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癌症与分子靶向医治
癌症与分子靶向医治
【关键词】癌症;靶向医治
随着分子生物学技术的进展,和对恶性肿瘤发生和进展分子机制的深切研究,癌症靶向医治已开始在肿瘤的医治领域发挥着愈来愈重要的作用。
由于靶向医治药物是针对某种恶性肿瘤组织和细胞所特有的靶点进行解决,因此检测癌症组织中是不是存在靶向药物作用的相应分子靶点,已成为临床医师对癌症患者实施靶向药物医治的依据。
下面就有关癌症靶向检测与靶向医治的应用及进展情形作一介绍。
1分子靶向医治的概念
最近几年,由于对肿瘤的生物学研究已深切到分子水平[1~5],各类癌症中基因突变和过表达,抑癌基因失活和丢失,基因转录和蛋白产物异样,信号传导通路异样活化,细胞周期调剂失控等诸多方面的因素致使人体细胞凋亡抑制,细胞增殖失控进而形成肿瘤的各个环节已被进行大量的研究和探讨,并寻觅出癌症发生和进展进程中涉及到的异样分子作为靶点,设计和研制针对这些已知的特定分子靶点的药物,即分子靶向药物,这些药物与化学医治有所不同。
化学医治解决的目标是抑制增殖迅速的肿瘤细胞的DNA合成,也确实是通常所说的“细胞毒”作用,对正常细胞也都会有相当程度的不良反映。
而分子靶向医治针对的是细胞癌变进程的基因、受体或转导进程中关键的酶,因此,靶向医治与化疗的解决目标是不同的[1,2]。
靶向医治药物因其只作用于有特定靶点的肿瘤细胞,故特异性较强而疗效明显,同时对正常细胞损害相对较小,不良反映更轻微,有着庞大的应用前景。
2分子靶点选择的方式
不同恶性肿瘤要依据不同的靶点选择的不同的靶向药物医治,因此检测癌症组织中是不是有靶点的存在是靶向医治的基础[1]。
国内目前检测靶点的工作由大中型医院病理科完成。
检测方式有免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)、印迹杂交(Southernblot)、常规PCR和即时荧光PCR等,在众多的先进技术中免疫组织化学是最经常使用、最简便和最廉价的方式,在国内已普遍应用。
原位杂交的方式由于检测价钱昂贵(1500-3000元/例),技术条件要求高,在国内应用范围有限。
其中CISH检测法由于染片和读判的方式与IHC相似,故操作简便国内有多家检测中心和医院利用,其优势在于能够同时显示基因改变和组织学形态,切片能够长期保留。
但该方式的准确性和临床意义有待进一步评估。
FISH检测法准确性高,重复性好,与疗效相关性好,但因检测设备和费用昂贵等因素此项检测尚未在临床普遍应用[5]。
3经常使用分子靶点和靶向药物医治
目前临床病理检测和临床肿瘤医治经常使用的靶点有以下几种
KIT蛋白(CD117)KIT蛋白属于非受体酪氨酸激酶的一种,绝大多数胃肠间质细胞瘤(GIST)存在kit基因功能取得性突变并表达kit蛋白[6~9],应用免疫组化方式检测肿瘤组织,CD117阳性反映定位在肿瘤细胞膜或细胞质,阳性的GIST病例用靶向药物甲磺酸伊马替尼医治有效率近90%,因此对GIST而言检测肿瘤组织中CD117的表达状况并进行靶向医治已成为必要的诊治手腕。
但最新的研究结果发觉甲磺酸伊马替尼医治GIST后有部份肿瘤会产生耐药反映,耐药的GIST在基因型上有新的转变,有部份经甲磺酸伊马替尼医治的GIST患者最终因取得性耐药而发生转移。
因此靶向药物医治GIST后所致使的肿瘤细胞继发性Kit基因突变和产生耐药能力是靶向医治所面临的新问题。
最近报导,一种新的酪氨酸酶抑制剂—苹果酸苏尼替尼的小分子化合物被发觉对伊马替尼耐药的GIST有专门好的疗效,并已经被作为医治耐药GIST的二线药物[4]。
EGFR表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜蛋白,它属于一个包括四种相关蛋白的家族,家族成员系HER一、HER二、HER3和HER4。
EGFR即HER1。
大多数人类上皮癌是以生长因子受体(GFR)和EGFR家族的功能性活化为标志的[10],EGFR在癌组织中的过表达与癌细胞取得自发性增殖和失控性生长的能力,增进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有紧密关系。
因此EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点,目前有两类EGFR拮抗剂已经用于临床,这两类药物别离为抗EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼),这些药物在某些国家已获准用于转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌和胰腺癌的医治[10,11]。
VEGF血管内皮生长因子(VEGF)是促脉管生成因子中最重要的一种,在多种恶性肿瘤的血管生成,肿瘤形成及生长转移中均有重要作用[12]。
肿瘤细胞生长迅速而致使的缺血缺氧可刺激VEGF表达增强,增进血管和淋巴管的生长而成为肿瘤的滋养脉管。
因此基于血管生成理论的单抗类药物如贝伐单抗和小分子激酶抑制剂如索拉非尼已用于肺癌和卵巢癌等肿瘤的医治。
抗血管生成的靶向医治药物与其他药物联合应用于难治性非小细胞肺癌的医治能够延长患者的生存期,获抱病情减缓和生活质量的提高。
但是抗血管生成的靶向医治也存在耐药问题,停药后肿瘤的复发和转移性生长致使医治的失败。
由于晚期肺癌放化疗的医治成效不太理想,肿瘤临床医师对VEGF的靶向医治药物投入更多的关注和期待。
HER2蛋白(c-erbB-2)HER2蛋白是表皮生长因子受体(EGFR)的家族成员之一,是一种具有受体酪氨酸激酶活性的蛋白,该蛋白在操纵上皮细胞生长、分化黏附和活动等细胞传导通路的活化上起重要作用,因此多种癌组织如乳腺癌和胰腺癌的某些病例表达HER2蛋白。
临床应用已经说明抗HER2蛋白的靶向医治药物—曲妥珠单克隆抗体(herceptine)的要紧作用机制包括下调HER2基因表达,拮抗HER2家族的促生长作用,介导抗体依托性细胞毒作用,增强化疗所致的细胞毒性等,以遏止肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞,但对HER2阴性的肿瘤细胞或正常细胞没有阻碍。
目前[12~14]对有淋巴结转移的HER2阳性的乳腺癌病例已普遍采纳曲妥珠单抗单独医治或与其他药物联合化疗能明显提高患者的生存率,但因在医治中发觉曲妥珠单抗可能致使某些患者的心脏毒性反映,因此2007年美国临床肿瘤学会和病理医师协会在相关指南中[12]对HER2阳性乳腺癌病例的靶点检测方式和阳性标准进行了细致和严格的标准。
TOP2ATOP2A是与DNA结构转变相关的一种核酶,在DNA复制和细胞增殖进程中起重要作用。
HER2蛋白和TOP2A在多种肿瘤组织中一起表达[13],提示两种基因在肿瘤发生进程中可能存在功能联合,而且二者的一起扩增已被用于指导一些肿瘤医治方案的制定。
TOP2A既是抗癌化疗药物的重要靶点,也是多药耐药基因之一。
最近几年来还被视为细胞增殖相关的标记。
专门是TOP2A和HER2基因的一起扩增已成为当前肿瘤靶向医治的研究热点[13,14],尤其在乳腺癌靶点检测和靶向医治中两种基因的的联合检测并确信两种基因的一起扩增时,利用曲妥珠单抗医治成效更好。
ER和PR激素受体是具有经典意义的一类标志。
乳腺是性激素的靶器官,正常情形下组织存在雌激素和孕激素两类受体。
当乳腺上皮癌变时,ER和PR会全数或部份消失,若是乳腺肿瘤仍表达这两类受体,说明该肿瘤有性激素倚赖性,受内分泌调剂,且性激素受体阳性的肿瘤疗效和预后均普遍好于性激素受体阴性的肿瘤。
ER和PR核阳性表达,比例≥25%为界,或直接报告阳性百分比。
乳腺癌ER阳性状态约占乳腺癌患者的75%,ER阳性乳腺癌尽管也存在肿瘤的异质性,但几乎均有雌激素诱导的增殖效应,属于内分泌医治灵敏肿瘤。
ER阳性乳腺癌用三本氧胺(Temoxfen)医治,其灵敏性与ER水平正相关,且ER和PR双阳性者的疗效优于ER阳性而PR阴性者。
目前对乳腺癌的ER、PR和HER2蛋白的靶点检测结果已成为乳腺癌术后医治的重要依据。
4分子靶向医治的分类
由于分子靶向医治仍处于进展的初期时期,目前没有国际公认的分类,但从作用的部位或针对的靶点能够将药物分为两大类型[1,2,4]:
(1)单克隆抗体:
某些表面抗原要紧存在于恶性细胞而较少存在与周围正常细胞,这些肿瘤的相关抗原可成为特异性抗体结合的靶点,针对这些靶点的单克隆抗体与之结归并在肿瘤细胞上引发特异性免疫反映而阻断肿瘤进展。
这种药物单用大多有必然疗效,与其他化疗药物联合应用能够明显提高疗效。
该类药物有针对B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗,有效于医治慢性淋巴细胞白血病的阿仑单抗和针对乳腺癌HER2基因的曲妥珠单抗和针对肺癌等肿瘤组织内血管生长的贝伐单抗等等。
(2)小分子化合物:
某些非细胞毒性小分子化合物具有明确的解决靶点作用,依照医治靶点的多少分为单靶点药物和多靶点药物,该类药物通过阻断医治中异样活化的的激酶、生长因子和信号转导通路等途径来抑制肿瘤生长,达到医治目的。
这种药物如伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、吉非替尼和苏尼替尼等。
两种分类在医治中是能够相互包容的。
5靶向医治药物的不良反映
靶向医治药物的耐药性已成为医治中不可轻忽的问题[2,5]。
例如约50%的GIST对甲磺酸伊马替尼医治产生取得性耐药,耐药的GIST在基因型上有新的转变。
如何避免靶向医治耐药是一个新的挑战性的问题,目前尚无有效的应付方法。
除耐药性之外,靶向医治药物和其他的医治药物一样,也会产生不良反映[2,8,12],要紧有以下几方面:
(1)皮肤毒性反映:
手足躯干皮肤显现皮肤反映和皮疹,皮肤反映的特点为感觉迟缓、感觉异样、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥和皲裂、有结节样水疱和脱皮等。
(2)胃肠毒性:
胃肠道病症包括腹泻、恶心呕吐、腹胀疼痛等,这些病症能够发生在医治的任何时期。
(3)心血管毒性:
靶向药物引发的心血管不良反映已引发临床的普遍关注,多篇文献报导已说明VEGF抑制剂和HER2抑制剂等能够引发高血压和心脏不良事件如充血性心力衰竭、心肌缺血或心肌梗塞、左心室射血分数下降和QT时刻延长等,并有致死案例报导。
尽管药物引发心血管毒性的机制尚不清楚,但对相应患者严格检测靶点,操纵靶向医治的应用人群并在应用后紧密监控血压转变,按期进行心电图和超声心动图检查已成为靶向医治进程中避免不良心血管事件发生的又一任务。
(4)血液毒性:
血液毒性要紧体此刻中性粒细胞减少,血小板减少,淋巴细胞减少及出血和贫血等方面。
因此用药时需紧密监控血液毒性,并建议在每一个利用周期的第14天进行血液学检查,以便发觉问题及时采取减量或停药等方法。
(5)甲状腺功能紊乱:
要紧体此刻促甲状腺素(TSH)水平升高或显现甲状腺功能消退病症。
随着癌症靶点检测和靶向医治药物的不断涌现,为患者的治愈或减缓带来更多希望的同时也伴随着临床必需面对的药物不良反映问题,因此如何正确选择肿瘤组织的靶点,选择靶向医治药物和处置不良反映需要临床病理医师和临床肿瘤医师一起面对,以给癌症患者带来最大的临床获益。
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