药品生产验证指南 第五篇 原料药的生产验证.docx
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药品生产验证指南第五篇原料药的生产验证
第五篇原料药的生产验证
第一章无菌原料药生产工艺的验证
第一节概述
一般说来,无菌原料药的生产通常是把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起,作为生产工艺上的一步单元操作来完成。
所以对无菌原料药生产工艺的验证通常包括两方面的内容:
对药品的精制工艺的验证及对原料药品由非无菌状态转化为无菌状态的全过程的验证。
药品的精制工艺条件是药品生产研制开发阶段的一个重要研究内容。
在工业化生产时,一般只需要保证达到在工艺开发研制过程中所确定的工艺条件,即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间(结晶时间)、喷雾干燥(干燥)条件等,就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性,因此在生产工艺的验证中,对设备描述、设备安装质量确认、设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。
而对工艺的验证多采用同步验证的方法,即在做工艺条件下的设备操作性能确认时候,在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后,无需进行模拟生产,即可直接投产。
但在前三批的生产时,应增加工艺控制点,并加大工艺监控样品的取样频次,最后对产品进行全面的分析,将所有数据文件化,作为同步验证的文件。
对生产工艺的再验证,则采取回顾性验证的办法,即整理以往生产的有关数据,使之按验证的要求文件化。
对生产工艺的验证,不管是同步验证或回顾性验证,其验证文件所要求的格式与其他验证是一致的,通常包括验证报告、验证纲要、工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据。
但因各种药品的生产工艺条件不同,所以极难采用统一的标准。
故本文只就其经验文件及方法做一简单介绍。
无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于无菌原料药的两大主要特征,也是生产工艺中与要控制的最重要项目之一。
要达到控制标准需要有相当的工艺条件与环境。
关于无菌性的要求世界各国有一个近似的标准,但对不溶性微粒的控制尚无一个世界通用的标准。
无菌原料药绝大部分是在以后的制剂加工中不再做灭菌处理的无菌药品,所以其生产环境,条件与GMP中对该类药品加工工艺和环境的要求是一致的。
无菌原料药生产工艺验证的主要目的即保证验证的整个车间达到GMP要求所设计的条件,也是本章要讨论的内容。
无菌原料药生产所需的环境和条件有很多是与其他无菌制剂所需的环境和条件一致的。
其公用系统所使用的设备如空调、层流、福尔马林喷雾系统、注射用水、紫外灯等与其他类无菌药物生产中使用的相同,当然其验证方法也是一样。
这些已经包括在前面的章节中。
本章只列出简要的题目以示其在无菌原料验证中的重要性。
有许多方法如γ射线灭菌和无菌过滤等可将非无菌的原料药或中间体转化为无菌的原料药。
目前生产工艺上最常用的方法是无菌过滤法,即将非无菌中间体或原料配药成溶液,再通过0.2μm孔径的过滤器以达到除去细菌的目的。
在这一过程中,过滤器的过滤材料是重要的影响因素,对它们的验证显然是不可缺少的。
但是这些验证工作多由过滤介质的生产厂家来完成。
使用者只需做泡点实验以验证其完整性即可。
无菌原料生产工艺中所使用的设备如反应罐、结晶罐、过滤器、离心机、干燥器等,是直接接触药品的。
在生产前对它们进行灭菌通常是用蒸汽在线进行灭菌其内部,再用福尔马林喷雾的方法与环境一起将设备的外表灭菌。
因此这些设备的外表也可视为环境的一部分。
能用洁净蒸汽在线消毒的设备其消毒工艺的验证的原理和方法与蒸汽灭菌方法相似,主要靠喷雾的方法与环境一起消毒,然后以大量的注射用水淋洗,再用70%乙醇或异丙醇淋洗后干燥即可,当然它们的验证可与环境一起来做,只不过要多选几个合适的监测点和效果评价表而已,其物理形状和安装必须保证喷雾灭菌的有效性。
无菌原料药的生产工艺各不相同,但所使用的设备却是大同小异,而这些设备的清洗和在线蒸汽灭菌工艺也有较统一的标准。
对这些灭菌工艺的验证的原则,验证的方法,考察的条件和评价标准是相通的。
只要掌握一种设备的验证方法,自然会触类旁通,自由地运用于不同设备的验证。
因此本章仅就原料药生产中最常用的几种设备再线蒸汽灭菌工艺的验证做以详细的介绍。
第二节验证项目
无菌原料药生产车间的验证项目包括厂房设施的验证,生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证和生产工艺验证。
一、厂房设施的验证
厂房设施的验证可分为两大部分:
公用系统和环境。
(一)公用系统
1.注射用水系统(WPI)的验证。
2.洁净蒸汽系统的验证。
3.氮气及压缩空气系统的验证。
(二)环境
1.空调净化系统的验证。
2.消毒液喷雾系统的验证。
3.紫外消毒系统的验证。
4.更衣程序的培训和更衣合格证书。
以上项目的验证,在第二篇“厂房与设施的验证”中已详细论述,故本章不再介绍。
二、生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证
无菌原料药生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证主要是通过验证对所需的所有设备的设计、选型、安装、运行及设备灭菌规程是否能符合生产无菌产品的工艺要求作出评估。
无菌原料药生产的主要设备有结晶(反应)罐、储计罐、分离设备(离心机或过滤器)、干燥器和粉碎设备等。
对于这些设备的灭菌,有用蒸汽灭菌的方法也有用福尔马林喷雾或用其他方法灭菌。
本文只介绍可用蒸汽在线灭菌的设备灭菌规程的验证。
这些设备虽然不同,但其灭菌规程的验证过程都是一样的,即都经过5个阶段:
设备和系统的描述、安装质量的确认、运行确认、工艺条件下操作性能的确认、灭菌规程的验证。
在它们的验证文件中对设备描述及设备安装确认的方法是一致的。
(一)设备和系统描述
在确定了产品和工艺的情况下通过对设备的描述,主要是要检查所选用的设备的性能、材质、容量、结构等是否符合工艺及GMP的要求,设备描述要求将下列内容文件化。
设备的标牌号、类型、材质、容量、工作效率、工作压力及温度范围(对于有夹套的设备,也应包括夹套的压力,温度范围);生产厂家;安装位置;安装公司及安装时间;加热及冷却系统;搅拌器的标牌号;搅拌器的类型及转速;对于箱式干燥器还包括真空系统;干燥盘的个数、尺寸;对于离心机应包括转鼓的尺寸、转速;对于连有公用系统的设备,也应对这些系统作出描述。
同时,在验证文件中还应包括有关此设备的管道仪表图、设备的定单、到货单及出库单(表5-1)。
(二)安装质量确认
安装质量确认的主要目的有两个。
一是对原设计的再确认,因为设备在安装后便于发现设计中考虑不周全或出现失误的地方,在本阶段可以提出修改;二是对安装的质量进行文件化的质量确认。
表5-1设备描述表
设备号:
R-1
容器类型
反应罐
工作容量
1000L
材质
搪玻璃
搅拌器
类型
推进式
转速/r·min-1
32/64
功率/kW
3/4.5
在最大/最小温度下最大工作压力/真空
罐内/MPa
0.2/全真空
夹层/MPa
0.6
在最大/最小工作压力/真空下的最大工作温度
罐内/℃
-20/100
夹层/℃
-20/100
加热/冷却介质
乙二醇
生产厂家
BCE
安装图号
I-41346—51
安装位置
175/2/216
安装公司
中建八局
安装时间
1992年5月
公用系统
氮气/冷热乙二醇/蒸汽电
管道仪表图号
F-CHN-175-911(附图)
订单号
HC-540861(附图)
1.安装后对设计的再确认
虽然每一项工程设计都经过了周密的推敲,严格的审核,但在施工完成后经现场实际操作和检查都不同程度地存在一些不方便,不合格的地方。
所以在安装完成后再组织设计,施工和生产人员一起在现场对设计再进行一次确认是非常必要的。
(1)按GMP进行再确认对照GMP各条标准严格地进行再确认。
如无菌室内的层流器安装位置是否能足以覆盖操作面;墙、天棚与地面相互连接部位是否平滑,墙面、地面、管道和设备表面及电器表面等是否真正易于清洗,如不易于清洗,应及时改变喷涂材料,重新喷涂。
(2)对操作、维修的方便性、合理性再确认工程安装结束后,生产人员在实际操作会碰到一些操作不方便,设计不合理的地方,在再确认过程中就要将其修改过来。
例如:
某一个管道分配站的安装,设计人员将各支管阀间距分布好,各支管上的阀门设计在同一平面上,这一设计在图纸上看是非常规整的,但安装后一操作却发现了问题,由于阀的手柄太长,手柄开不到位置,与相邻的阀相撞,修改设计将阀体转动45o即解决了此问题。
(3)对安全性的再确认对安全性的确认除设计,施工和生产人员外,还要包括安全管理部门的专业人员一同参加,以避免将设计,施工造成的安全隐患带到生产过程中。
安全性确认最重要的部分是电气系统,仪表报警系统,静电导出系统的确认。
(4)电气和仪表监控的再确认结合现场实际操作全过程,看控制仪表,显示仪表及电气开关安装位置是否便于观察操作和维修,是否符合安全规定,仪表精度和量程是否符合工艺要求等。
2.安装确认
安装确认是指设备管道及仪表全部安装完成后,以设备手册订购合同、设备平面和立面布置图、工艺管道平面和立面布置图、工艺管道及仪表流程图为依据,对设备、管道及仪表的安装是否符合工艺及设计要求进行的全面检查验收过程并将其文件化。
由于设备、管道及仪表安装规模大、数量多、种类杂,安装确认时应将图纸上内容归纳在表格内,依表格编排逐条逐项检查以免漏项。
(1)成套设备的安装质量确认首先应以“设备和系统描述”及设备平面和立面布置图为依据制定设备安装确认表,然后逐项确认填写。
此表具体应包括以下项目(表5-2)。
①设备名称。
②设备代号。
③平面位置。
④立面位置。
⑤安装方向。
⑥保温形式,内/外伤。
(2)管道及仪表的安装质量确认管道及仪表安装确认表应以工艺管道和平面和立面布置图、工艺管道及仪表图为依据制定,此表应包括以下项目(表5-3)。
①管道名称。
②管道编号平面和立面位置。
③管道起点。
④管道终点。
⑤阀门仪表保温形式。
⑥其他。
(三)运行确认
在设备的运行确认进行之前需对设备系统所有的仪表(流程计、压力表、真空表、温度计、自控仪表等)进行校正并将校正结果填人设计的表格中。
然后再以这些仪表监控设备的运行质量。
运行质量确认主要是要证明在正确的选型,安装之后能够达到设备设计时所确定的操作参数。
各种设备的功能不同,对运行质量的考查项目也不同。
本节对几种典型的设备的运行质量确认方法的文件记录格式举例说明。
1.反应及储计设备的运行确认
(1)流量计的校验(表5-4)用标准流量计与被校验的流量计串联对照校验或用校验过的磅秤取标准温度(4℃)的水,然后将此体积的水通过被校验的流量计泵入此设备,来进行对照校验。
表5-2设备安装确认记录表
设备号No:
设备名称
设备代号
平面偏差
立面偏差
安装方向
地脚螺栓法兰连接
保温形式
内伤/外伤
合格/不合格
检查人
复查人
表5-3管路安装确认记录表
设备号No:
RS-1P&IDI-41350-1
管路名
管路号
起点
终点
阀门(依次列出)
仪表
保温形式
合格/不合格
检查者
复查人
备注
排空管
PV-150-1021-2
RS-l
T-21
PSE471
P1459
PV-25-1022-SS2PV-80-1022-SS2
PV-150-1021-SS2
PV-80-1022-SSl
隔膜阀隔膜阀(15)
隔膜阀(15)隔膜阀
球阀477
P1849
PV-40-1032-SS2
PV-25-1002-SS2
PV-80-1131-FRP
隔膜阀
放净管
D-20-1021-SS4
PSE-471
一楼
截止阀
循环水管
WTR-15-1020-SS4
RS-1
DWG923
球阀
P1885
WTR-15-1020-SS4
RS-1
DWG923
截止阀
氮气管线
GN-25-1002-SS2
GN-25-1002-SSl
GN-25-1002-CS4
RS—1
DWG920
隔膜阀隔膜阀(侧)
隔膜阀
隔膜阀止回阀
PCV465截止阀
P1632
(2)设备容积的校验(表5-5、图5-1)用经过校验的流量计向容器内定量加水,在各刻度加以校对,作出体积图。
(3)搅拌器的检验(表5-6)首先是对电机减速机的润滑,冷却系统和连续运转转台进行检验(产品使用说明书);然后加水运转48h,检查其各个性能及机械密闭等。
(4)设备及相关管路的气密性检验(表5-7)气密性检验可以用水加压到使用压力,检查是否有渗漏,也可以采用氮气或空气加压到使用压力范围,然后向各密封点喷洒肥皂水以检查是否有泄漏。
(5)氮气覆盖系统的检查(表5-8)要求氮气覆盖的设备一般要使氮气压力保持在1000Pa。
表5-4流量计校验记录表
设备号:
位置:
用途:
次数
一
二
三
四
五
表读数
开始
完成
表读数差
桶重/kg
总重/kg
水重/kg
相对密度
体积
相对误差
完成
日期
签字
备注
表5-5设备体积校验记录表
设备号;No:
位置
距离
体积
签字
日期
备注
a
b(b’)
c
d(d’)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
容量E(E’)
表5-6搅拌器运行确认记录表
设备号:
位置:
用途:
检查项目
合格否
检查人
日期
备注
油杯
冷却水
手动阻力
运转方向
空转(24h)
加水转(48h)
噪声
振动
轴温
转数控制
机械密封油压
(连续48h)
表5-7设备管路检查气密性记录表
设备或管路名称
检查结果
检查人
日期
备注
表5-8氮气覆盖系统检查记录表
设备号:
位置:
用途:
次数
一
二
三
四
五
PRV开启压力/Pa
PRV关闭压力/Pa
PCV启动压力/Pa
PCV关闭压力/Pa
合格
签字
日期
备注
氮气覆盖系统主要由以下两部分组成。
①向容器内输入氮气的自力式调节阀。
该阀在容器内压力低于1000Pa时自动打开向容器内输送氮气,在容器内压力高于1000Pa时自动关闭。
②保持容器内压力的覆盖阀。
该阀在容器内压力在1000~2000Pa时保持关闭状态,容器内压力大于2000Pa时打开。
氮气覆盖系统的检查主要是对上述的自力式调节阀和覆盖运行状态的检查,一般用U形压差管检查容器内各阶段的压力值。
检查自力式调节阀是否能自动开关:
将容器内压力排净,然后密闭该容器,打开氮气阀,使氮气通过自力式调节阀进入容器内,观察U形管压力降低到2000Pa并停止下降,说明该阀完好。
(6)设备的加热冷却及温度自控系统的检查(表5-9)向该设备内加入约65%的水,在不同温度区间设定容器内温度和报警温度,启动自控系统,检查加热或冷却过程,温度控制精度及报警系统。
表5-9加热冷却及自控系统检查表
设备号:
位置:
用途:
检查项目
温度/℃
检查者
日期
备注
温度设定80℃
高位报警85℃
最高温度
最低温度
同时
温度显示
温度记录
温度设定90℃
最高温度
最低温度
报警温度
温度设定20℃
低位报警15℃
最低温度
最高温度
同时
温度显示
温度记录
温度设定0℃
最低温度
最高温度
报警温度
2.真空干燥系统的运行确认(表5-10)
表5-10真空干燥器运行确认记录表
设备号No:
名称
第一次
第二次
第三次
真空度
温度
30℃
60℃
90℃
A1C1
A2C2
A3C3
E1
E2
E3
B1D1
B2D2
B3D3
最大差异
检查人
日期
结论
除1中相关项目的检查外,另需检查的主要项目如下。
(1)真空度是否稳定并达到工艺规定值。
(2)干燥器内部温度分布稳定性及均一性是否符合工艺要求。
其确认方法如下。
①选择温度分布点,一般所选择的点在平面及立面都呈图形如图5-2。
②用校验过的热电偶或温度计,放在选择的位置上,选择合适的物料(如淀粉)按工艺要求的温度进行干燥,然后看各点的热电偶或指示的温度计是否在工艺参数允许的范围内。
③在不同温度范围内重复的操作,共做3次,如在30℃、60℃、90℃。
3.分离设备(过滤器/离心机)的运行确认(表5-11)
除1中相关项目的检查外,另需检查的主要项目如下。
(1)过滤材料对产品稳定性及影响的检查。
(2)产品及滤液对过滤材料的腐蚀影响。
(3)过滤速度/压力降的检查。
一般
(1)
(2)在选择过滤材料阶段,已有小试报告数据或工艺开发部门及厂家的多批生产数据,只要将这些材料收集起来即可作为来源根据。
第(3)项的确认方法,一般是选用合适的物料(如水不溶粉末)配成水的悬浊液,按工艺条件模拟操作,记录过滤时间及检测滤质的水分,一般水分应在工艺允许范围,如超过工艺允许范围,则认为是设计有问题,应立即查找原因。
表5-11离心机运行确认记录表
设备号No.
检查项目
合格
日期
检查人
备注
刹车
润滑
冷却车
轴阻力
转动方向
电器控制
仪表指示
轴承温度
电流
噪音
平衡调整装置
氮气覆盖系统
蒸汽系统
过滤时间
滤质水分
4.洗气塔的运行确认
除1中相关的检查外,另需检查的主要项目如下。
(1)洗气塔进出口压力降的检查,如压力降高出正常值就要对塔内填料进行检查或清洗。
(2)进出塔废气的清晰效果的检查。
5.输送泵的运行确认(表5-12)
参见产品说明书。
首先对其润滑,冷却系统及转动方向转动情况等自然状况做出检查记录,然后在加水于相关的设备在其泵水的实际运转中,对其性能(流量、压头)进行确认。
表5-12输送泵运行确认记录表
设备号No.
检查项目
合格
日期
检查人
备注
润滑
冷却水
轴阻力
转动方向
流量/L·min-1
压力
电流
(四)工艺条件下的操作性能确认
在所有的设备和系统通过了运行确认以后,表明各设备确能达到设计要求,处于可操作状态,但要执行某一产品的生产工艺全过程,不仅需要有各个符合要求的设备单体,更需要将这些设备由工艺串联起来一起动作提供一个完整的工艺操作过程。
为了对所有设备在药品生产工艺条件下的相互制约,相互配合形成一个工艺整体的性能做一确认,在运行质量确认后,尚需进一步做工艺条件下的操作性能确认。
原料药的生产设备的工艺条件下操作性能确认一般采用水试车和溶媒试车。
1.水试车
水试车是全部用水代替工艺所用的有机溶剂,用有清洗作用的无机酸或弱碱代替工艺所有的固体原料,按工艺条件(温度、压力、搅拌速度)及工艺路线(所用的所有设备)制备水试车规程以进行模拟操作。
其目的如下。
(1)检查工艺所需的所有设备及仪表能否达到工艺要求。
(2)保证安全,如果某个环节有泄露或出现其他问题,因为用的是水,不会出现腐蚀烧伤,中毒甚至爆炸等严重事故。
(3)进一步清洗设备。
(4)为溶媒试车做好准备。
2.溶媒试车
溶媒试车是在水的基础上,确保在安全的条件下除关键的昂贵原料不加,其余全部按工艺规程所需要的原料及条件植被溶媒试车规程以进行模拟操作。
其目的如下。
(1)确认各系统的完整配合能否达到工艺要求。
(2)干燥设备。
上述的几项确认工作是工艺验证和灭菌规程的基础工作,一般的在无菌原料药生产车间的验证工作中,上述的文件多与灭菌规程验证的文件归纳在一起。
(五)灭菌规程的验证
在完成了上述的对设备和系统的几项确认之后,余下的工作就是进一步对设备的灭菌规程进行验证。
当验证工作进行到这一阶段时,整个车间已处于投产前的状态。
在对灭菌规程进行验证之前,应对每一个需验证的项目编写验证纲要,如喷雾消毒、蒸汽消毒等系统。
1.验证方案的制定
这是灭菌规程验证的第一步,通常此部分包括以下内容。
(1)题目指明要验证的设备及相关系统的灭菌规程验证。
(2)目的阐明执行本验证方案达到的目的,即以试验证明按已制定的规程操作可以达到灭菌的目的。
(3)概述简要的叙述本验证所设计的系统及方法。
(4)责任阐明应在本验证工作中承担具体责任的部门和他们的具体责任。
总的来说,验证项目是由生产部门,质量控制部门及工程部门来共同分担。
(5)材料及设备此部分要列出验证试验中使用的各种仪器设备的具体名字及型号,如下。
①标准温度计,标准热电阻。
标准温度计必须是法定部门认可的。
②热电偶外包聚四氟乙烯,铜线稳定性(T型)。
③冰点仪或纯水冰水浴(Kage型)。
④热浴仪或油仪(KageHTY300型)。
⑤自动数据处理仪(推荐型号为KayeDigi4Plus)。
⑥接线板。
⑦温度计校正仪(Model1064P)。
⑧生物指示剂必须法定部门认可的。
(6)试验规程本部分包括所有在验证过程中使用的试验规程如各种仪器的校验规程等,但大部分仪器的校验规程已包括在一般的“在线灭菌”中,因此在方案
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