硫酸头孢匹罗药品处方生产工艺药品标准.docx
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硫酸头孢匹罗药品处方生产工艺药品标准
药品处方、生产工艺及药品标准
一、硫酸头孢匹罗的处方:
本品为原料药因此无处方
二、硫酸头孢匹罗生产工艺
上次注册内容
再注册内容
变更内容
变更依据
见“1.上次注册生产工艺”
见“2.再注册生产工艺”
见“3.2再注册硫酸头孢匹罗工艺变更的内容和变更依据”。
见“3.2再注册硫酸头孢匹罗工艺变更的内容和变更依据”。
1.上次注册生产工艺
1.1生产工艺流程图:
1.2化学反应式
备注:
1为头孢噻肟酸,2为6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶,3为头孢匹罗二氢碘酸盐,4为硫酸头孢匹罗
1.3工艺操作条件:
1.3.1.头孢匹罗二氢碘酸盐的制备
物料配比(与头孢噻肟酸投料比):
物料名称
配比(W/W)
头孢噻肟酸
1.00
6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶
2.21
三甲基碘硅烷
3.21
二氯甲烷
23.51
碘化钾
1.35
2N盐酸
5.01
冰水
丙酮
在反应罐中加入三甲基碘硅烷、二氯甲烷,搅拌溶解后,冷却至5℃,加入6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶,室温搅拌1小时,加入头孢噻肟酸,回流反应3小时,冰盐浴冷却,滴加由碘化钾与2N盐酸制成的溶液,滴加完毕,在0℃静置15小时,抽滤,用冰水、丙酮各洗涤滤饼三次,湿粉40℃真空干燥,得头孢匹罗二氢碘酸盐。
1.3.2.硫酸头孢匹罗粗品的制备
物料配比(与头孢匹罗二氢碘酸盐投料比):
物料名称
配比(W/W)
头孢匹罗二氢碘酸盐
1.00
717阴离子交换树脂
34.764
乙酸乙酯
8.207
纯化水
6.132
6N硫酸
适量调PH
药用炭
0.086
无水乙醇
12.579
50%乙醇、无水乙醇洗涤
在反应罐中加入头孢匹罗二氢碘酸盐、717阴离子交换树脂、乙酸乙酯、纯化水,室温搅拌1小时,抽滤,滤液分去有机层,水层用乙酸乙酯提取三次,合并水层,水层加入药用炭,搅拌30分钟,抽滤,滤液冷却至4℃,滴加6N硫酸调pH值至1,加入冷的无水乙醇,搅拌3小时,抽滤,滤饼分别用50%乙醇和无水乙醇洗涤,湿粉在小于40℃真空干燥,得硫酸头孢匹罗粗品。
1.3.3硫酸头孢匹罗无菌粉的制备
物料配比(与硫酸头孢匹罗粗品投料比):
物料名称
配比(W/W)
硫酸头孢匹罗粗品
1.00
注射用水
20.80
6N硫酸
药用炭
0.12
无水乙醇
38.33
50%乙醇
无水乙醇
在溶解罐中加入硫酸头孢匹罗粗品、注射用水,室温搅拌30分钟,滴加6N硫酸调pH值至1,加入药用炭,搅拌30分钟,炭脱粗滤后,用注射用水洗炭,精滤后再无菌过滤,滤液冷却至0℃,加入无水乙醇,搅拌2小时,抽滤,滤饼分别用50%乙醇、无水乙醇洗涤,湿粉在小于40℃真空干燥,得硫酸头孢匹罗无菌粉。
2.再注册生产工艺
2.1变更后硫酸头孢匹罗生产工艺流程图:
2.2变更后化学反应式:
7-ACA六甲基二硅胺烷硅胺烷保护物3-碘代化物
3-氮代化物7-ACP苯并噻唑硫醇活性酯
头孢匹罗内鎓盐硫酸头孢匹罗
备注:
DCM:
二氯甲烷;TMSCI:
三甲基氯硅烷;DMF:
N,N-二甲基甲酰胺;7-ACP:
7-氨基-3-(1-环戊并[b]吡啶)甲基-3-头孢环-4-羧酸盐酸盐一水合物;TEA:
三乙胺;AEME:
苯并噻唑硫醇活性酯
2.3变更后硫酸头孢匹罗工艺操作条件:
2.3.17-ACP[7-氨基-3-(1-环戊并[b]吡啶)甲基-3-头孢环-4-羧酸盐酸盐一水合物]的制备
物料配比(与7-ACA投料比):
物料名称
配比
12-26日提供的工艺中使用物料用量换算的配比
7-ACA
1.0(W/W)
1.0(W/W)
六甲基二硅胺烷
0.8~1.4(V/W)
1.0(V/W)
三甲基氯硅烷
0.02~0.05(V/W)
0.03(V/W)
二氯甲烷
4.80~7.80(V/W)
3.5(V/W)
N,N-二乙基苯胺
0.80~1.30(V/W)
1(V/W)
三甲基碘硅烷
0.58~0.92(V/W)
0.75(V/W)
2,3-环戊烯并吡啶
0.40~0.70(V/W)
0.50(V/W)
甲醇、浓盐酸、水的混合液
2.00~3.25(V/W)(1:
2:
2)
2.00~3.25(V/W)(1:
2:
2)
丙酮
25.92~42.12(V/W)
38.50(V/W)
三乙胺
适量
适量
将7-ACA、六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和二氯甲烷投入反应罐中,于45~55℃回流反应9~10小时。
反应完毕,将硅烷化液降温到-5~5℃,加入N,N-二乙基苯胺,搅拌15~30分钟,温度控制在-2~2℃加入三甲基碘硅烷,搅拌15~20分钟后,温度升至5~10℃,保温反应5~6小时,反应完毕,将料液温度降至0~5℃,滴加2,3-环戊烯并吡啶,滴加完毕,保持温度5~10℃,搅拌反应5~6小时。
反应结束,料液温度降至0~10℃,加入二氯甲烷,然后再慢速滴加甲醇+浓盐酸+水(1:
2:
2)的混合液,滴加过程中控制料液温度不超过15℃,在此温度下充分搅拌至固体完全溶解。
料液静置5~10分钟分层,分出水相,控制水层温度10~15℃加入药用炭,抽真空搅拌20~30分钟,过滤,控制滤液温度17~20℃,加入丙酮,再加入三乙胺调节料液pH=1.8~2.6,料液出现浑浊时,慢速搅拌养晶1~2小时,养晶结束,控制温度18~22℃加入丙酮,加毕,用三乙胺调节料液PH=2.6~2.8,控制温度15~18℃搅拌30~45分钟,过滤,滤饼先用90%丙酮和水的混合液洗涤二次,再用丙酮洗涤至母液无色,洗涤完毕,滤饼抽干,湿粉于30~40℃真空干燥至水份合格,得7-ACP干品。
2.3.2硫酸头孢匹罗粗品制备
物料配比(与7-ACA投料比):
物料名称
配比
12-26日提供的工艺中使用物料用量换算的配比
纯化水
6.00~9.75(V/W)
5.29(V/W)
6%亚硫酸
0.09~0.12(V/W)
0.03(V/W)应换算为重量比
N,N-二甲基甲酰胺
5.60~9.10(V/W)
4.15(V/W)
7-ACP
1.0(W/W)
1.0(W/W)
三乙胺
适量
适量
苯并噻唑硫醇活性酯(AEME)
0.64~1.04(W/W)
0.93(W/W)
N,N-二乙基苯胺
4.50~6.50(V/W)
5.56(V/W)
二氯甲烷
10.88~17.68(V/W)
16.59(V/W)
12N硫酸
适量
适量
氧化铝
2.40~3.90(W/W)
3.41(W/W)应将体积比改为重量比
药用炭
0.08~0.12(W/W)
0.11(W/W)
丙酮
39.52~64.22(V/W)
水相的体积如何确认以纯化水计
在反应罐中加入纯化水、6%H2SO3、N,N-二甲基甲酰胺,温度降至5~10℃,加入7-ACP后,用三乙胺调节反应液pH=9.0~10.0,固体完全溶解,溶液澄清后,加入AE活性酯,再缓慢加入N,N-二乙基苯胺,加完保持温度在5~10℃,搅拌20~30分钟后,温度升至10~15℃继续反应,继续反应至完全反应,过滤,控制温度在10~15℃,向滤液中加入二氯甲烷,加完搅拌10~20分钟,静置分层,分出有机相,合并水相,水相再用二氯甲烷萃取分相,往水相中加入氧化铝,控制温度10~15℃搅拌抽真空后过滤,滤液温度降至0~5℃,缓慢加入33%硫酸,调节溶液pH=1.0~1.5,加入药用炭,保持温度0~5℃炭脱30~45分钟,炭脱结束过滤,加入水相2.0倍量的丙酮,控制温度12~16℃,搅拌养晶30~45分钟,当出现大量白色结晶,再加入原水相的1.5倍量的丙酮,控制温度8~12℃,搅拌养晶1~2小时,养晶结束,过滤,滤饼用丙酮打浆洗涤、过滤,湿粉真空干燥得硫酸头孢匹罗粗品。
2.3.3硫酸头孢匹罗无菌粉制备
物料配比(与硫酸头孢匹罗粗品投料比):
物料名称
配比
12-26日提供的工艺中使用物料用量换算的配比
硫酸头孢匹罗粗品
1.0(W/W)
1.0(W/W)
注射用水
3.2~5.2(V/W)
3.43(V/W)
冰乙酸
2.00~3.25(V/W)
2.29(V/W)
药用炭
0.06~0.10(W/W)
0.07(W/W)
丙酮
20.0~25.00(V/W)
20.0(V/W)
将硫酸头孢匹罗粗品、注射用水加入溶解罐中,室温下加入冰乙酸,加完继续搅拌至澄清,加入药用炭搅拌20~30分钟,炭脱结束,溶液经炭脱过滤器、无菌过滤器过滤,滤液进入结晶罐中,过滤结束用适量的注射用水洗涤溶解罐及过滤系统,滤液并入结晶罐。
往结晶罐滤液加入丙酮,加毕,控制结晶罐温度15~20℃搅拌养晶1小时。
养晶结束,结晶液移至“三合一”过滤器过滤,滤饼用丙酮分三次洗涤,洗毕,控制“三合一”设备真空度-0.08~-0.1MPa、热水温度40~45℃真空干燥至水份合格,得硫酸头孢匹罗无菌粉。
3.再注册硫酸头孢匹罗工艺变更原因、变更内容及变更依据、工艺变更验证情况
3.1工艺变更的原因:
我司硫酸头孢匹罗变更工艺是在消化吸收国内外先进工艺优点的基础上形成的,与注册工艺相比较在产品质量和收率,成本和安全清洁生产方面有一定的优势。
主要体现以下几个方面:
(1)从主要化学反应与相应产品质量关联角度:
变更现工艺以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料,先用硅胺烷保护4位羧基和7位氨基,然后再在3位上碘化和上环戊烯并吡啶侧链,接着脱去4位羧基和7位氨基保护,得中间体7-氨基-3-(1-环戊并[b]吡啶)甲基-3-头孢环-4-羧酸盐酸盐一水合物(7-ACP)(CAS:
87314-56-5);然后将7-氨基-3-(1-环戊并[b]吡啶)甲基-3-头孢环-4-羧酸盐酸盐一水合物(7-ACP)与苯并噻唑硫醇活性酯(AEME)通过酰化反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品,工艺技术较文献报道的技术有所改进,酰化的转化率95%以上,酯化反应的转化率也在90%以上,产品的总收率在80%(W/W),反应彻底也使原料残留少,有利于反应后期提纯处理,成品杂质少质量稳定。
(2)从成本收率角度:
变更工艺收率高,可有效降低生产成本,变更工艺在硫酸头孢匹罗粗品制备中先用氧化铝脱色后再用药用炭脱色,可大大降低成品的色泽,提高成品的质量,且氧化铝可经简单的再生利用,可节省成本。
且随着其影响成本的关键原料三甲基碘硅烷在国内也有多家厂家生产,不要依赖进口,现注册工艺所用三甲基碘硅烷量比原工艺少了近2/3,使用该生产工艺的生产成本也相应地得到很好控制,因此目前该工艺是生产头孢匹罗成本最经济的一种。
(3)从安全性,可操作性,环保角度:
氧化铝替代树脂脱色,可大大减少树脂再生时产生的大量废水;丙酮替代无水乙醇析晶,使溶剂易于回收再利用,且结晶所得晶型好、沉降性佳,很好过滤与洗涤,生产操作简单、省时,提高生产效率;现工艺所用的低沸点有机溶剂二氯甲烷和丙酮通过冷冻盐水深度冷却进行回收利用,减少其挥发量;在生产过程中,用水量小,合成反应和物料分离全部在有机溶剂的密闭系统中完成,并尽可能地回收有机溶剂,烘干尾气和回收系统尾气通过排气筒排放,产生的工艺冷凝液中主要成分为丙酮和少量其他有机物,可生化性较好,减轻工业生产对环境产生不利影响。
3.2再注册硫酸头孢匹罗工艺变更的内容和变更依据:
现将硫酸头孢匹罗变更工艺与注册工艺不同之处列表比对,说明变更的内容和变更依据:
比对项目
注册工艺
变更工艺
优缺点
合成工艺路线的选择
以头孢噻肟酸为起始原料,经季铵化、中和、成盐反应制备硫酸头孢匹罗
以7-氨基头孢烷酸为起始原料,经保护,碘化、上3位侧链得中间体7-ACP;然后7位酰化反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗
原注册工艺从头孢噻肟酸过来,虽然路线简单,但收率低,经济性差。
随合成路线研究的深入及综合对比发现从7-ACA开始合成路线虽长一些,但该法收率高,且反应控制条件也不苛刻,成本可大幅度下降,且7-ACA我公司自己有生产,取材方便。
上3位侧链反应温度
回流3小时
5~10℃反应5~6小时
反应温度低可减少杂质的生成,越是到生成最终成品的反应,更应该防止杂质生成。
硫酸匹罗合成后脱色剂
717阴离子交换树脂
氧化铝
树脂价格高再生麻烦,且树脂无法重复使用大于十次,运行成本高。
氧化铝便宜,再生简单,运行成本低,对环保有利。
收率与成本
收率低
收率高约30%左右;
变更后工艺收率高,成本低。
硫酸头孢匹罗精制
粗品在水中用硫酸调至pH=1溶解,脱色过滤冷却到0℃后用无水乙醇析晶
粗品在水和冰乙酸中溶解,脱色过滤室温下用丙酮析晶
注册工艺用硫酸溶解对质量有影响且酸性强对设备腐蚀大,无水乙醇不能回收重复利用,加大成本,低温结晶能耗大,晶型不佳,成品稳定不好。
变更后的工艺在相对温和条件下溶解,室温下结晶晶型好、流动性佳、成品稳定,所用丙酮可回收重复利用,精制成本低
综上所述变更工艺较原注册工艺在路线选择和质量设计上更加合理,在环保上较原有注册工艺更具有优势;同时,从成本角度变更工艺后可以在不降低产品质量前提下有效降低生产成本因此从工艺角度上来比较使用变更工艺取代原有注册工艺完全是可行的。
3.3硫酸头孢匹罗工艺变更验证情况
3.3.1变更工艺验证概述:
我司以7-ACA为起始原料生产硫酸头孢匹罗,在不改变药品质量的前提下,对原注册工艺进行了变更。
经过三批小试、中试和一批试生产,拟定了变更后工艺规程[硫酸头孢匹罗粗品工艺规程编号:
FATS-PP-PL(C),硫酸头孢匹罗工艺规程编号:
FATS-PP-CFL(C)]。
按照变更后的工艺规程所制定的工艺参数进行控制,采取前验证方式,对连续三批硫酸头孢匹罗制备的全过程进行验证,成品采用国家食品药品监管局YBH06102006标准,以验证变更后工艺的可靠性和产品质量的稳定性。
3.3.2变更工艺验证结果:
连续3批硫酸头孢匹罗的生产均按变更后工艺规程「FATS-PP-PL(C),FATS-PP-CFL(C)」所规定的物料配比和工艺参数进行控制,在验证过程中无偏离规定范围的情况发生。
起始原料7-ACA、7-ACP和硫酸头孢匹罗粗品的检验结果均符合现行的质量标准要求。
成品按国家食品药品监管局YBH06102006标准规定进行检测,所有的检验结果均符合规定。
工艺变更前后杂质谱比对结果:
变更后三批成品均未检出新杂质,其杂质的种类与工艺变更前是相同的。
变更工艺合成全过程使用的溶剂减少了二类溶剂四氢呋喃,增加了三类溶剂异丙醇,更后三批成品检测溶剂残留量与变更前水平相当,且符合《中国药典》2005年版标准规定。
工艺的变更没有影响产品质量。
连续3批硫酸头孢匹罗成品进行6个月加速稳定性试验(温度25℃±2℃,相对湿度60%±5%),结果表明:
工艺变更前后三批成品的加速稳定性试验结果均符合国家食品药品监管局YBH06102006标准规定,单个最大杂质、杂质总和、含量等项目的变化趋势与注册是一致的,表明工艺的变更并不影响产品的质量。
3.3.3验证结论
变更后工艺规程「FATS-PP-PL(C),FATS-PP-CFL(C)」所规定的工艺参数是可靠的。
根据该工艺可稳定地生产出符合国家食品药品监管局YBH06102006标准规定的硫酸头孢匹罗。
建议采用变更后的生产工艺代替原注册工艺进行生产。
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- 硫酸 头孢 药品 处方 生产工艺 标准