阿司匹林可能带来的益处　仅有低心脑血管病危险的男性没有必要使用阿司匹林。

然而，对于诊断有冠心病、心绞痛、脑梗塞的患者，使用的收益远大于风险，所以，应当使用阿司匹林。

明确“不是人人都要服用”这一点很重要，不要跟风服药。

二、排除容易导致副作用的合并病症　有慢性肝病，胃肠道出血史，溃疡病史的患者，最好不用阿司匹林。

血小板过少的患者也是如此，因为，这些情况下很容易发生出血的副作用。

对高血压患者，血压控制不满意也不能使用阿司匹林，以免脑出血发生。

三、选择阿司匹林的合理剂量　在缺血性心脑血管疾病的治疗中，只需要小剂量，每日剂量在75～325豪克之间。

［7］通常每天100毫克。

如果病情较重、体态较胖的人，剂量应当更靠近325毫克。

四、合理选用阿司匹林药片和服药时间　应当选择肠溶片，肠溶片可减轻对胃黏膜的刺激，减少胃肠道不适。

目前阿司匹林多为一日一次口服。

在餐后服用。

五、避免饮酒和与某些药物使用　如与皮质激素类药（如强地松）、其他消炎止痛药（如消炎痛、保泰松）合用，容易导致胃肠道出血。

加用其他具有抗血小板和抗凝血的药物，甚至一些活血化瘀的中药，也有可能增加出血的危险。

六、如果胃已有疾病，或服用阿司匹林后出现了胃肠道不适的症状，但病情仍需要服用阿司匹林，此时可以同时服用一些保护胃黏膜和抑制胃酸分泌的药物。

4.3使用阿司匹林的新观点

随着研究的深入，人们对阿司匹林在心脑血管临床中应用的老话题（包括剂量、出血、联用、疗效等）又有了新认识。

其中最关键的是，并非每个人都适合服用阿司匹林，如果必须，一定不必高达325mg。

因此，在决定服用阿司匹林之前，建议患者最好先咨询医生和药师。

以下是专家们总结出的对阿司匹林的一些新认识，供读者参考应用。

就像心脏病发作有种族性别差异一样，阿司匹林功效也有种族性别差异。

研究发现，对男性而言，每日1片阿司匹林可以减少心脏病发作的风险，但不是中风；而女性似乎可以减少中风，但不是减少心脏病发作，原因尚不明确。

心脏病发作时，应尽快服用1片阿司匹林。

［8］在急诊室，162mg较好，而不是325mg，嚼碎服用以便尽快溶解吸收。

在紧急情况下，即心脏病发作过程中，绝对不能用口服肠溶阿司匹林，因为起效时间晚。

低危心脏病者、出现副作用者、胃肠出血者、过敏反应者，均不宜每日服用阿司匹林预防心脏病。

小剂量阿司匹林常用于心脏病早期治疗，小剂量阿司匹林和大剂量阿司匹林一样，但更安全，出血概率更小，而并非剂量越大越好。

临床中，阿司匹林是最广泛使用的处方药。

单剂量为100mg的阿司匹林数分钟内就可以完全阻断血凝块的形成，这是心脏病治疗的关键，但也会增加严重出血、中风，甚至死亡的机会，因此应谨慎掌握用量。

当阿司匹林联合华法林使用时，出血风险大于获益，因此患者应仔细考虑两者联用的风险和益处。

4.4长期服阿司匹林须谨慎

由于小剂量阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，现在临床上已被广泛应用于防治手术后血栓形成、冠心病、心肌梗死及脑血栓等疾病。

［9］但阿司匹林并非人人都适宜服用，还要注意该药的副作用和引起的出血倾向。

临床观察表明，过敏体质者应慎用，有少数病人用后会出现皮疹、哮喘、血管神经性水肿或黏膜充血等过敏反应。

其中以哮喘较为常见，可在服药后数分钟产生呼吸困难、喘息，严重者可致死，被称为“阿司匹林哮喘”。

另外，对平素有自发出血倾向者，如牙龈或皮肤经常出血、青紫，患有胃及十二指肠溃疡病或肝硬化、食管静脉曲张者，均不宜服用阿司匹林。

妊娠妇女也应尽量避免使用，因为有报告阿司匹林能引起胎儿异常。

在进行各种手术治疗之前，也应停服阿司匹林。

刚做过手术，特别是做过眼科、内脏、颅内手术的人，也不能服用阿司匹林。

一般年龄超过70岁、肝功能衰退、凝血机制不全者，长期服用小剂量阿司匹林或擅自增大剂量均易发生出血。

血压高于170／110mmHg并患有严重动脉硬化者，长期服用阿司匹林，可能会诱发脑出血。

另外，正在服用双香豆素类抗凝血药、甲磺丁脲类降糖药、巴比妥类催眠药以及苯妥英钠等药物的人，应注意这几种药的协同作用。

肠溶阿司匹林最好在医生指导下服用，一般常用预防量为50mg，每日1次；治疗量不超过100mg，每日1次。

增加剂量不仅副作用增多，还可能引发出血等严重后果。

长期服用阿司匹林还可抑制肝脏凝血酶原合成。

若发现皮肤瘀斑，刷牙时经常出血或鼻腔出血，应想到可能是长期服用阿司匹林所致，应及时去医院化验血小板和出凝血时间，一般停用阿司匹林后出血现象可好转。

如出血不止，可加用维生素K、止血敏、凝血酶、三七等止血药，严重者应去医院治疗，以减少并发症。

5、结论

阿司匹林（aspirin,1）可用于抗炎、抗风湿和解热镇痛,处方中加入维生素C

（2）可增强人体免疫力并缓解症状。

[10]

进入21世纪以来,在新的形势下,社会对绿色、环保、节能等更加重视,业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺重新进行了审视阿司匹林工艺创新渐趋活跃张伦阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。

[11]作为科研人员的重要任务，那就是深入了解阿司匹林这样的老药物的新作用。

例如:

有资料表明阿司匹林还可能预防严重的偏头痛发作控制严重的妊娠期高血压治疗结肠癌甚至可以在口香糖中加入阿司匹林试图用以治疗牙周病。

我们相信在不久的将来通过广大科研工作者的不断探索，阿司匹林这棵老树定会开出艳丽的新花。

参考文献

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