版中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识Ⅲ全文.docx
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版中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识Ⅲ全文
2020版:
中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识
(in)(全文)
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗多种血液系统疾病的有效方法,单倍型造血干细胞移植(haplo-HSCT)的成功使我国造血干细胞移植病例数量快速增长[1,23。
据中国造血干细胞移植登记组报告,2019年我国140家单位实施allo-HSCT近万例,其中haplo-HSCT占60%。
尽管allo-HSCT的疗效不断改善,移植物抗宿主病(GVHD)仍然是主要的合并症和死亡原因。
目前急性GVHD的国际指南中的证据多来自HLA相合同胞供者(简称同胞相合)移植和非血缘供者移植,各种指南的推荐存在差异,推荐的疗效评判标准和严重程度分度标准也不尽相同[4,5]。
与国外allo-HSCT以HLA相合移植和非血缘供者移植为主的模式明显不同,我国haplo-HSCT占第一位。
鉴于我国的移植现状,加之各移植单位规模差别较大,急性GVHD的处理经验难免存在差别,所以有必要制定中国的专家共识。
本共识在国际扌旨南基{出上纳入了中国医师在该领域的主要研究成果和临床经验,旨在形成适合中国情况的诊疗规范,为各移植单位提供指导性意见,并为移植中心之间的交流合作奠定良好基础。
共识由22位本领域的权威专家参与讨论制定。
一、急性GVHD的定义和发生率
(1)急性GVHD的定义
GVHD指由异基因供者细胞与受者组织发生反应导致的临床综合征。
美国国立卫生硏究院(NIH)的定义将急性GVHD分为经典急性GVHD和晚发急性GVHD:
经典急性GVHD—般指发生在移植后100d(+100d)以内,且主要表现为皮肤、胃肠道和肝脏三个器官的炎性反应;晚发急性GVHD指具备经典急性GVHD的临床表现、但发生于+100d后的GVHD。
晚发急性GVHD包括以下几种情况:
+100d后新发生的急性GVHD、已获控制的经典急性GVHD在+100d后再激活、经典急性GVHD延续至+100d后。
当急性GVHD表现和慢性GVHD同时存在时,诊断为重叠慢性GVHDO供者淋巴细胞输注(DLI)后急性GVHD诊断以DLI时间为计时起点z其他与移植后急性GVHD诊断标准相同[5,6,7]。
(二)急性GVHD的发生率
国内资料显示,中度和重度急性GVHD发生率为13%〜47%,发生率的差异主要与危险因素不同有关[&9」0,11,13,14,15,16,17,19,20,21,22,23,24,25]。
在同胞全相合
移植中,II~IV、111/IV度急性GVHD发生率分别为13%~35%、5.0%~7.7%[8,9,10,11|12,13];在非血缘供者移植中,II~IV、III/IV度急性GVHD发生率分别为12.5%~47.0%、6.6%~13.5%[14,15,16];在haplo-HSCT中JI~IV.ni/IV度急性GVHD发生率分别为18.5%~43.9%、7.9%~13.8%[17,18,19,20,21,22];在脐血移植中,II〜IV、III/IV度急性GVHD发生率分别为28.0%~30.6%、15.0%~19.4%[23,24]O在接受同胞全相合移植的再生障碍性贫血患者中,重度急性GVHD发生率最低。
二、急性GVHD的危险因素
在中国,haplo-HSCT主要采用基于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的非体外去T细胞移植模式(北京方案)。
haplo-HSCT中急性GVHD的危险因素与同胞全相合移植和非血缘供者移植中的危险因素并不完全相同,而且通过改进急性GVHD的预防方案不同程度地削弱了这些危险因素的作用[2,12,25]。
(一)移植类型
既往认为急性GVHD与HLA不合的程度有关。
近二十年来,大量资料表明,在同胞全相合移植、非血缘供者移植和haplo-HSCT三种移植类型中,重度急性GVHD发生率并无明显差别[8,9,11]。
早期报告haplo-HSCT的II〜IV度急性GVHD发生率高于同胞全相合移植,经优化供者选择及基于危险度的GVHD分层预防,II〜IV度急性GVHD发生率在haplo-HSCT和非血缘供者移植中呈降低趋势[2,12,19]。
(二)供受者HLA不相合的位点数量
在非血缘供者移植中,急性GVHD发生率随着HLA不相合位点数量增加而增高[9,14,15,16]。
在haplo-HSCT中II~IV度急性GVHD和HLA不相合位点数量无关[2,17,20]。
(三)性别与年龄
在同胞全相合移植中,供者为女性(尤其是多次妊娠者)的患者具有较高的急性GVHD发生率,男性受者与女性供者、老年受者与老年供者均为GVHD的危险因素[12,25]。
而在haplo-HSCT中,母亲或非遗传性父体抗原(NIPA)不合同胞供者为急性GVHD的危险因素[2]。
)急性GVHD预防方案
急性GVHD预防方案与急性GVHD的发生密切相关,针对高危患者进行急性GVHD预防方案的改进可减弱危险因素的作用,如在环抱素A
(CsA)+短程甲氨蝶吟(MTX)方案基础上增加霉酚酸酯(MMF)和(或)ATG等能够降低急性GVHD的发生率、减轻严重程度[10,22]。
在母系或旁系供者haplo-HSCT中,移植后加入低剂量环磷酰胺可有效降低急性GVHD的发生率[19]。
三、急性GVHD的药物预防
药物能有效预防急性GVHDO
(一)同胞相合移植
1・CsA联合短程MTX[4,5]:
①CsA:
起始剂量1.5mg/kg每12h1次,静脉输注z-1d开始(也有主张-7d或-9d开始),有效谷浓度150-250pg/L,消化道症状消失后改为口服。
一般情况下恶性疾病移植后3个月CsA渐减,+6个月停用,但应根据复发风险和GVHD情况酌情缩短或延长CsA应用时间;良性疾病(如重型再生障碍性贫血)移植后1年CsA减停,根据嵌合体和GVHD情况酌情缩短或延长CsA应用时间。
当CsA不耐受时可更换为他克莫司,初始剂量0.02-0.03mgkg-1d-1持续输注,一般有效血浓度为7~12pg/L,消化道症状消失后改为口服给药,减量原则同CsA。
②MTX:
+1d15mg/m2,+3dK+6d10mg/m2,静脉输注给药。
回顾性硏究结果提示在同胞全相合移植中+11d是否应用MTX对急性GVHD没有影响[4,26]。
每次MTX用药结束24h后采用甲酰四氢叶酸钙解救。
2・MMF及其他:
在上述基础预防方案基础上加用MMF或低剂量兔抗人胸腺细胞球蛋白(rATG)可进一步减低GVHD发生率[10,22]。
MMF用法:
成人或体重>35kg儿童1.0g/d,小儿一般30mgkg-1d-1,分2~3次口服。
MMF—般和CsA同时开始应用(或+1d开始给药厂植活或+30d停用。
(二)haplo-HSCT和非血缘供者移植
1・CsA+短程MTX+MMF+ATG:
CsA用法及用量同上。
恶性血液系统疾病移植100d后CsA渐减,移植后6~9个月停用(可根据复发风险和急性GVHD情况进行调整);重型再生障碍性贫血等良性疾病移植后1年减停CsA。
如CsA不耐受,可改为他克莫司,用法同上。
MTX用法同上,在重度口腔黏膜炎时+11dMTX可不用。
MMF用量和开始时间同上,在非血缘供者移植和haplo-HSCT,通常在植入后减半,移植后2~3个月停药(可根据复发风险、GVHD和是否合并感染等情况进行调整),在无GVHD的高复发风险或病毒感染患者中酌情缩短MMF疗程。
ATG在国内最多应用的是rATG,推荐总剂量7.5-10mg/kg,-5〜-2d分次输注[17,18,19,20,21]。
2•其他:
近年针对GVHD高危患者开展一些探索,如在haplo-HSCT中以生物标志(骨髓移植物的CD4+细胞/CD8+细胞比值)为指导分层短期应用低剂量糖皮质激素、在母系或旁系haplo-HSCT后加用低剂量环磷酰胺,均能有效降低急性GVHD发生率[18,19]。
(三)脐血移植
1・CsA联合MMF:
CsA和MMF用法与同胞全相合移植相同。
CsA也可采用持续静脉滴注方式给药,平均血药浓度200~300pg/Lo如恶性血液病无GVHD迹象,一般移植后2个月CsA开始逐渐减量,至少用至移植后6个月。
2・关于ATG的应用:
既往脐血移植多用ATG,近年来有学者认为不用ATG也是可行的。
孙自敏等[24]采用清髓性预处理方案联合CsA+MMF预防GVHD进行非血缘脐血移植,对照组为清髓性预处理方案联合CsA+MMF+MTX或ATG-FreseniusS(7.5mgkg-1d-1x3d)预防GVHD进行的非血缘脐血移植,两组间II~IV、III/IV度急性GVHD的发生率差异均无统计学意义,而不含ATG组的植入率、无病存活率和总生存率明显优于使用ATG组,差异有统计学意义。
DU—般输注G-CSF动员的淋巴细胞,也可以输注直接采集的供者淋巴细胞,其主要风险是GVHD发生率和致死率增高,不同类型DLI的GVHD预防方案有所不同。
1•预防性DLI:
—般情况下,在给予预防性DLI时CsA尚在应用中,DLI时将CsA调整至有效浓度。
DLI后CsA的应用时间因移植类型(同胞全相合移植或haplo-HSCT)、DLI距移植的时间、输注细胞种类(G-CSF动员与否)而有所差异。
2・干预性DLI:
CsA在DLI前1d开始应用并维持有效血药浓度。
持续时间依不同移植类型而定,建议同胞全相合移植患者DLI后4~6周减停,haplo-HSCT患者DLI后6~8周减停。
干预性DLI后也可单用MTX预防GVHD,DLI后1、4、8d各给药1次,以后10mg每周1次共4〜6次。
3・治疗性DLI:
—般采用CsA,用法与干预性DLI相同。
黄晓军等认为治疗性DLI后短期应用免疫抑制剂可预防重症GVHD发生,而未影响移植物抗白血病(GVL)效应;在haplo-HSCT后血液学复发的患者中,DLI后采用MTX预防急性GVHD比用CsA可以更好保留GVL效应。
MTX用法同干预性DLI[29]。
也有人认为既往无重症GVHD病史的患者,同胞全相合移植的治疗性DLI后用可MTX或不用药物预防。
四、急性GVHD的鉴别诊断和严重程度分度标准
急性GVHD的诊断和分度主要依赖皮肤、胃肠道和肝脏的受累情况。
(一)急性GVHD临床表现[4,30,31]
1・皮肤:
皮肤是急性GVHD最多累及的靶器官,表现为斑丘疹,多始于头颈部、耳后、面部和肩部,多累及手掌、足心。
患者常无明显不适或仅有轻度瘙痒、疼痛。
2・胃肠道:
胃肠道是急性GVHD第二位受累的靶器官,上消化道和下消化道均可累及。
上消化道急性GVHD主要表现厌食消瘦、恶心呕吐,下消化道急性GVHD表现为水样腹泻、腹痛、便血和肠梗阻。
下消化道急性GVHD与移植后非复发相关死亡密切相关。
3.肝脏:
肝脏急性GVHD表现为胆汁淤积导致的高胆红素血症、伴有或不伴有肝脏酶谱增高[32]。
DLI后急性GVHD患者仅表现肝脏酶谱増高[33],—般认为属于慢性GVHD,也有学者认为表现更似急性GVHD。
4・其他表现:
随着haplo-HSCT的广泛开展,除了上述三大器官典型急性GVHD表现之外,临床医师观察到疑似免疫原因导致发热和肺、中枢神经系统损伤的现象,有学者认为可能是急性GVHD的特殊表现,因为临床上鉴别诊断非常困难,这些表现是否归于急性GVHD尚有待进一步研究。
(二)诊断及鉴别
急性GVHD主要为临床诊断,需要注意排除其他可能情况,尤其在急性GVHD表现不典型或治疗效果欠佳时,鉴别诊断尤为重要[4,5]。
皮肤急性GVHD需要与导致皮疹发生的其他情况(预处理毒性、药疹或感染性皮疹等)进行鉴别;重度急性GVHD可以扩展至全身,表现为大疱甚至表皮剥脱,与Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症进行鉴别。
鉴别困难时可以考虑皮肤活检[4,5]。
当患者食欲不振、恶心和呕吐时,可能为上消化道急性GVHD,仅表现上消化道症状时需要和念珠菌病、疱疹病毒感染和非特异性胃炎相鉴别[4,5]。
上消化道急性GVHD的诊断:
食欲不振伴体重下降、恶心持续至少3d,或每天至少2次呕吐持续至少2d。
确诊需要胃或十二指肠活检病理结果[5,6]。
当腹泻为急性GVHD初始表现时,应注意与引起腹泻的其他原因相鉴别,包括感染(艰难梭菌、巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒、轮状病毒等)、药物不良反应、预处理毒性、血栓性微血管病、消化性溃疡等。
近年有硏究将生物标志物ST2、REG3域Elafin等4因子组合应用于胃肠道急性GVHD的鉴别诊断及预后判断[34,35],在常规应用于临床前尚需进一步研究。
当诊断肝脏急性GVHD时需与引起高胆红素血症的其他原因相鉴别,如预处理相关毒性、药物性肝损伤、肝窦阻塞综合征、脓毒症相关胆汁淤积和病毒性肝炎等。
肝活检诊断急性GVHD应在权衡风险和获益后谨慎采用。
(三)急性GVHD的分度标准
急性GVHD的严重程度分度标准是根据急性GVHD对移植后非复发相关死亡的影响程度制定的,采用皮肤、胃肠道和肝脏急性GVHD分别积分后再形成总的分度。
主要有三种分度标准,其中临床最常采用改良Glucksberg标准(表1),近年来急性GVHD国际联盟(MAGIC)分级标准应用有增多趋势(劭)[6,36],此外还有IBMTR分级系统[37,38]。
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