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肝内胆管癌诊断和治疗全文

2020年肝内胆管癌诊断和治疗（全文）

摘要

肝内胆管癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞癌的原发性肝脏恶性肿瘤。

近年来ICC在全球范围内的发病率显著升高。

该病发病隐匿，初始时无明显临床症状，诊断依赖于血清学、影像学和或病理学，且中央型或伴肝硬化者还须同肝门部胆管癌、混合型肝癌和转移性肝癌等鉴别。

肝切除术目前仍是ICC病人获得长期生存的惟一治疗方式，但仅有少部分能够获得根治性切除机会。

ICC容易出现淋巴结转移和血管侵犯，术前准确诊断及评估是精准外科治疗的基础，但术中是否常规行区域性淋巴结清扫以及清扫范围尚无定论。

肝移植在ICC中的治疗价值亦存在争议。

腹腔镜肝切除术治疗ICC的远期效果尚缺乏强有力的临床证据。

由于ICC术后的高复发率，对于高危复发病人的辅助性治疗也备受关注。

全身化疗和靶向药物治疗为不可手术的中晚期ICC提供了治疗选择，但疗效仍需更多确切性证据。

近来以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为ICC的系统性治疗提供了新的治疗思路。

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型［1］。

其中，ICC是胆管癌中的一种特殊类型，虽起源于胆管，但位于肝内，所以既被归于原发性肝癌又属于胆管癌［2］。

ICC存在起源、生物学特性和恶变机制的特殊性，对治疗方式的选择及预后具有重要影响。

现就以下焦点问题进行简要阐述。

1ICC的流行病学和预后

国家癌症中心发布的2015年中国恶性肿瘤流行病学数据表明，肝脏恶性肿瘤的发病率为26.92/10万。

按照ICC在肝脏恶性肿瘤的占比为10%～15%计算，其发病率约为2.69/10万。

目前无胆管癌的流行病学详细数据，癌症中心的“胆囊及其他”中应包括部分胆管癌，胆管癌中约10%是ICC，但无详细数据公布。

WHO的国际肿瘤学疾病编码ICD-O第1版仅将胆管癌分为肝内和肝外胆管癌而未区分肝门部胆管癌，第2版虽将肝门部胆管癌的病理学特征单独列出，但肿瘤的位置编码使用了ICC的编码，使得部分肝门部胆管癌被归类为ICC。

因此，有研究认为因为疾病编码的原因导致对应时间段内报道的ICC发病率升高［3-4］。

但一项研究纳入了1973—2012年的美国国家监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库资料，在排除了部分肝门部胆管癌之后，发现在此期间ICC的发病率呈明显上升趋势［5］。

我国亦有此类似情况，例如上海市根据ICD-10编码进行统计，肝脏原发恶性肿瘤的统一编码为C22，没有具体区分ICC和HCC。

目前研究认为ICC的病因主要为肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、先天性胆道异常、肝吸虫病、代谢性疾病、毒性物质和职业暴露等［6］，但亦有相当一部分病人的病因不明，需要更多的研究来明确导致ICC发病率升高的原因，同时通过规范的疾病诊断和分类方法进一步获取更加真实的ICC发病率和变化趋势。

ICC的病因和病理学差异对其预后存在影响。

从手术治疗的病例可以得出结论，结石背景的ICC预后差于病毒性肝炎相关的ICC［7］，而周边型的ICC预后好于围肝门型［8-9］。

肿瘤组织学起源或许可以解释其预后差异，例如周边型和病毒性肝炎相关ICC预后相对好，可能与其组织学起源倾向于毛细胆管（胆管直径＜15μm）有关，这样的组织起源和日本学者提出的细胆管癌（cholangiolocellularcarcinoma，CLC）相似［10］，但目前CLC在肝脏恶性肿瘤的临床分类还面临一些争议［11-12］，尚待研究明确。

而中央型（或称围肝门型）ICC多起源于大胆管，其胆管浸润、淋巴结转移和神经侵犯发生率较前者高，从而导致预后更差［8，13］。

2肝门部胆管癌和ICC侵犯肝门部的鉴别问题

围肝门区的胆管癌因位置特殊被分为两种类型：

肝门部胆管癌（hilarcholangiocarcinoma，HC）和ICC侵犯肝门部（intrahepaticcholangiocarcinomainvolvingthehepatichilum，HICC）。

Ebata等［14］认为两者的分子病理学特征、手术方式和预后相近，因此，将两者合并为围肝门区胆管癌。

Sano等［15］和Zhang等［16］却认为两者的手术预后存在明显差异，主张将两者进一步区别对待。

第八版美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期系统在ICC的分期中也指出了两者鉴别的难度，但未明确详细的分类方法。

日本肝门周围胆管癌研究组（JSGPH）将肝胆管内的肿瘤以门静脉矢状部右侧（U点）和门静脉右后支左侧（P点）为分界来定义肿瘤类型，如肝胆管肿瘤位于U点和P点之间，则为HC，超过此范围则为ICC［17］，但该分类方法来源于多中心的共识，尚需进一步的研究支持。

HICC和HC具有相似的病理学特征，如均以中、低分化腺癌为主，都有较高比例的SMAD4缺失和MDM2扩增，提示现有的分子病理学特征尚不足以作为两者鉴别的依据［18-19］。

从远期预后角度来看，既往研究表明HICC较HC侵袭性更强，预后更差［15-16，20］，因此，笔者认为，从临床角度将HICC和HC区分开来有其必要性，但仍需更进一步的研究。

3ICC术前诊断及术前评估

ICC早期多无明显症状。

随着病情的进展，病人可出现原因不明的乏力、食欲缺乏、体重下降、盗汗、恶心、腹痛、腹部肿块等症状或体征，仅少数病人由于肿瘤堵塞或压迫局部肝内胆管（包括二级胆管），或因出现肝门部肿大淋巴结压迫胆总管而引起胆道梗阻［21］。

ICC的诊断须结合血清学、影像学和组织病理活体检查（活检）等手段。

CA19-9作为胆管癌的肿瘤标记物，对ICC诊断的敏感度和特异度分别为62%和63%，对评价病情程度和判断预后有一定价值，有研究表明不可切除的ICC其CA19-9水平明显高于可切除者［22］。

笔者团队研究表明，CA19-9水平、肿瘤体积和癌胚抗原等因素对ICC肝切除预后具有独立预测作用［23］。

ICC的影像学检查不仅可为诊断提供部分信息，也可了解手术切除的安全性和可行性。

腹部增强CT和MRI可为肿瘤诊断，以及是否存在淋巴结转移及大的血管或胆管癌栓提供有效信息。

研究表明MRI对ICC诊断的准确性较CT更高，且MRCP可以显示胆道系统的病变［24］。

三维重建技术可以显示肿瘤的形态、具体位置及其与周围管道的关系，并发现肿瘤的侵袭范围、通过虚拟肝切除计算剩余肝脏体积等［25］。

PET-CT可提示有无远处转移灶和淋巴结状态。

有研究表明，PET-CT对诊断ICC区域淋巴结转移敏感度和准确率明显高于CT和MRI［26］，但也存在一定的假阴性和假阳性率，仍须结合其他影像学检查进行全面的术前评估［27］。

病理学检查不仅能够明确诊断，也能为制定临床治疗方案提供可靠的依据。

临床上往往因ICC影像学表现类似消化道转移性腺癌、肝脓肿等而出现误诊和漏诊，因此，对于不能行根治性手术治疗但疑似ICC，同时拟行全身治疗（化疗、靶向药物治疗、免疫治疗）、放疗等治疗的病人，推荐肝穿刺活检［21］，但与HCC可鉴别同时又有根治性机会时，不推荐活检。

4手术方式与预后关系

4.1手术方式和切缘问题肝切除仍是ICC能够获得长期生存的主要治疗方法。

肝切除有解剖性与非解剖性切除两种方式。

在HCC的相关研究中，两种术式对预后影响一直存在争议［28］，而比较两者对ICC疗效的相关研究较少，国内学者提出与局部肝切除相比，解剖性肝切除可改善ICC病人预后［29］。

笔者团队研究发现在无血管侵犯的ⅠB或Ⅱ期ICC病人中，解剖性切除可以获得更好的预后［30］。

R0切除是影响ICC预后的首要因素，但目前报道ICC的R0切除率差异很大［31-32］，对R0切除的定义也有差异。

仅行R1切除的病人预后差，而R0切除的切缘宽度越小其预后越差［33］。

目前对切缘无统一意见，笔者推荐如不能行解剖性切除术则切缘尽可能达到1cm以上。

若肿瘤邻近大血管或胆管，术中无法同时切除或切缘＜1cm，可用氩气喷射或连续电凝烧灼切缘［34］，术后辅以局部放疗［35］。

4.2淋巴结清扫ICC的淋巴结转移较为常见，是影响肝切除预后的重要因素［23］，但目前对是否需要预防性区域淋巴结清扫仍存在争议。

国外指南及专家共识指出，由于30%～35%的ICC病人存在淋巴结转移，且对预后影响大，因此，推荐术中常规行淋巴结清扫［24］。

但也有研究认为术中对淋巴结清扫并不能显著改善预后，还会增加手术并发症［36-37］。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南不仅强调行肝门淋巴结清扫是合理的，还能根据病理学结果以更好的评估疾病进展［38-39］，指导后期治疗。

因此，笔者认为无论术前影像学是否发现淋巴结转移，均建议术中行区域淋巴结清扫。

ICC淋巴结清扫的范围也存在争议。

Shimada等［36］报道其中心术后淋巴结转移阳性的24例病例中，有21例出现了第二站甚至第三站淋巴结转移，而仅有3例局限在第一站。

一般认为，ICC术中淋巴结清扫应至少到第二站淋巴结。

AJCC第7、8版中强调区域淋巴结清扫的重要性，建议至少检出6枚淋巴结以获得最准确的N分期。

有学者在此基础上建议对淋巴结分期重新定义，即N0、N1（1~3枚淋巴结转移）、N2（4枚及以上淋巴结转移），并纳入到ICC术后的预后分层中［40］。

推荐常规行肝十二指肠韧带淋巴结切扫，尽可能达到骨骼化。

更大范围的淋巴结清扫是否对预后有利，还需要进一步研究证实。

5肝移植的获益

较早的报道认为ICC行肝移植治疗的效果较差，2年存活率仅为30%［41-43］。

2018年一项来自全球多中心的回顾性研究证实，术后病理学诊断为ICC的极早期病人（肿瘤单发、直径≤2cm）行肝移植可获得低复发率和较好的远期生存［38］，但该结果尚缺乏前瞻性研究验证，一项多中心、单臂临床试验正在进行中，以验证肝移植对极早期ICC的有效性。

一些中心尝试通过联合其他治疗方式来改善ICC肝移植预后。

其中一项包含24例局部晚期ICC的研究发现肝移植术前新辅助治疗和术后辅助治疗可显著降低肿瘤复发率［44］。

有学者针对乙肝或丙肝感染相关的ICC，提出抗病毒治疗可能提高此类病人移植后的远期生存［45］。

梅奥中心曾对初期不可切除的肝门部胆管癌行术前辅助性化疗后再行肝移植，使肝门部胆管癌病人获得了良好的远期生存［46-47］，这也提示对于初期不可切除的ICC可能存在辅助治疗后再行肝移植的可能性，但目前国内外尚无此类的临床研究和标准。

综合考虑医疗成本和治疗效果，ICC病人行肝移植须严格掌握指征［34］。

6ICC的腹腔镜手术对预后影响

近年来，腹腔镜下ICC手术已经被国内外学者证实技术是可行的［48］。

国内一项ICC行腹腔镜肝切除的研究纳入了62例病人，研究表明手术并发症发生率与既往其他肝脏肿瘤的腹腔镜手术相比未见明显差异，仅有手术时间的延长。

术后1、3年无瘤存活率分别为65.2％和39.8%，术后1、3年总体存活率分别为89.6%和52.5%，但此研究纳入的病人仅包括T分期在T1、T2期，其中大部分肿瘤直径＜5cm［49］，因此，尚不能对ICC腹腔镜肝切除的安全性和有效性做出确切性结论，还须进行随机对照研究来评价其治疗效果。

7ICC术后复发的防治

ICC行根治性切除术后5年复发率为50%～79%，肝内复发占60%～80%，远处（包含腹腔内）转移占15%～30%［50-51］，一项多中心回顾性分析结果显示，术后辅助性化疗在存在高复发风险的人群，即T2、T3、T4和N1期病人，可以延长生存时间［50］。

BILCAP研究［52］发现胆管癌病人术后接受卡培他滨辅助治疗可以改善其预后，在ICC的亚组分析中，卡培他滨对总体生存差异虽无统计学意义（HR=0.65，95%CI0.35~1.18），但显示了一定的倾向性。

2019年美国肿瘤临床协会（ASCO）根据BILCAP研究结果，推荐胆管癌病人术后接受卡培他滨作为辅助性治疗［53］。

但在PRODIGE12研究［54］（吉西他滨联合奥沙利铂作为术后辅助性化疗方案）中，未发现术后辅助性化疗的阳性结果。

研究表明术后放疗可以延长有大血管侵犯的ICC病人的生存时间［35］。

此外，经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）也可以用于ICC的术后辅助治疗。

笔者团队将术后ICC病人按照列线图分为高、中和低危3个亚组，结果显示TACE对高危组病人具有抗复发作用［55］。

在ICC术后复发的治疗中，研究发现行手术再切除的中位生存时间较接受TACE或全身化疗者长，但有＞50%病人在再次术后11.5个月内复发［56］。

对于能够接受手术的复发病人，应优先考虑手术治疗。

受限于ICC复发的病情和术后残肝体积等因素，能够接受再手术的仍属少数，多学科的治疗模式，如区域性治疗（如TACE、90Y灌注）、局部治疗（如消融）、放疗、全身化疗、免疫治疗或靶向药物等，仍是目前很多复发病人寻求的治疗方案，其效果尚需进一步评价。

8不可切除ICC的治疗

不可切除的ICC目前推荐的治疗方案是化疗和系统性治疗，已有病人经治疗可以达到降期手术的报道。

目前ICC的一线化疗方案主要包括吉西他滨单药，吉西他滨与卡培他滨联合应用，以及吉西他滨与铂类似物联合应用等。

在ABC-06研究中，将mFOLFOX作为胆管癌的二线化疗方案，应用于吉西他滨联合顺铂治疗失败的病人，结果显示1年存活率有显著提高（25.9%vs.11.4%）［57］。

成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）抑制剂在胆管癌的临床试验和部ICC治疗中表现出了良好的效果［58-59］，近期FGFR抑制剂Pemigatinib作为二线治疗FGFR2基因融合/重排的胆管癌病人的药物，其客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达到35.5%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）达到82%，成为首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于胆管癌治疗的靶向药物［60］。

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）受体抑制剂，如索拉非尼和阿帕替尼在单药或联合化疗药物治疗ICC中也表现出了一定的效果［61-63］。

异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）1抑制剂和IDH2抑制剂对存在IDH突变的ICC具有一定疗效，其Ⅱ期试验尚在进行中［64］。

目前有多项针免疫检查点疗法药物单独或联合其他类型药物应用于ICC的临床试验，现有的临床证据仍来源于为数不多的小样本临床研究，尚需更进一步的临床研究来确定免疫治疗在ICC中的地位和确定适应的人群［65］。

既往回顾性研究表明，初始不可切除的ICC经过术前新辅助化疗或化疗联合90Y内放射治疗降期后再行手术切除可获取与初始行手术切除相当的远期生存［66-67］，但研究中关于不可切除的ICC的定义不统一，采用的治疗方案也具有异质性，不可切除的ICC术前降期治疗方案仍需更多高质量的研究。