产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识总结版.docx
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产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识总结版
产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识共识
2020年
抗磷脂综合征(APS)是一种系统性自身免疫疾病,是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征,以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体(aPLs)阳性的一组症候群。
以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS(thromboticAPS,TAPS),以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS(obstetricAPS,OAPS)。
APS可以单独发生,称为原发性APS;也可以与其他自身免疫疾病共同存在,称为继发性APS。
极少数情况下,短时间内发生多部位血栓形成,造成多脏器功能衰竭,称为灾难性APS。
灾难性APS常病情严重,病死率高。
OAPS是导致病理妊娠的原因之一。
妥善管理OAPS,可以明显改善妊娠结局。
然而,OAPS的诊断和治疗存在诸多争议,认识不足与过度诊疗现象共存。
本专家共识参照欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的“成人抗磷脂综合征管理建议”等,通过广泛征求意见和组织专家讨论,以规范OAPS的临床管理。
需要强调的是,OAPS的识别与干预不是单纯的产科问题,应当由有经验的产科医生与风湿免疫科医生共同管理。
一、诊断标准及分类
(一)APS诊断标准
诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。
1.临床标准:
(1)血管性血栓:
任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件,且血栓事件必须有影像学或组织学证实。
组织病理学如有血栓形成,且血栓部位的血管壁无血管炎表现。
(2)病理妊娠:
①在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内,超声或外观检查未发现形态学结构异常;②在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全(包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下)所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产;③在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。
必须排除遗传(无夫妻及胚胎染色体异常证据)、解剖结构和内分泌等因素异常。
2.实验室标准:
(1)血浆中狼疮抗凝物(LA)2次检测均阳性,检测时间间隔至少12周。
(2)采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体(aCL)。
IgG型aCL>40GPL(1GPL即1μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性),IgM型aCL>40MPL(1MPL即1μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性),或滴度>第99百分位数;至少间隔12周发现2次。
(3)用ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(anti-β2GPⅠAb)。
滴度>第99百分位数),至少间隔12周发现2次。
(二)OAPS的分类
1.典型OAPS:
至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS。
2.非典型OAPS(OAPS,NOAPS):
部分OAPS仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准,被称为NOAPS[6]。
NOAPS的分类包括:
具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查(2次aPLs阳性,但检测时间间隔小于12周;IgG/IgM型aCL和/或anti-β2GPⅠAb为20~39GPL/MPL,或滴度为第95~99百分位数);或不典型的临床表现(连续2次不明原因流产;或3次及以上非连续不明原因流产;或晚发型子痫前期;或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产)与APS中的实验室标准。
3.OAPS的特点:
β2GPⅠ依赖性aPLs被认为是OAPS中的主要致病性自身抗体。
靶抗原β2GPⅠ在滋养细胞中高表达。
OAPS患者的胎盘炎症反应比血栓形成或梗死的迹象更常见。
临床研究、体外实验及动物模型均提示,补体激活和anti-β2GPⅠAb在疾病的发病中发挥重要作用。
二、APS抗体的检测与评估
aPLs是针对磷脂及磷脂结合蛋白的异质抗体组,主要靶抗原是β2GPⅠ和凝血酶原[10-11]。
aPLs低滴度阳性可见于健康人群以及传染性疾病、药物、恶性肿瘤或病理状态。
低滴度的aPLs阳性率,一般人群为1%~5%,无不良妊娠史的生育期妇女约为2%,复发性流产的女性可达到15%[7]。
aPLs持续阳性是APS的血清学标志。
实验室检查对于APS的诊断至关重要,但由于aPLs的异质性以及不同实验室采用的aPLs检测方法的差异,存在重复性差、标准化困难的问题。
2019年发布的“抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识”[12]建议各实验室统一方法。
对于可疑APS患者,建议同时检测LA、aCL和anti-β2GPⅠAb,以确定是否有血栓形成或产科并发症的发生风险。
(一)APS诊断标准中的aPLs
实验室标准中包括以下3个aPLs检测。
1.LA:
是针对磷脂结合蛋白的免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的aPLs,在体内促进血栓形成,在体外实验中可以延长凝血时间。
通过检测LA延长磷脂依赖性凝血反应的能力来判断LA的存在。
(1)LA的检测:
LA阳性通常定义为加入磷脂前凝固时间/改变磷脂浓度后凝固时间的比值大于1.3。
由于实验室间检测存在误差,可采用无不良妊娠史、生育期健康妇女的第99百分位数为界值,大于界值者判断为阳性[12]。
(2)LA假阳性:
常见于使用华法林、肝素或直接口服抗凝剂治疗后[2],因此LA检测应在抗凝药物治疗前或抗凝药物停用足够时间(至少1周)后采集血液标本。
2.aCL:
aCL抗体检测的靶抗原包括心磷脂和β2GPⅠ。
建议检测aCL-IgG和IgM抗体。
aCL抗体检测对APS的诊断具有高度敏感性,但在感染或肿瘤患者中可出现假阳性结果。
3.anti-β2GPⅠAb:
该抗体检测的靶抗原包括全部氨基酸序列区域(结构域Ⅰ~Ⅴ)的人源β2GPⅠ。
建议检测β2GPⅠ-IgG和IgM抗体。
β2GPⅠ也被称为载脂蛋白H,是一种磷脂结合血浆蛋白。
anti-β2GPⅠAb会逆转β2GPⅠ抗凝血活性,并促进血栓形成。
β2GPⅠ是aPLs主要的靶抗原。
β2GPⅠ在合体滋养细胞表面上高浓度表达,诱发补体激活,介导炎症反应。
检测aCL和anti-β2GPⅠAb不受抗凝剂的影响。
采用ELISA法检测aCL和anti-β2GPⅠAb,存在实验室差异。
化学发光免疫分析法、荧光酶免疫法及悬浮微阵列技术等是自动化定量检测aCL抗体和anti-β2GPⅠAb的新方法,是今后的发展趋势,已经逐渐应用于国内的实验室。
(二)诊断标准外的其他aPLs
关于这类aPLs的临床价值,现有证据仅基于小样本的观察性研究或队列研究。
针对不具备APS典型临床特征的一般人群或确诊的APS患者,一般不推荐进行常规检测。
抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体有作为APS的实验室诊断指标的潜在应用前景。
抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5和抗膜联素A2抗体、抗蛋白S抗体等在OAPS的发病中的作用,以及对OAPS的诊断和风险评估是否有价值,尚待进一步研究。
不推荐进行常规临床检测[10,15]。
(三)aPLs的临床评估
APS女性有以下情况更易出现不良结局[1]:
(1)高风险的aPLs谱;
(2)合并系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)或其他自身免疫性疾病;(3)既往血栓形成史和病理妊娠史。
持续中高滴度aPLs,以及LA、aCL、anti-β2GPⅠAb阳性是影响APS预后的主要因素;LA阳性是影响APS预后的独立危险因素,可用于APS诊断和风险评估。
aPLs风险具体分类见表1。
三、OAPS的妊娠期监测
OAPS患者妊娠期的监测要强调个体化。
(一)实验室检查
1、检测血小板计数及血清肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、促甲状腺素等水平,与其他妊娠并发症/合并症进行鉴别。
需要注意,血小板减少的病因复杂,且并不是血栓形成的保护性因素。
APS患者中血小板计数减少应被视为预后不良的危险因素。
应该根据血小板计数水平,权衡利弊后给予适当的抗凝治疗。
2、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体筛查:
对于继发性APS患者,如果抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体阳性,临床应重视两者对胎儿心脏传导系统的影响。
3.aPLs的监测:
妊娠期aPLs会适度降低,但与妊娠结局的相关性尚不确切。
因此,对于孕前或孕早期已确诊的APS患者,妊娠期aPLs抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。
对于aPLs阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性,是否会增加病理妊娠的风险尚不明确。
但大部分证据表明,此类人群风险并无明显变化。
抗体与妊娠结局之间的相关性缺少证据,尤其是对于孕周<10周的自然流产,aCL或anti-β2-GPⅠAb的预测价值尚不清楚[19]。
(二)胎儿监测
早孕期超声检查核准孕周,孕晚期开始每3~4周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。
四、OAPS的治疗
(一)妊娠前
对于计划妊娠的OAPS患者,建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林(lowdoseaspirin,LDA)50~100mg。
对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者,建议妊娠前根据抗体滴度等情况,应用羟氯喹200~400mg/d。
(二)妊娠期
1、对于OAPS患者,整个妊娠期在继续应用LDA的基础上,加用低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH),剂量和使用时间应根据患者的以下情况进行个体化处理。
(1)低风险的aPLs谱,预防剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用;
(2)中高风险的aPLs谱,预防或中等剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用;(3)既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者,治疗剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用;(4)合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者,在风湿免疫科治疗的基础上,根据患者风险,预防或治疗剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用。
2.对于常规治疗失败的OAPS(又称难治性OAPS,refractoryOAPS),目前尚缺乏高级别循证医学证据的二线治疗方案。
最常见治疗方案是LWMH增加到治疗量;在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上,妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松(孕早期≤10mg/d)或同等剂量的其他糖皮质激素。
静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试。
3.对于既往无血栓史、无症状、aPLs阳性的孕妇,发生不良妊娠结局的风险是不确定的。
对于这一部分人群,是否需要针对性干预尚有争议。
但推荐整个妊娠期应给予LDA治疗。
4.对于NOAPS,建议根据个体化风险(如aPLs谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等),单独使用LDA或联合使用LWMH。
5.治疗药物:
(1)LDA:
其作用机制为抑制炎症因子生成和加速灭活,稳定溶酶体膜;抑制血小板聚集和血小板环氧化酶,减少前列腺素的生成。
用量为每日50~100mg。
根据患者的药物耐受、有无阴道出血及体重等情况调整剂量。
(2)LMWH:
除具有抗血栓作用外,还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。
给药的起始时间可能是治疗有效性的决定性因素,应该在确定妊娠后尽早开始给药。
(3)羟氯喹:
具有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性,可降低LA活性以及aPLs的抗体效应。
每日200~400mg口服,妊娠前开始使用,对难治性OAPS患者可能是好的选择。
禁忌证包括过敏、眼底改变等不良反应或不耐受。
(4)糖皮质激素:
抑制补体途径并控制炎症。
早孕期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙,每日5~10mg口服,可用于难治性OAPS,但不作为一线用药。
建议LMWH剂量方案如下:
(1)预防剂量:
依诺肝素,4000U,每日1次,皮下注射;达肝素,5000U,每日1次,皮下注射;那屈肝素,2850U,每日1次,皮下注射。
(2)中等剂量:
依诺肝素,4000U,每12小时1次,皮下注射;达肝素,5000U,每12小时1次,皮下注射。
(3)治疗剂量(调整剂量):
依诺肝素,100U/kg,每12小时1次,皮下注射;达肝素,200U/kg,每日1次,皮下注射,或100U/kg,每12小时1次,皮下注射。
6.停药时机:
(1)LMWH预防剂量至少停药12h、中等或治疗剂量停药24h即可保障分娩及麻醉安全。
(2)对于无血栓病史的女性,孕36周后可停用LDA。
分娩前7~10d停用LDA,可以最大限度地避免因继续使用LDA而引起的围手术期轻微出血。
(3)既往有严重动脉血栓并发症(如脑卒中或心肌梗死)病史的女性,不建议在分娩期停药,因为与手术切口出血的风险相比,降低严重血栓并发症发生风险的获益更大。
(4)关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗,手术前至少12h停用LMWH,穿刺后6~12h后再使用LMWH,减少出血风险。
7.终止妊娠时机:
OAPS并非剖宫产指征,如果没有其他产科并发症,推荐孕38~39周计划分娩。
如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现,可根据产科指征处理。
(三)产褥期
1、对于OAPS的女性,分娩后使用预防剂量LMWH至少6周,以预防血栓形成。
2.既往有血栓形成史和妊娠期血栓者,分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6~12周。
妊娠前抗凝者,应当恢复原长期抗凝方案。
3.对于单纯aPLs阳性和NOAPS,根据其他血栓高风险因素,采用个体化预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。
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