系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展完整版.docx
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系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展完整版
系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展(完整版)
摘要
系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的、复杂的自身免疫性疾病,2009年美国风湿病学会(ACR)年会上SLE国际临床协作组提出新的SLE分类标准,分为临床标准和免疫学标准2个部分,更强调临床相关性,更重视脏器受累,灵敏度更高,但特异性低于1997年ACR标准。
KidneyDisease:
ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)指南和ACR指南分别对狼疮性肾炎的治疗原则加以阐述,建议儿童和成人的治疗方案一样,根据体型和肾小球滤过率调整剂量。
生物制剂可用于传统免疫抑制剂无效或不能耐受的SLE,是SLE治疗革命性的进展。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的、复杂的自身免疫性疾病,亦被称为自身免疫性疾病的"原型"。
13世纪,Rogeriusfrugardi提出以"狼疮"(lupus,拉丁语为狼)这一术语去描述面部皮肤侵蚀性溃疡,1872年Moretzkaposi首先描述了SLE的全身性特征,随着对本病研究的不断深入,人们逐渐认识到心、肺、神经系统、肾脏、消化系统等多系统和器官均可受累。
因研究时间、地理位置及研究对象不同,SLE的患病率有较大出入。
最新数据表明,美国SLE的患病率为143.7/10万,女性患者是男性的6倍,黑人妇女患病率是白种人的2倍[1]。
儿童SLE(pSLE)的患病率为9.73/10万,其中84%为女童,40%为黑人[2]。
近30年来,SLE的诊断标准得以不断完善,2009年美国风湿病学会(ACR)年会上SLE国际临床协作组(SLICC)提出新的SLE分类标准,并于2012年正式发表于ACR的官方杂志"ArthritisRheum"。
同时随着循证医学研究的发展,对该病的治疗日趋规范,KidneyDisease:
ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)指南和ACR指南的临床应用极大地改善了患者的预后,尤其靶向生物制剂是SLE治疗革命性的进展。
现就SLE最新诊断标准和治疗介绍如下。
1 诊断标准
自1948年以来,美国、英国和日本等国家相继提出20多种SLE诊断标准,ACR分别在1971年、1982年和1997年制定或修订了SLE的分类标准,其中1997年的标准至今仍被广泛应用于临床,该诊断标准的11项中符合4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断SLE。
2009年ACR年会上SLICC依据1997年分类标准提出新的SLE分类标准[3],见表1。
该标准分为临床标准和免疫学标准2个部分,取消了一些特异性和敏感性不高的临床表现,更重视脏器受累,接受随机尿蛋白/肌酐比值作为肾脏累及的指标,并将肾活检作为一项独立的标准,肾活检确诊的患者只需抗核抗体或抗双链DNA(double-strandedDNA,dsDNA)抗体阳性即可诊断SLE。
免疫学标准方面抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体相互独立,抗dsDNA抗体需要酶联免疫吸附试验(ELISA)检测2次阳性,纳入β2糖蛋白1抗体(β2GP1)、补体和抗人球蛋白试验(Coombs试验)。
表1
系统性红斑狼疮国际临床协作组修改的美国风湿病学会系统性红斑狼疮的分类标准
Table1
TherevisionofAmericanCollegeofRheumatologyclassificationcriteriaforsystemiclupuserythematosusbySystemicLupusInternationalCollaboratingClinicsGroup
确诊标准:
满足上述4项标准,包括至少1个临床指标和1个免疫学指标;或肾活检证实狼疮性肾炎(LN),同时抗核抗体阳性或抗dsDNA抗体阳性。
SLICC工作小组对新的SLE分类标准进行验证后发现共有17项标准得到鉴定,在推导组中,SLICC分类标准较目前的ACR分类标准产生更少的错误分类(49:
70),且具有更高的灵敏度(94%:
86%),以及相同的特异性(92%:
93%)。
在验证组中,SLICC分类标准较目前的ACR分类标准产生更少的错误分类(62:
74),且具有更高的灵敏度(97%:
83%),但特异性较低(84%:
96%)。
来自欧洲3个主要儿童狼疮研究中心的报告则显示,ACR-1997标准的敏感性和特异性分别是76.6%和93.4%,而新标准分别为98.7%和85.3%[4]。
LN的诊断[5]要求临床及实验室检查满足ACR的标准:
持续蛋白尿>0.5g/d,或>+++,和/或有细胞管型,包括红细胞、血红蛋白、颗粒性、管状或是混合型。
ACR推荐用随机尿蛋白/肌酐比>0.5取代24h尿蛋白定量,活动性尿沉渣(每高倍视野>5个红细胞,在没有感染的情况下每高倍视野5个白细胞或者仅有红细胞/白细胞管型)可以取代细胞管型。
此外,最好有肾脏活检证实存在免疫复合物介导的肾小球肾炎与LN同时存在。
pSLE的诊断参照ACR的分类标准,与成人不同的是,pSLE进展快,起病初即可出现多系统、器官受累,肾脏受累较常见,病情相对较成人重。
Livingston等[6]发现儿童期起病的SLE患者蝶形红斑、溃疡/黏膜病变、肾脏受累、蛋白尿、细胞管型、惊厥、血小板减少、溶血性贫血、发热、淋巴结大更常见。
上海交通大学附属儿童医院近10年来共收治pSLE100例,其中LN82例,男女之比1.0:
4.2,发病年龄高峰为9~14岁,临床表现以发热(54%)、皮肤损害(54%)最常见,其次为水肿(34%)、关节炎(22%)、肝脾大(18%)、淋巴结大(15%)、口腔溃疡(4%)。
48例肾活检病例均有病理异常,以Ⅳ型最多(27%),肾脏累及组和无肾脏累及组患儿在补体C3降低、抗dsDNA阳性、水肿方面比较差异均有统计学意义[7]。
pSLE的预后与疾病活动程度、肾脏损害类型和进展情况、临床血管炎表现及多系统受累的情况有关。
Chiewchengchol等[8]对英国15个医疗中心的241例pSLE的研究发现,74%患儿有符合ACR标准的皮肤损害,而无皮损表现的患儿发生血液系统、肾脏和神经系统损害的概率高于前者,需要给予较高剂量的免疫抑制剂治疗。
pSLE发生肺出血的概率接近成人,但症状出现早,多在诊断SLE后的3个月内发生,经过积极的免疫抑制治疗,病死率低于成人SLE患者[9]。
新生儿狼疮综合征(neonatallupuserythematosus,NLE)主要见于患SLE或干燥综合征的母亲所生育的新生婴儿,由于母体的自身抗体通过胎盘传给胎儿[10,11],主要特征是环状红斑皮疹,多发生于出生第1周,见于头面部、躯干和四肢,持续数周至数月,在血清自身抗体消失后自行消退。
Wisuthsarewong等[12]的回顾性研究中,NLE发生皮肤损伤、心血管受累、肝损伤和血液系统累及的比例分别为70.6%、64.7%、52.9%、35.3%。
最危重的并发症是先天性心脏传导阻滞(congenitalheartblock,CHB),发生率为1%~2%,体内抗Ro/SSA抗体中高滴度的母亲所生新生儿CHB的概率则为6.9%[13]。
其他较少见的表现是行为和神经精神异常[14]。
抗心磷脂抗体综合征(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)母亲所生的儿童发生语言发育迟缓、学习困难的概率高于同龄儿[15]。
Saini等[16]报道1例临床仅表现为孤立的中枢神经系统血管炎的NLE患儿,继发急性缺血性脑卒中。
2 治疗策略
近年来,随着对发病机制研究的不断深入,以及新型免疫抑制剂和靶向治疗药物的临床应用,SLE及LN的预后有明显改善。
以"临床证据"和"推荐级别"为评估指标的SLE目标治疗(treat-to-target,T2T)总原则提出SLE的治疗目标是通过控制疾病活动度、减少并发症和药物毒性,确保患者长期生存、防治器官损伤及理想的健康相关生活质量[17]。
1894年Payne首先报道奎宁治疗狼疮皮疹有效,此后抗疟药正式用于SLE的治疗,目前临床主要应用羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ),每日最大剂量为6.5mg/kg(理想体质量),与激素或免疫抑制剂联合治疗可以减少疾病复发、减少激素用量、降低血栓事件、改善预后[18,19]。
对血小板减少的SLE患者以及抗核抗体阳性的特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者,HCQ治疗的有效率可达60%,可作为安全、有效的二线治疗药物[20]。
视网膜毒性是抗疟药最重要的不良反应,但发生率较低[21],其最早的形态学改变是黄斑区色素沉着,以后转为外形呈"牛眼"样黄斑病变,可致失明。
建议每3~6个月行眼底和视野检查,一旦视网膜损害发生则立即停药。
2.1 LN治疗进展
50%以上的SLE患者在10年内发展成为LN,高达30%的LN病例在诊断15年内进展为终末期肾脏病(end-stagerenaldisease,ESRD),肾损害仍然是SLE患者病死率最重要的预测因素[22]。
早期诊断、积极治疗是防止发生慢性肾脏病及减少ESRD的关键。
LN的治疗分为诱导缓解和维持治疗2个部分,2012年的KDIGO指南和ACR指南基于2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)LN病理分型体系,分别对LN的治疗原则加以阐述。
建议儿童和成人的治疗方案一样,根据体型和肾小球滤过率(GFR)调整剂量。
KDIGO指南[23]建议儿童和成人的治疗方案一样,根据体型和GFR调整剂量。
对Ⅰ型LN(轻微系膜性LN)和尿蛋白<1.0g/d的Ⅱ型LN(系膜增生性LN)患者以治疗SLE的肾外表现为主;尿蛋白>3.0g/d的Ⅱ型LN建议糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)治疗;Ⅲ型LN(局灶性LN)和Ⅳ型LN(弥散性LN)的初始治疗推荐糖皮质激素联合环磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)或霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil,MMF),其中口服激素初始剂量最大1mg/kg,在>6~12个月的时间里逐步减量,而后以小剂量激素(≤10mg/d)联合硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)或MMF维持治疗,获得完全缓解后维持治疗至少1年再考虑免疫抑制剂减量;对肾功能正常、无肾病范围蛋白尿的Ⅴ型LN(膜性LN)患者给予降蛋白尿及降压治疗,激素和免疫抑制剂仅用于治疗SLE的肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿的单纯Ⅴ型LN给予激素联合免疫抑制剂,包括CYC、CNIs、MMF、Aza。
ACR-2012的LN治疗指南[5]建议对于Ⅰ型或Ⅱ型LN患者的肾脏损害,不建议使用免疫抑制剂,肾脏病理学改变严重者应进行积极治疗。
所有蛋白尿≥0.5g/d或蛋白/肌酐比率相当的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗。
可减少蛋白尿,明显减慢血肌酐上升以及终末期肾病进展,对慢性肾病患者来说,ACEI或ARB对肾功能的保护作用优于单用钙通道阻滞剂或者利尿剂。
Ⅲ/Ⅳ级LN患者应接受静脉糖皮质激素冲击3d,然后用0.5~1.0mg/(kg·d)泼尼松,数周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量。
白种人或欧洲背景者使用的小剂量欧洲LN治疗方案(每2周500mg静脉输注,治疗6周),或国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)的大剂量方案(每月500~1000mg/m2体表面积,治疗6个月),MMF(2~3g/d,治疗6个月)在黑种人和西班牙裔患者中优于CYC。
只有当患者用MMF和CYC方案均失败后,才建议用利妥昔单抗(Rituximab,RTX)或CNIs。
病情有所改善的患者可用MMF(1~2g/d)或Aza[2mg/(kg·d)]维持治疗。
Ⅴ型膜性LN患者应以MMF(2~3g/d,治疗6个月)加泼尼松[0.5mg/(kg·d)
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