ADC药物发展历程及市场发展空间分析.docx

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ADC药物发展历程及市场发展空间分析

ADC药物发展历程及市场发展空间分析

  ADC药物（抗体偶联药物）由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子药物三部分组成.小分子药物通过偶联链连接至单抗,ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性,达到肿瘤细胞,并通过内吞作用进入细胞,偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂,释放出细胞毒药物.ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白,提高了药物的特异性并改善了治疗窗口.

  ADC药物的概念早在1960s就已经出现,目前全球共有5种ADC药物获得FDA和EMA批准上市,其中T-DMI是唯一一种获批用于实体瘤治疗的ADC药物,2018年销售额为9.79亿瑞士法郎.

  一、发展历程

  ADC药物发展至今已经经历了三代,第一代为2000年FDA批准的首个ADC药物gemtuzumabozogamicin,该药物由靶向CD33的单抗和calicheamicin偶联形成,适应症为急性髓性白血病（AML）,但由于该药物的linker中含有在酸性环境下不稳定的腙键且靶点的特异性不强,在上市后的临床研究中发现,与化疗相比,该药物与化疗联合治疗并没有提高生存率,致死毒性反而更高,因此该药物于2010年被辉瑞主动撤市.但在经历剂量调整/补充临床数据后于2017年重新获得FDA批准上市.

  第二代ADC药物为2011年上市的brentuximabvedotin（靶向CD30）和2013年上市的trastuzumabemtansine（即T-DM1,靶向HER2）,这两个药物也是目前仅有的被FDA和EMDA批准上市的药物.其中T-DMI为FDA批准的首个用于实体瘤治疗的ADC药物.与第一代ADC药物相比,第二代ADC采用了结构更为稳定的linker,安全性更好；同时也选择了毒性更高的小分子药物,有效性更好.但第二代ADC药物仍存在着DAR值不均一的问题,由于药物实际上是包含了未结合小分子的抗体、部分结合小分子的抗体和过结合小分子的抗体的混合物.未结合小分子的抗体会与其他抗体竞争抗原结合位点,从而降低ADC药物的活性；另一方面药物与抗体的过度结合也会导致抗体聚集、稳定性下降、非特异性毒性增长,半衰期降低等问题.此外第二代ADC药物还存在治疗窗口（即最低有效剂量和最高耐受剂量间的差值）狭窄的问题,主要是由脱靶后毒性产生.

  目前有多个第三代ADC药物如Vadastuximabtalirine、IMGN779和MEDI4276等陆续进入到不同临床阶段.与第二代ADC药物相比,第三代ADC药物DAR值多为2-4,不含有未结合小分子的抗体,药物的稳定性和药代动力学性质均有所提高,在血液中的解离减少,药物的“治疗窗口”（即最低有效剂量和最高耐受剂量）也得到了延长.药物的疗效得到提高,而毒性得到降低.

  二、市场发展空间预测

  2018年全球有超过600个涉及ADC药物的临床试验在进行之中,其中有40%处于临床I期,32%处于临床I/II期,17%处于临床II期.9%处于临床III期,2%处于注册前阶段.当年有近202个ADC药物已进入临床试验,其中116个正在积极进展中,在过去的12个月里,大约出现了23个新的ADC药物,增速达30%.大约有70%的药物处于临床前/发现阶段.在临床阶段的候选药物中,超过12%的用于治疗乳腺癌,而大约10%正在开发用于非霍奇金淋巴瘤的治疗.以AML和多发性骨髓瘤为靶点的候选药物占临床总药物量的14%（各占7%）.ADC药物的靶点呈现出多元化的态势,除了传统的HER2以外,TROP2、Nectin-4等靶点也逐步得到重视.

不同靶点ADC药物基本情况

  中国新发病乳腺癌患者约30.4万人,占比8%；死亡约7.0万人,占比3%.死亡/发病的比例约为23%,是一种相对预后较好的癌种,早期、中期发现的患者比例相对较高.

中国各瘤种发病人数占比

中国各瘤种死亡人数占比

假设二线治疗持续用药为12万元/年；辅助治疗的用药方案为21天/周期,共14周期,对应用药费用约为10万元；预计国内HER2-ADC用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为8亿元,二线治疗市场空间约为9亿元,合计空间约为17亿元.

国内HER2-ADC市场空间测算

  Adcetris已经获批的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿.

Adcetris适应症亚型占比