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肠神经系统神经肽对免疫系统的作用
肠神经系统神经肽对免疫系统的作用
?
296?
圈医兰凼塾堂坌盟o05年7月第32卷第7
肠神经系统神经肽对免疫系统的作用
陈敏综述;罗和生审校
摘要:
肠神经系统和免疫系统钉着极为密切的联系.神经肽不仅在畅神经元合成,而且
存肠相关淋巴组织的免疫胞也ff合成淋巴细胞表达大部分神经肽的受体淋巴细
胞,巨噬细胞,肥大细胞和肠上皮细胞都能对这些神经产生应答,并促增生或抗增生的反
应,还能影响细胞因子和免疫球蛋白的合成一些神经肽,特别是胆囊收缩素,促胃泌素
释放肽和神经降压素,似乎rf为闻疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常反馈的患者维持
黏膜免疫.
关键词:
神经呔;肠神经系统;Hjj捌关淋巴组织;免疫系统
中图分类号:
R392文献标识码:
A文章编号:
1004—2369(2005)07-0296,-04
l肠神经系统(entericnervoussystem,
ENS)
ENS首先由英国生理学家Langley发现
(1921)并命名为肠神经系统:
ENS是胃肠
壁内的自主神经系统,具有独立于大脑而行使
其功能的完整结构.实验证明,一个离体胃或
一
段离体小肠放在含饱和氧的生理溶液中可以
自动收缩达10~20h,并能对电或各种化学刺
激起良好反应,完成胃肠蠕动局部神经反射,说
明胃肠壁内有一个完整的反射装置,从一级感
觉神经元,中间神经元到支配胃肠效应器的运
动神经元,并独立于大脑之外的肠神经系统,称
之为肠脑.胃肠运动功能的神经调l节主要依赖
三个系统即中枢神经,自主神经和肠神经系统:
目前发现人肠神经元的总数达到8~l0亿个,
相当于整个脊髓内所含神经元的总数分为三
种类型的神经元:
感觉神经元,中间神经元和运
动神经元.任何在中枢神经系统中发现的突触
联系均可在ENS中看到.ENS神经网络中,具
有大量含有脑肠肽的神经元,对胃肠运动的兴
奋,调节和抑制起重要作用.ENS中主要的兴
奋性递质有乙酰胆碱,速激肽,阿片肽和5一羟
包胺(5一HT)等,主要的抑制性递质为血管活
收稿日期:
2004436—28;修回日期:
2005-0220
作者单位:
武汉大学人民压院消化内科,湖北武汉430060
性肠肽和一氧化氨.临床多种胃肠动力障碍性
疾病与肠神经元异常有密切关系3-.ENS内
神经递质的缺乏或过多会引起许多动力障碍性
疾病如贲门失弛缓症,先天性巨结肠和慢性特
发性假性肠梗阻等.
根据其神经递质,肠神经至少有5种类型:
①胆碱能;②肾上腺素能;③五羟色胺能;④一
氨基丁酸能;⑤肽能.有时在一个神经元内可
发现一个以上的肽.
2肠道黏膜免疫系统
肠道黏膜免疫系统即肠相关淋巴组织
(gut—associatedlymphoidtissues,GALT),分为两
大部分:
有结构的组织黏膜滤泡和广泛地分布
于黏膜固有层中的弥散淋巴组织J.黏膜滤
泡是免疫应答的传人淋巴区,抗原由此进入
GALT,被抗原呈递细胞捕获,处理和呈递给免
疫活性细胞,诱发免疫应答.弥散淋巴组织是
免疫应答的传出淋巴区,浆细胞和致敏淋巴细
胞通过归巢机制迁移至弥散淋巴组织,抗体和
致敏淋巴组织在此发挥生物学功能.GALT包
括淋巴细胞,位于派尔集合淋巴结表面的特殊
上皮细胞,带有微绒毛的膜细胞,以及肥大细
胞,巨噬细胞和粒细胞等.在消化道黏膜组织
国匿堂型堂0o5年7月第32卷第7
中,淋巴细胞由于成熟状态不同主要聚集在三
个区域,即集合淋巴组织或称派尔集合淋巴结,
固有层(1aminapropria,LP)以及肠系膜淋巴结,
在派尔集合淋巴结被激活的未成熟的T淋巴
细胞和B淋巴细胞移动到肠系膜淋巴结,在那
里成熟增生,并通过胸导管进入血流最后到达
GALT的固有层定居或者是在其它的黏膜相关
淋巴组织定居.淋巴细胞不同的成熟状态会影
响对神经肽和细胞因子的应答.肽能神经纤维
可见与胃肠道免疫细胞紧密联系,有证据显示
肠神经系统能够对人体的免疫应答产生影响.
GALT含有70%~80%的人体免疫细胞,也是
人体最大的免疫效应器官.
3胃肠神经肽的合成和分泌
神经肽是肽能神经递质,由神经元产生.
在黏膜下丛神经元发现的神经肽有血管活性肠
肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP),生长抑素
(somatostatin,SOM),P物质(substanceP,SP),
神经肽Y(neuropeptideY,NY),甘丙肽和胆囊
收缩素(cholecystokinin,CCK)等,这些肽几
乎都可见于肌间神经丛.另外在肌间神经丛中
尚有蛙皮素(bombesin,BBS),甲硫脑啡肽,前
原一脑啡肽衍生物,亮一脑啡肽和前原强啡肽衍
生物.在神经末梢中还可见到胃泌素(gastrin,
Gas),神经降压素(neurotensin,NT),血管紧张
素和d一氨基丁酸或其相关分子.它们储存于
无髓鞘的感觉神经末梢的分泌小泡内.淋巴细
胞,巨噬细胞和肠分泌细胞也能合成其中的一
些神经肽.但是肠上皮细胞却不能合成这些神
经肽.
在这个复杂的系统中,一个单一的神经肽
的分泌要受其他神经肽,神经递质,细胞因子,
激素和药物的影响.在相同的神经元可以发现
几种神经肽.含有生长抑素的神经纤维可以在
派尔集合淋巴结的生发中心发现,在B细胞内
生长抑素含量也很丰富.而含有sP的神经纤
维可以透过T细胞集落.因此,胃肠道免疫细
胞接受肽能神经的直接支配,本身也可以合成
并释放神经肽.
4胃肠道神经肽的受体
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为了直接调节胃肠道免疫系统,神经肽必
须与免疫细胞紧密联系.胃肠神经不仅支配肌
肉,上皮内各种细胞,也支配淋巴细胞,肥大细
胞,浆细胞等免疫细胞.人类的淋巴细胞能表
达除了胃动素(motilin,MOL),神经肽YY(neu—
ropeptideYY),促胃泌素释放肽(gastrin—relea—
singpeptide,GRP)和蛙皮素以外所有胃肠道神
经肽的受体:
神经肽能受体也表达于人类
?
的嗜中性粒细胞和嗜酸粒细胞,还可见于黏膜
肥大细胞以及大鼠肠道的内皮细胞和上皮细
胞.在周围神经末梢出现神经肽受体表示肠神
经系统和免疫细胞的相互作用是双向的.神经
肽受体的表达依赖细胞分化,一个神经肽刺激
或抑制应答,依赖于靶细胞的活化的程度和状
态.有学者指出VIP的两种受体存在于从鼠科
派尔集合淋巴结分离出的淋巴细胞.VIP的I
型受体表达于T细胞,而Ⅱ型受体仅能在活化
的T细胞发现.
胃肠道免疫细胞存在神经肽受体,神经肽
影响免疫细胞的增生,分化和功能.
5神经肽对免疫系统的影响
5.1神经肽对细胞增生的影响
尽管降钙素基因相关肽(calcitoningene—re—
lated.peptide,CGRP),SOM和VIP是淋巴细胞
增生的主要抑制剂,但它们的效果还依赖于淋
巴细胞和细胞因子的共激活和分化程度.
CGRP在10.到10M浓度的范围内,可以抑
制刀豆蛋白A和植物凝集素诱导的鼠科淋巴
结和脾脏T淋巴细胞的增生,并呈剂量依赖
性,但是对脂多糖诱导的B淋巴细胞增生没有
影响.而在10M的浓度时,CGRP通过影响
白介素(IL)一7来抑制前B细胞集落形成和表
面免疫球蛋白的表达.VIP通过减少IL-2合成
和阻断抗CD3刺激的T细胞的IL-4的生成来
减少脾淋巴细胞的增生.VIP还能减少肠固有
层和淋巴结的T辅助细胞和肠系膜淋巴结的T
抑制细胞.SOM也对T细胞增生有抑制作用,
通过抑制活化标志物冽如CD69,CD25,CD28
和CD2来达到抑制作用.神经肽也能影响细
胞的凋亡.VIP通过下调Fasligand的水平来
?
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保护T细胞免受活化诱导的细胞凋亡
其它的一些神经肽,如GRP,P物质,甲硫
脑啡肽等能刺激淋巴细胞增生一在给一只雄性
大鼠注射低于10mg/kg的甲硫恼啡肽14h后
能够刺激脾T细胞和B细胞的增,#,而超过
10mr-/kg的剂量却不能产生增生效聚但是
对受过一整晚束缚的大鼠用10mkg的甲疏
脑啡肽不能达到影响脾T细胞增}i,呵能是通
过应激来活化下丘脑.垂体.肾上睬轴从而抑制
增生.lOM的GRP和l0,1的BBS连同刀
豆蛋白A抑制大鼠脾脏,腋窝淋巴结内的淋巴
细胞增生.这些可能是通过增加lt1巨噬细咆释
放的IL.1所致.还有,P物质能刺激大鼠脾脏,
肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结的T细胞增
殖.实验利用小鼠肠道集合淋巴小结(PP结)
细胞,观察到CGRP能明显抑制刀蛋白A刺
激的PP结T细胞转化作用,其’HTdR参入率
在CGRP为10”mo]/I时,町明显抑制,在
10mol/L时作用最为明显,呈叫的剂量依赖
关系.表明CGRP在较低浓度时即能抑制肠道
PP结T细胞增殖的作用.
总之,脑啡肽和P物质刺激刀豆蚩白A和
脂多糖诱导的淋巴增生,而CCRt’,SOM和VIP
都可以抑制淋巴增生.神经状的影响效应主要
依赖于神经肽的浓度,淋巴细咆的分化,丝裂原
的有无,还有环境因素如lt~lx]子和激素等:
5.2神经肽对T淋巴细咆功能和细胞因子释
放的影响
神经肽影响CD4细胞的辅助功能,CD8
细胞细胞毒作用,以及它们分泌的细胞因子产
物II一l,IL-6,IL一12和肿瘤j:
1=死因子
(TNF).d是蛋白一炎性细胞因子,在组织受到损
伤时会对达到一定浓度的CGRP和P物质产生
应答而大量分泌.IL.2,因为其受体表达在B
细胞E,所以与体液免疫应答联系紧密因此,
特定的神经肽通过调节T细胞的细胞因子的
产量来间接刺激T细胞和B细胞另一些神
经肽可以减少细胞因子的分泌.VIP可以减少
T细胞的IL-4的分泌和巨噬细胞IL一12的表
达.IL-4刺激B细胞的增生和向成熟的能够
旦夕}医堂内科学分册2005年7月第32卷第7期
分泌免疫球蛋白的细胞移行并形成集落.IL.
12调节T细胞活化的溶细胞作用,并且促使T
辅助细胞向TH分化.VIP通过减少细胞因子
的释放来抑制T细胞和B细胞神经肽影响
细胞因子的分泌,细胞因子的分泌反过来影响
畅神经系统,所以免疫细胞和肠神经系统产生
双向的相互作用:
存最近的一项研究中,对于抗原的刺激,
TH.淋巴细胞分泌典型的细胞因子IL.2和
IFN.,而TH,淋巴细胞分泌其典型的细胞因
子IL.1O和IL4.而对于单独神经肽的刺激,
CGRP和神经肽Y可以刺激未活化的TH细胞
产生IL4(一种典型的TH,细胞产生的细胞因
子)而生长抑素和P物质可以刺激抗原活化
的TH细胞内的IL4的生成.这些研究表明
神经肽可以使不同亚型T淋巴细胞改变它们
本来的细胞因子的分泌
5.3神经肽对B淋巴细胞的功能和免疫球蛋
白合戍的影响
肠相关淋巴组织B细胞与其它B细胞相
比主要产生IgA,而其它B细胞主要产生其它
型的免疫球蛋白….VIP,SOM和sP在肠相
关淋巴组织控制lgA合成过程中表现活跃,在
lpmol/L到lmol/L的范围内VIP可以使分离
的人类肠道固有层细胞的IgA产量增加,而
IgG水平减少一VIP和CD40,这两个条件必须
同时都存在,才能刺激表面表达IgD的B淋巴
细胞产生IgA,而不影响其他的B淋巴细胞分
泌IgM,IgG和IgE的水平在由骨髓起源的前
B淋巴细胞中,0.1mmol/L的VIP连同CD40
能轻微地增加IgA和IgM的生成,但不能增加
IgG的水平这样的应答能被IL-7促进,被
VIP拈抗剂阻断,在P物质和SOM刺激时不会
出现.这些研究表明VIP能影响成熟淋巴细胞
IgA的合成,也能影响前B细胞其他免疫球蛋
白的合成.这些效应都是器官特异性的.VIP
能增加从肠系膜淋巴结和脾脏分离细胞的IgA
水平,但不能增加IgM水平.同时VIP也能使
派尔集合淋巴结中因刀豆蛋白A刺激的膜细
胞IgA减少,IgM增加.生长抑素,能使大鼠脾
匡堂内科学分册2005年7月第32卷第7
脏,派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结B细胞
IgA产量减少20%到50%左右,使IgM合成减
少10%到30%左右CCK是胃肠中的一种常
见的神经肽和内分泌多肽”.F1,eier等报道.
CCK静脉注射可在2.5rain内使小肠IgA抗体
水平明显升高,IgM和IgE虽明显升高,但比
IgA和IgG的上升幅度小.用CCK拮抗剂丙谷
胺(Proglumide)对空肠抗体分泌影响研究表
明,自5rain开始,基础IgA分泌显着减少,并
持续5min.IgG也有相似的明减少另外,
口腔灌注蛋白水解产物可使IgA分泌高5
倍.用CCK拮抗剂预处理,可阻断CCK注入
引起的抗体分泌增加作用.Freier和Eran
(1990)观察到前列腺素抑制剂消炎痛可阻止
CCK对IgA分泌的作用,并可能与5.HT有关.
5.4神经肽对黏膜肥大细胞和单核/巨噬细
胞功能的影响
肠神经系统和肥大细胞的关系是双向性
的.由黏膜肥大细胞来源的蛋白酶能使VIP,
CGRP和P物质失活.P物质能刺激组胺的释
放,引起变态反应等不良症状,并通过吧大细胞
来参与对胃黏膜血流量的调节由P物质或
VIP刺激的肥大细胞参与调节与自主神经系统
相关的肠道分泌功能和渗透率.肥大细胞的介
质和神经毒素的拮抗剂如阿托品,河豚毒,能阻
断分泌转运的反应,提示肥大细胞,神经元和肠
上皮细胞的联系.因此,神经肽和黏膜肥大
细胞的相互作用能间接影响胃肠道的免疫
在沙门氏菌感染模型中可以研究黏膜巨噬
细胞的功能和神经肽的刺激作用”.P物质
受体在巨噬细胞中的表达通过增加IL一12的产
量来参与抵抗沙门氏菌的感染.口服沙门氏菌
后,在大鼠派尔集合淋巴结,肠系膜淋巴结和脾
脏的P物质的mRNA表达增加.而P物质的
拮抗剂减少沙门氏菌的复发,主要通过减少II一
12mRNA的表达来达到效果.另外通过比较
盲肠炎引起的败血症时不同来源(腹腔,脾和
肺)的单核/巨噬细胞对CGRP的反应性发现,
CGRP对盲肠炎时暴露于细菌和毒素的腹腔及
脾的单核/巨噬细胞功能有调节作用,而对肺巨
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噬细胞的上述功能并无影响.CGRP还可以诱
导单核/巨噬细胞趋化因子如IL.8,MIP.1d和
MCP一1d产量增加,使淋巴细胞和中性粒细胞
在局部病变区定向迁移与聚集,促进局部炎性
细胞的浸润.结合上述CGRP只对内毒素激活
的巨噬细胞的功能有调节作用的事实,我们推
测CGRP可能是一种内源性免疫保护物质,主
要在感染,缺血和创伤等应激时发挥免疫调节
作用,而在静息条件下不表现调节作用.它可
防止免疫功能过度激活后致炎细胞因子对机体
造成的损伤作用,最终参与维持机体的内环境
稳态的平衡:
5.5神经肽对肠上皮细胞的影响
神经肽影响肠上皮增生,营养的吸收,电解
质,细胞因子和一些神经肽的分泌.给大鼠静
脉注射CGRP拮抗剂可以减少溴脱氧尿苷,标
志着肠上皮细胞核内DNA的合成水平降
低.这表示CGRP对促肠上皮增生的作用.
BBS刺激十二指肠黏膜和胰腺的增生,但被生
长抑素,胃窦切除术或CCK受体拮抗剂所减
弱.生长抑素对肠上皮细胞有抗增生的作用,
而其拮抗剂会刺激大鼠肠黏膜增生,并能防止
肠萎缩.肠缺血会对抗增生作用产生影响.正
常的结直肠不表达GRP,BBS的受体,但是癌
变前腺瘤状息肉和结直肠肿瘤会高表达GRP,
BBS的受体.
静脉注射从250~750pmol?
kg..?
min范
围内剂量的CGRP会使大鼠空肠对丙胺酸的吸
收减少35%~40%左右.VIP能增加肠道碳酸
氢盐,氯化钠以及液体的分泌从10”~10
molfL的生长抑素能刺激大鼠结肠隐窝上1/3
段对于氯化钠的吸收,也能以剂量依赖的方式
增加大鼠隐窝的直径.高浓度的生长抑素能减
少自发性或TNF诱导的来自人类结肠隐窝的
IL.8和IL.1,并能抑制基底膜的钾离子通道.
还有,BBS能够刺激大鼠胃底D细胞分泌生长
抑素和肠中特殊的细胞分泌CCK.
5.6温度对神经肽,免疫系统作用的影响
有研究人员采用10周龄昆明种雄性小鼠
(下转第311页)
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(编辑:
陆英)
(上接第299页)
D一半乳糖致亚急性衰老模型检测血浆B一内啡
肽(p—endorphin,p—EP)和亮氨酸脑啡肽的含
量,脾细胞刀豆蛋白A和细菌脂多糖(1ipopo—
lysaccharide,LPS)诱导的增殖反应及IL一1,IL一2
的活性.结果在10cc或5℃条件下,衰老小鼠
跟室温组相比血浆B—EP含量升高,IL一1活性
升高,而衰老小鼠脾细胞刀豆蛋白A和LPS诱
导的增殖反应均显着低于室温组,由此可见对
非特异性细胞免疫功能和B细胞的功能有抑
制作用;但衰老小鼠免疫功能降低程度低于对
照鼠,尤以5~C组更为明显”..
6小结
神经肽不仅在肠神经元中可以合成,而且
在与淋巴组织相关的肠免疫细胞也有合成.淋
巴细胞表达大部分神经肽的受体,还有其他的
免疫细胞,例如巨噬细胞,肥大细胞都能对肠神
经系统的产物发生应答.这些神经肽能产生淋
巴增生反应,影响细胞因子和免疫球蛋白的合
成.一些神经肽,特别是CCK,GRP和NT,似
乎可为因疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常
反馈的患者维持黏膜免疫.外源性给予一些神
经肽来维持正常的免疫防御将会在抗细菌感染
的药物治疗学领域掀起新的篇章.
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