临床药理学课件加课本总结适合考前复习.docx
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临床药理学课件加课本总结适合考前复习
目录
第一章绪论
第二章临床药动学与群体药动学
第三章临床药效动力学
第四章治疗药物监测与个体化药物治疗
第五章药物临床试验
第六章药物相互作用
第七章药物不良反应
第八章物滥用与药物依赖性
第十一章妊娠期和哺乳期妇女的临床用药
第十二章儿童的临床用药
第十三章肝功能不全患者的临床用药
第十四章肾功能不全患者的临床用药
第十六章神经系统疾病的临床用药
第二十二章内分泌与代谢疾病临床用药
第一章绪论
1.什么是临床药理学?
临床药理学(clinicialpharmacology)是研究药物与人体相互作用规律的学科。
2.临床药理学的主要内容:
①安全性②临床药动学③临床药效学④临床试验⑤药物相互作用。
3.临床药理学的学科任务:
①新药的临床研究与评价②上市后药物再评价③药物不良反应监测
④开展临床药理服务⑤指导临床合理用药
4.从临床药理到药物治疗分为四个阶段:
药剂学,药代动力学,药效动力学,药物治疗学
5.临床药物试验必须执行《临床药物试验质量管理规范》(GCP)
第二章临床药动学与群体药动学&第三章临床药效动力学
1.临床药动学?
群体药动学?
临床药效学?
①※临床药代动力学(ClinicalPharmacokinetics,CPK)应用PK原理阐明药物体内过程及人体内C随T变化规律;研究临床用D过程中,人体对D处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响;计算或预测C血水平;制定最佳给药方案、dose和给药频度;指导临床合理用药。
(意义:
预测、制定、指导、设计、改进、研究)
②※群体药代动学(ppk):
应用PK原理结合统计学方法,研究某一群体PK参数的分布特征,即群体典型病人的PK参数和群体中存在的变异性。
③※临床药效学(Clinicalpharmacodynemics,CPD):
研究药物对机体的作用和机制的科学,也包含药物、人体及环境等因素对药效的影响。
2.分别举出五种酶诱导剂与酶抑制剂?
酶诱导剂:
巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇
酶抑制剂:
别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、磺胺、苯吡唑、西米替丁
3.药代动力学基本概念及常用参数※
A.速率过程
(1)一级速率过程(大多数D)
(2)零级动力学过程:
阿司匹林、双香豆素、丙磺舒※
(3)米-曼氏速率过程:
乙醇、乙酰水杨酸、乙酰唑胺、氯喹、苯海拉明、对氨基水杨酸、
茶碱、保泰松、苯妥英钠※
B.房室模型(compartmentmodel):
一个抽象概念,被看作是一个假想的空间,它的划分与解剖部位或生理功能无关,
只要体内某些部位的转运速率相同,均可归为同一房室。
封闭系统/开放系统
C.血药浓度-时间曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve,AUC):
反映药物进入血液循环的总量。
AUC0-t、AUC0-∞吸收程度:
梯形法、积分法
D.表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,Vd)分布达平衡后,体内D总量按C推算时所需的体液总V。
Vd=D/C
Vd意义:
反映药物分布广泛程度或药物与组织成分结合程度。
估算血容量或体液量调整给药方案。
①脂溶性低、蛋白结合率高、与组织结合低的药物,其Vd较小(如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药);
②脂溶性高、蛋白结合率低、与组织结合多的药物,其Vd较大(如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等)。
E.半衰期(Half-life):
t1/2ka、t1/2a、t1/2:
血浆药物C消除一半所需T,其长短可反映体内D消除速度。
t1/2=0.693/k或t1/2=0.693/B
F.清除率(Clearance,CL):
单位T内机体清除D的血浆V,也就是单位T内有多少ml血浆中所含D被机体清除
以单位T的容积表示。
(同一D不同人Cl均相同)Cl=kV
G.※稳态血药浓度(Steady-stateplasmaconcentration,Css):
按固定T给予固定Dose,每次给D时体内总有前次给
D存留量,多次给D形成不断蓄积,随着给D次数增加,体内总D量的蓄积率逐渐减慢,直至在剂量间隔时间内消除Dose等于给Dose,从而达到平衡,这时的C称为Css。
Cssmin、Cssmax平均Css=FD/ClT(稳态后一个剂量间隔内)
H.积累系数(R):
又称积累因子,用来反映多次给药后,药物在体内的积累程度。
R=(Css)max/(C1)max=(Css)min/(C1)min=1/1-e-kt=AUCss/AUC1,0-t
I.波动百分比(percentoffluctuation,PF)又称波动系PF=100%X(Cssmax-Cssmin)/Cssmin
J.※负荷剂量(Loadingdose):
临床用药时,为尽快使血药浓度达稳态而给予一个较维持剂量大的首次剂量。
首剂量加倍?
静脉给药:
DL=Dm/(1-eKT)血管外给药:
DL=Dm/(1-eKT)(1-eKaT)
①负荷剂量DL=V×C预期(C0=0)V:
群体分布容积常数
②负荷剂量DL=V×(C预期-C0)(C00)
③肾功不全,首剂量与常人相同而维持剂量减少
K.※生物利用度(Bioavailability,F):
经任何给药途径给予一定剂量药物后到达全身血液循环内药物的%,生物
等效性评价参数。
F=X/D×100%包括:
绝对F、相对F
绝对生物利用度:
F=口服等量药物AUC/静注等量药物AUC×100%
一种药物静脉注射时,其绝对F是1;而其他给药方式,其绝对F一般会少于1。
相对生物利用度:
F=受试制剂AUC/参比制剂AUC×100%
度量某一药物较同一药物其他制剂的F,其他制剂可以是已确定的标准,或是经由其他途经服用。
4.药物转运体?
分类?
摄入性转运体有哪些?
①药物转运体(Drugtransporter)※:
指器官组织细胞膜表面存在一系列以药物为底物的特殊转运蛋白质的统称,介导药物跨膜转运。
②分类:
摄入性转运体(溶质转运体超家族):
可转运药物进入细胞,增加细胞内药物浓度。
外排型转运体(ABC结合盒转运体超家族):
需要ATP提供能量,将药物泵出细胞,降低细胞内药物浓度。
③
(1)摄入性转运体(溶质转运体超家族)
·有机阴离子转运体(OAT)·有机阴离子多肽转运体(OATP)
·有机阳离子转运体(OCT)·寡肽转运体(PEPT)等。
(2)外排型转运体(ABC结合盒转运体超家族)
·乳腺癌耐药蛋白(BCRP)·肺耐药蛋白(LRP)
·多药耐药相关蛋白(MRP)·P-糖蛋白(P-gp)等。
5.生物标志物?
分类?
肿瘤化疗中的已知有效的生物标志物。
①※生物标志物(biomarker):
是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变,测定这些指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。
意义:
疾病鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控、指导临床用药等具有重要意义。
②分类:
接触生物标志物、效应生物标志物、易感性生物标志物。
③※肿瘤化疗中的生物标志物
a.已知的有效标志物:
与临床疗效相关的有效标志物。
曲妥珠单抗(赫赛汀):
HER2表达
西妥珠单抗(爱必妥):
EGFR和KRAS突变
酪氨酸激酶抑制剂:
EGFR突变
b.可能有效的生物标志物
c.探索性生物标志物
d.其他标志物
6.
药物体内过程:
吸收、分布、代谢、排泄
7.※代谢过程:
催化酶:
微粒体酶系与非微粒体酶系
微粒体酶系:
CYP450酶(肝微粒体混合功能氧化酶)I相反应:
氧化、还原和水解;II相反应:
结合
(1)酶诱导作用:
很多化合物(酶诱导剂),特别是在肝中滞留时间长、脂溶性高的化合物,使某些代谢酶过量生成,促进自身或其它药物代谢的作用。
代表:
巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇
(2)酶抑制作用:
很多化合物(酶抑制剂)能抑制酶活性,使其他药物代谢减慢,作用T延长、强度提高或毒副作用增强的作用。
代表:
别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、磺胺、苯吡唑、西米替丁
酶抑制作用两种方式:
①酶分解加速、合成减少;②与其它药物竞争酶键合部位,竞争抑制。
【掌握】
1.临床药代动力学的概念、参数及临床意义;
2.群体药代动力学的概念;
3.目前已知的肿瘤化疗中的生物标志物。
第四章治疗药物监测与个体化药物治疗
第一节治疗药物监测概述
1.※治疗药物监测(Therapeuticdrugmonitoring,TDM):
在PK原理指导下,应用先进分析技术,通过测定C血液或其
他C体液,用于指导临床合理用药,达到↑E,避免或↓ADR目的,同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱
提供重要依据。
目标:
用药方案个体化
临床意义:
如心脏移植a.个体化给药b.药物中毒诊断c.判断病人用药依从性
2.药物Dose、C血与E之间关系
(1)药物浓度与效应之间的关系:
受体部位的C(难测)与E呈正相关;多数D受体部位C与C血浆呈平行关系;
多数D的C与E之间有良好相关性。
例:
苯妥英钠(每日300mg)
(2)游离药物及活性代谢产物测定在TDM中的应用
①游离药物浓度
※②活性代谢物:
如利培酮
需检测活性代谢产物:
普鲁卡因胺→N-普鲁卡因胺胺碘酮→N-去胺碘呋酮
霉酚酸酯→霉酚酸奎尼丁→3-羟基奎尼丁
扑米酮→苯巴比妥普萘洛尔→4-羟基普萘洛尔
3.药物有效血药浓度范围
(1)※有效血药浓度范围(治疗窗):
最小有效至C最小中毒之间C范围。
是统计学结论,即在临床上许多观测数据基础上得到,并能证明大多数患者有效或能耐受的C范围,可称为群体C或群体目标C。
个体目标浓度或个体治疗浓度
(2)有效血药浓度的影响因素:
①特殊疾病与血药浓度的关系
※他克莫司C有效浓度范围
肝移植(ug/l)肾移植(ug/l)心脏移植(ug/l)
0-1月:
10~1515~2015~20
1-3月:
10~1210~1510~15
3-6月:
7~108~128~12
﹥6月:
5~75~85~8
②遗传变异与药物效应:
遗传多态性:
药物转运蛋白、代谢酶
③靶浓度:
※安全有效变异:
(safeandeffectivevariability,SEV)临床治疗时,可以接受的个体间变异。
例:
某药靶浓度15mg/l,有效范围是10~20ug/ml,希望个体化给药后90%患者血药浓度在这一范围。
注:
1.645表示1.645倍的SVE将覆盖90%的靶浓度周围的正态分布范围;2表示靶浓度的变异呈双侧。
SVE=[(20-10)/15]/(2X1.645)=0.2=20%
4.体内药物分析方法学确证:
①专属性:
不受生物基质、代谢产物、合并用药的影响
②标准曲线:
线性程度:
相关关系≥0.99,线性范围:
6-8个浓度梯度
③萃取回收率(≥70%)
④准确度(回收率)回收试验:
R=M/A×100%
加样回收试验:
R=(M-P)/A×100%,低、中、高三个水平的浓度;
每浓度重复3-5次85%-115%;检测限附近80%-120%
⑤精密度(日内RSD与日间RSD):
低、中、高三个水平浓度;每浓度重复3-5次;RSD≤15%;检测限附近RSD≤20%
⑥检测限(灵敏度)
LLOQ(最低定量限):
定量分析效能指标,一般指标准曲线的最低点。
在具有一定可靠性的前提下,样品中药物应具有的最低浓度。
为RSD≤20%,Recovery=80%-120%时的样品药物浓度
⑦样品稳定性
⑧质控样品与质量控制
5.生物样品预处理:
①去蛋白处理②结合物水解(尿液)③生物样品萃取与浓集
第二节TDM实施与个体化药物治疗
1.※TDM的临床指征
(1)治疗指数低:
地高辛,CSA
(2)具有非线性PK特征D:
苯妥英钠等;
(3)治疗作用与毒性反应难以区分:
地高辛(4)特殊病理或生理条件下用药。
如:
肝、肾障碍等;
(5)合并用药。
如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。
(6)怀疑中毒或患者依从性。
2.不需监测药物特点:
①治疗窗不明确,即使获得相关C数据也无法指导临床用药;②有明确的临床指标判断E和ADR;
④治疗窗比较宽;⑤局部用药;⑥短期用药;⑦血药浓度不能预测药理作用强度时。
3.治疗药物监测实施流程:
(1)采样时间与方法:
①多次给药时,需4~5个T1/2达稳态采样;
②按方法要求采血,怀疑中毒可任意T采血;
③单剂量给药、T1/2短时,测C峰;多剂量给药、T1/2长时,测C谷。
(2)注意问题:
按时间服药采血;采样后立即编号检;测专用试管及抗凝处理等。
(3)数据处理与结果分析:
TDM最后一环,非常重要!
(活性代谢物、手性药物对映体、靶器官对D反应性、C与E无关或很少相关)
第三节个体化治疗实例
1.利用血药浓度调整给药方案
(1)药代动力学方法(多点法)
①适合PK参数偏离正常值或与PPK差异大的病人。
②费时、费钱,采血点多,依从性差;
(2)峰-谷浓度法:
简便易行,非定量估计;
结合临床表现、肝肾功指标、取血T及病史综合分析。
(3)3.Bayesian反馈法
(4)※稳态一点法(一级):
多次给药达稳态后采一次血,所测C与目标C相关性较大,调整方案公式:
D’/D=C’/C
条件:
①C与DOSE呈线性关系;②采血必需在达稳态后进行;③通常采集谷浓度。
例:
某哮喘病人口服茶碱,1次/8小时,100mg/次,两天后测得偏谷浓度为4ug/ml,试调试至合适剂量。
解:
茶碱的T1/2为7.7小时,2天后达稳态。
茶碱的最低有效浓度为7ug/ml,因此,
设C’=8ug/ml,D=100×3mg,C=4ug/ml,则D’=100×3×8/4=600mg
简便易行,但对于长T1/2的药物耗时较长。
(5)※重复一点法:
①采血2次,求算两个重要参数:
k与Vd
②方法:
给予病人2次试验剂量,每次给药后采血1次,采血须在消除相同一时间,准确测定两次C,按下式计算:
k=ln〔C1/(C2-C1)〕÷τ;Vd=D.e-kτ/C1
※注意:
①只适于第1次和第2次所测C,采血时间应选在消除相。
而不能在血药浓度达稳态时使用;
②血管外给药时,应在消除相采血;
③血样测定务求准确,否则参数误差很大。
例:
给一病人iv某D试验剂量250mg,12小时采血后,立即给与第2次剂量250mg,仍在12小时后采第2个血样。
测得C1与C2分别为4.5mg/L和6.15mg/L,求算k与Vd。
解:
C1=4.5ug/ml,C2=6.15ug/ml,τ=12h
k=ln〔C1/(C2-C1)〕÷τ=ln〔4.5/(6.15-4.5)〕÷12=0.084/h
Vd=D.e-kτ/C1=100.e-0.084×12/4.5=20.4L
(6)※肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物)
①肾功能指标:
肌肝清除率(CLcr)
②测定方法:
(1)收集24小时尿;
(2)使用公式:
K’=K[(Cl’Cr/ClCr-1)×Fu]
CLcr=(140-年龄)×体重/72×CLs(男)
CLcr=0.9×(140-年龄)×体重/72×CLs(女)
③调整因数=1/(F(Kf-1)+1)Kf=实测CLcr/正常值
剂量=成人剂量/调整因数τ`=τ×调整因数
例:
庆大霉素,F=0.9,男性病人CLcr为60ml/min,若肾功正常者按8小时给80mg的剂量计算,如何调整给药剂量?
(正常CLcr=120ml/min)
解:
正常CLcr=120ml/minKf=实测CLcr/正常值=60/120=1/2
调整因数=1/(F(Kf-1)+1)=1/(0.9(1/2-1)+1)=1.8
a.剂量不变:
T=8×1.8=14.4h
b.t不变:
剂量=80/1.8=44.4mg
c.为达稳定血药浓度进行减半:
22.2mg/7.2h
【复习题】
1、有效血药浓度范围、安全有效变异?
①有效血药浓度范围(治疗窗):
最小有效至C最小中毒之间C范围。
是统计学结论,即在临床上许多观测数据基础上得到,并能证明大多数患者有效或能耐受的C范围,可称为群体C或群体目标C
②安全有效变异:
(safeandeffectivevariability,SEV)临床治疗时,可以接受的个体间变异。
2、治疗药物监测概念、意义及监测指征?
①治疗药物监测(Therapeuticdrugmonitoring,TDM):
在PK原理指导下,应用先进分析技术,通过测定C血液或其他C体液,用于指导临床合理用药,达到↑E,避免或↓ADR目的,同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱
提供重要依据。
②临床意义:
如心脏移植a.个体化给药b.药物中毒诊断c.判断病人用药依从性
③TDM的临床指征
(1)治疗指数低:
地高辛,CSA
(2)具有非线性PK特征D:
苯妥英钠等;
(3)治疗作用与毒性反应难以区分:
地高辛(4)特殊病理或生理条件下用药。
如:
肝、肾障碍等;
(5)合并用药。
如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。
(6)怀疑中毒或患者依从性。
3、哪些药物物需要监测测活性代谢产物?
需检测活性代谢产物:
普鲁卡因胺→N-普鲁卡因胺胺碘酮→N-去胺碘呋酮
霉酚酸酯→霉酚酸奎尼丁→3-羟基奎尼丁
扑米酮→苯巴比妥普萘洛尔→4-羟基普萘洛尔
4、他克莫司有效浓度范围?
(见上部)
5、掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。
(见上部)
第五章药物临床试验#?
#
1.简述药物临床试验的分期和内容?
新药的临床研究分为五期:
上市前0期临床试验、I期、II期、III期、IV期
(1)上市前0期临床试验
抗癌药物探索性实验药物潜在效果
(10-15例)开发的可能性评估
(2)I期--初步的临床药理学及人体的安全性评价
目的:
人体耐受性试验和人体药代动力学试验,为指定给药方案提供依据。
内容:
A:
a.单次给药耐受性试验(单次给药耐受性试验从安全的初始剂量开始,采用剂量递加方案)
①受试者:
健康成人,18-40岁,男女数量最好相等,年龄尽量接近
②分组:
从初始剂量到最大剂量间设至少5组,一般5-8人/组。
低剂量2-4人/组,接近治疗量6-8人/组
③最小剂量的确定:
据动物临床前试验,符合安全性、有效性
④最小剂量的计算:
(n)
·以药效结果计算:
按二种动物的EDmin的1/60。
·以LD50结果计算:
用二种动物的LD50的1/60。
·以长期毒性结果计算:
二种动物出现毒性剂量的1/60。
⑤起始剂量的确定:
(BlachWell法)剂量递增的方法:
n、2n、3.3n、5n、7n、以后递增为前一剂量的1/3
⑥最大剂量的确定:
相应或高于临床剂量高限
Eg:
五组:
n、2n、3.3n、4n、5n为最开始没有的最大剂量(若到5n时还未出现不适,则最大剂量仍为5n)
出现不适,最大耐受量
⑦单次耐受实验原则:
每个受试者只做一个剂量就出组;最大耐受量确定
b.多次给药耐受性试验(4-5个t1/2药物达稳态)
确定最大耐受剂量→下降一个剂量→连续用药5-10天→观察指标
B:
a.单次给药的药代动力学
①剂量:
(根据耐受性)低中高三个剂量,每剂量组8-12人
②检测方法:
以灵敏专一的检测手段,多以血样
吸收相:
2-3个点
平衡相:
3-4个点全程不少于11点
消除相:
4-5个点
③药动参数:
T1//2=消除点后四点斜线的斜率(实际投药时需用此法)
Cmax:
实测值
b.多次给药的药代动力学
①剂量:
一个或多个剂量
②采血点:
达稳态测三次给药浓度(下次给药之前),最后用单次给药的方法进行
(同单次给药+增加3次后浓度)(一个受试者连续服药→达稳态)
(3)II期--治疗作用初步诊断
目的:
观察对患者的治疗作用和安全性,为Ⅲ期临床试验设计和给药方案确定提供依据
对象:
患者(与Ⅰ期最大的不同)
例数:
10例(n≥100例)
(用于脱落率要控制在20%以内,>20%时算不合格,所以一般设计120对)
年龄:
18-65岁
(4)III期--扩大临床试验(批准试生产后);治疗作用确证阶段(针对目标适应症患者扩大样本量)
目的:
进一步确证治疗作用和安全性,评价利益风险关系,最终为新药获批提供充分依据(要求与Ⅱ期相同)
对象:
目标适应症患者
n≥300(实际360,保证脱落率<20%)100例对照对可能长期使用的新药,应累积用药半年至一年的病例
(5)IV期--上市后药物临床再评价(上市后观察)
目的:
考察药物在广泛使用下的疗及不良反应
对象:
普通或特殊人群
例数:
常见病≥2000例
2.如何设计新药耐受性试验?
(上部)
3.如何设计新药的药代动力学试验?
(上部)
4.如何设计生物等效性试验?
采用交叉对照的试验方法。
5.GCP的主要内容有哪些?
①受试者的权益保障②监察员③试验方案④数据管理与统计分析
⑤研究者⑥试验用药管理⑦申办者⑧质量保障
6.如何保护受试者的权益?
①伦理委员会②知情同意书
7.药物临床试验设计原则以及分类是什么?
设计原则:
“四性”--代表性,重复性,随机性,合理性
分类:
(对照、随机、盲法)
a)对照试验设计
①安慰剂对照:
无药理作用,但其余各种性状与试验药物相似,用作阴性对照
②阳性对照:
采用已上市并有确切疗效的药物
③平行对照
④交叉对照
b)随机试验设计
c)盲法试验设计
①单盲试验设计
②双盲试验设计
③双盲、双模拟设计
8.试验药物管理流程?
9.
新药:
指未曾在中国境内上市销售的药品。
10.药物临床试验质量管理规范(GCP):
是临床试验全过程的标准规范,包括方案设计、组织实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告。
《赫尔辛基宣言》我国GCP1999年实行。
11.生物利用度和生物等效性研究(研究方法几乎同Ⅰ期)
生物等效性(BE):
指一种药物的不通过制剂,在相同的实验条件下,以相同的剂量作用于人体,其吸收程度和速度无显著性差异
生物等效性实验:
采用交叉对照的试验方法。
生物利用度(BA):
药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
绝对生物利用度:
静脉给药;相对生物利用度:
非静脉给药。
第六章药物相互作用
1.※药物相互作用(druginteraction):
两种或两种以上药物同时应用或先后应用,引起疗效变化或产生不良反应。
2.※药物相互作用方式:
药动学相互作用,药效学相互作用,体外药物相互作用,中西药相互作用
3.药动学相互作用:
①吸收(PH的影响、离子与药物相互作用、胃肠药物的影响、事物影响)
②分布(竞争蛋白结合位点、影响组织血流量)
③代谢(P450酶诱导、酶抑制)
4.药效学相互
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