第6版日本胃癌治疗指南外科治疗部分主要内容.docx
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第6版日本胃癌治疗指南外科治疗部分主要内容
2022第6版日本胃癌治疗指南外科治疗部分主要内容
摘要
2021年7月,日本胃癌学会发布了第6版《胃癌治疗指南》。
较第5版更新了9个外科治疗方向的17个相关临床问题。
对胃癌微创手术适应证的推荐仍较为谨慎,仅对cⅠ期强推荐腹腔镜下胃远端切除术,对腹腔镜下近端或全胃切除术及机器人手术均为弱推荐。
早期胃体癌弱推荐保留幽门的胃切除术,胃上部癌则弱推荐近端胃切除。
弱推荐对cT3-T4者行大网膜切除术;对于侵及大弯侧胃上部癌,弱推荐脾切除或脾门淋巴结清扫,但未侵犯胃大弯则强烈不推荐。
食管胃结合部癌纵隔淋巴结清扫范围取决于食管浸润长度,即以2cm或4cm为界进行评估。
因食管胃结合部癌的No.16a2b1的清扫尚存争议,未给出明确推荐。
2021-07-20,日本胃癌学会发表了第6版《胃癌治疗指南》(以下简称《指南》),主要在外科手术、化疗、内镜等方面进行了更新。
外科治疗方面较第5版《指南》新增了9个治疗方向共17个相关的临床问题(clinicalquestion,CQ);在药物治疗部分增加了13个CQ,追加了与免疫检查点抑制剂和基因组检查相关的CQ;内镜治疗增加了2个CQ,将未分化型癌划为绝对适应证,探讨了老年人内镜治疗问题[1]。
每个新增CQ均有专门研究团队负责立项检索2000—2019年间的文献证据,有些CQ虽进行了临床研究,仍欠缺足够的循证医学依据,因此,由专家进行投票,评估治疗获益与危害负担,通过赞同率来达成共识意见,在第5版的4种推荐提议(强推荐、弱推荐、强不推荐及弱不推荐)基础上,第6版《指南》按证据等级强弱划分为A、B、C、D(A:
高级别证据,B:
中等程度的依据,C:
有限的临床依据,D:
几乎无法确信)。
在外科领域,设置了腹腔镜手术适应证、功能保留手术、扩大手术、病情进展的精确诊断、Ⅳ期治疗策略、食管胃结合部癌手术、残胃癌的治疗、加速康复外科(ERAS)意义及术后随访共9个重要临床课题。
本文主要针对外科治疗部分的几个重要临床问题进行梳理解读。
1谨慎对待腹腔镜胃癌根治手术的适应证
1.1cⅠ期胃癌的腹腔镜手术目前,有两项多中心随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)验证了腹腔镜下远端胃切除术(laparoscopy-assisteddistalgastrectomy,LADG)病人的长期生存,分别是日本的JCOG0912和韩国的KLASS-01研究。
两者在cⅠ期胃癌行LADG5年无复发生存率、术后并发症及安全性等,均显示出与开腹远端胃切除术(opendistalgastrectomy,ODG)相比的非劣性[2-3],表明LADG作为cⅠ期胃癌外科标准治疗选择之一。
但有报道LADG术后胰瘘发生率比开腹手术较高,日本胃癌学会近期利用国家临床数据库(NationalClinicalDatabase,NCD)进行了真实世界研究,旨在比较ODG和LADG的安全性。
该研究采用倾向性匹配纳入70346例胃远端大部切除病人,cⅠ期和cⅡ~Ⅳ期胃癌病人中ODG和LADG两组在术后并发症发生率、死亡率差异均无统计学意义,但cⅠ期病人中行LADG者B级以上胰瘘发生率增多(0.8%vs.1.0%,P=0.01)[4]。
因此,LADG对胰瘘的影响需谨慎对待。
关于cⅠ期胃癌行腹腔镜下全胃切除术(laparoscopy-assistedtotalgastrectomy,LATG)及近端胃切除术(laparoscopy-assistedproximalgastrectomy,LAPG),日本和韩国在非随机临床试验JCOG1401及KLASS-03中确认了其安全性[5-6]。
我国13个中心参与的CLASS-02研究于2017——2019年完成入组227例,中期结果显示,对于cⅠ期胃癌,LATG和开腹全胃切除术(opentotalgastrectomy,OTG)两组的术中、术后并发症发生率及生存率差异无统计学意义[7]。
同样基于日本NCD的回顾性队列研究结果证明,行LATG与OTG比较,前者对促进术后胃肠功能恢复、缩短住院时间优势明显,但吻合口瘘发生率明显增高(cⅠ期,5.4%vs.3.6%,P<0.01;cⅡ~Ⅳ期,5.7%vs.3.6%,P=0.02)[8]。
由于目前尚缺乏高级别循证医学证据,建议LATG应审慎应用于进展期胃癌,早期胃癌病人则需由经验丰富的医师操作。
另外,关于LAPG吻合方式,JCOG1401试验中仅限于食道空肠吻合(双通道或间置空肠)的术式,而对其他食道残胃吻合的近端手术方式没有评价。
虽然LATG或LAPG没有像LADG那样得到广泛认可,但仍是cⅠ期病人标准治疗的选择之一。
因此,对于cⅠ期胃癌,强推荐LADG(赞同率100%,证据强度A),弱推荐LATG或LAPG(赞同率100%,证据强度C)。
1.2cⅡ或cⅢ期胃癌的腹腔镜手术我国CLASS-01研究入组1039例cⅡ或cⅢ期病人,LADG与ODG相比3年无病生存率(76.5%vs.77.8%)及3年复发率(18.3%vs.16.3%)差异均无统计学意义[9];韩国COACT1001及KLASS-02研究纳入的cⅡ或cⅢ期病人同样证实了上述结果[10-11]。
在并发症方面,部分Meta分析及非RCT研究结果显示,LADG比ODG总体术后并发症明显减少,显示了腹腔镜组与开腹手术组的非劣性[12-14]。
日本JLSSG0901试验目前公布的中期结果显示,LADG术后并发症明显减少,无严重并发症[15]。
但日本NCD数据库研究结果显示,LATG术后吻合口瘘发生率较开腹手术增多[8];CLASS-01研究结果显示,在cⅡ或cⅢ期胃癌中,LADG术后吻合口瘘发生率亦有增多倾向;而我国的小样本研究结果也显示T4a期胃癌行LADG吻合口瘘发生率增高[14],但差异无统计学意义。
另外,考虑到JLSSG0901试验中LADG手术时间和出血量(296min,30mL)与CLASS-01试验(217.3min,105.5mL)、KLASS-02(227min,152.4mL)均存在较大区别,日本仅根据本国腹腔镜胃切除术研究小组JLSSG0901试验的结果作为推荐依据,认为目前尚没有足够的证据将cⅡ或cⅢ期胃癌的腹腔镜手术立即推广到日本(赞同率71.4%,证据强度C)。
1.3胃癌机器人手术胃癌机器人辅助胃切除术(roboticgastrectomy,RG)和腹腔镜下胃切除术(laparoscopicgastrectomy,LG)的比较,目前多为单中心、小样本研究,且结论尚不统一。
韩国关于cT1-3期多中心前瞻性非RCT试验(NCT01309256)结果提示,RG、LG两组在术后并发症发生率(13.5%vs.14.2%,P=0.817)及Clavien-DindoⅢ级以上并发症(RGvs.LG,1.3%vs.1.4%,P=0.999)差异均无统计学意义[16]。
而日本关于cⅠ或cⅡ期胃癌的单中心研究结果显示,RG相较LG有更低的术后并发症发生率(2.45%vs.6.4%,P=0.018)[17]。
其他方面,RG比LG在出血、梗阻等术后短期并发症发生率低,RG手术时间长、费用较高,但两组在淋巴结检取个数没有差异,且长期并发症及远期疗效不明确。
值得期待的是,纳入T1-2N0-2病人的RCT试验(JCOG1907)将对RG与LG的安全性和优越性进行比较,目前正在进行中。
因此,cⅠ期胃癌行机器人手术为弱推荐,需要在日本内镜外科学会取得认证的专业外科医师,并在具有完善设备条件的机构才可以实施(赞同率100%,证据强度:
C)。
2功能保留胃癌手术的是与非
2.1早期胃体部癌的保留幽门手术保留幽门的胃切除术(pylorus-preservinggastrectomy,PPG)的适应证为胃中部1/3、临床分期为cT1N0M0的早期胃癌,要求病灶远端距离幽门4cm以上(肿瘤下缘距离下切缘2cm,下切缘距离幽门管至少2cm)[18]。
手术保留胃右血管及幽门下动静脉,选择性保留迷走神经肝支以保证幽门部正常的神经支配,淋巴结清扫的范围包括No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.6和No.7。
第15版日本《胃癌处理规约》提出了No.6亚分类,即No.6a,No.6i,No.6v。
Mizuno等[19]研究发现,在T1期的胃中部癌中,无No.6i淋巴结转移。
因此,早期胃中部癌行PPG时,并不需要清扫No.6i淋巴结,进一步缩小了手术范围,并最大程度地保留胃功能。
首尔国立大学的回顾性研究结果显示,腹腔镜辅助保留幽门手术(laparoscopy-assistedpylorus-preservinggastrectomy,LAPPG)和远端胃切除术(LADG)治疗中段早期胃癌的3年无复发生存率分别为98.2%和98.8%,差异无统计学意义,证实了LAPPG不亚于传统手术方式的远期疗效[20]。
PPG完整地保留了幽门,能够较好的维持食物的贮存及正常的胃排空过程,有效改善病人的生活质量(qualityoflife,QoL)。
日本的PGSAS-45试验长期随访调查研究结果显示,PPG术后的倾倒综合征发生率远低于BillrothⅠ式或Roux-en-Y吻合,在维持病人术后体重及营养状况方面具有显著优势;而由于保留了迷走神经肝支,维持了胆囊的收缩功能,使PPG术后新发胆囊结石的发生率也显著低于DG[21,22]。
日本胃癌学会对PPG的应用进行了谨慎推荐(赞同率100%,证据强度:
C)。
关于比较LAPPG与LADG治疗中段早期胃癌的韩国多中心RCT研究(KLASS-04),不久将为LAPPG安全性和可靠性的提供更高级别循证医学证据。
2.2早期胃上部癌是否推荐近端胃切除保留胃功能和改善营养状态被认为是近端胃切除(proximalgastrectomy,PG)的优势。
日本一项多中心术后QoL评分的PGSAS研究结果中,PG(空肠双通道重建术)与全胃切除(totalgastrectomy,TG)相比,术后间食频率、腹泻、倾倒综合征、贫血等并发症发生率明显降低,维生素B12的下降比TG较轻,总蛋白、白蛋白等营养指标与重建术式有关[23];韩国一项回顾性研究结果显示,早期胃上部癌行保留贲门的腹腔镜次全胃切除术(laparoscopicsubtalgastrectomy,LSTG)病人术后的营养状态要优于PG及TG,但是该术式在安全性方面缺乏长期随访结果[24]。
韩国KLASS05研究评估了LAPG双通道重建对比LATG治疗早期胃上部癌的疗效,终点为病人术后2年血红蛋白和维生素B12浓度,将为PG提供更多的循证医学证据。
PG术后消化道重建需重点考虑贲门抗反流的结构和功能恢复,且目前尚缺少高级别循证医学证据支持的最佳重建方式。
日本较为流行的PG消化道重建术式为空肠双通道重建和双肌瓣吻合术(Kamikawa法),据报道其在腹腔镜下应用均是安全可行的。
《近端胃切除消化道重建中国专家共识(2020版)》中推荐了7种术式,包括食管胃后壁吻合术、食管胃前壁吻合术、管型胃食管吻合术、胃食管侧壁吻合术(sideoverlap吻合)、双肌瓣吻合、间置空肠及双通道吻合[25]。
食管残胃吻合术应用最为广泛。
目前早期胃上部癌行LAPG均为回顾性研究,研究证据水平不高,在安全性、吻合口相关并发症,以及QoL等方面都需要进行进一步探讨。
PG目前主要应用于早期胃上部癌(T1N0M0)及长径<4cm的SiewertⅢ型食管胃结合部癌,进展期胃上部癌需谨慎开展PG。
此外,因间置空肠及空肠储袋的方法操作相对复杂且在改善病人QoL等方面效果不确定,较少在临床应用,因此弱推荐PG(赞同率100%,证据强度:
C)。
3联合切除和扩大手术的意义
3.1进展期胃癌的大网膜切除传统胃癌根治术的手术切除范围包括胃及与其相连的大网膜和网膜囊组织,其中切除大网膜和网膜囊目的主要是为了切除侵犯该结构的肿瘤组织及其中的淋巴结。
在2017年公布的JCOG1001试验结果否定了网膜囊切除的意义,但并未明确提及大网膜[26]。
目前,对复发形式多为腹膜种植的T3+病人,从预防角度行大网膜全部切除已成为常规,但切除大网膜是否能降低复发率或延长生存时间,到目前为止,尚没有相关的RCT研究。
近年来,日本对cT2期及以下胃癌行保留大网膜的根治术(在血管弓外3cm范围内清扫),部分中心对cT3-4的大网膜亦行保留手术。
研究结果表明,病人的术后生存率及肿瘤复发率无明显差异,但可有效防止感染和预防术后黏连性肠梗阻的发生[26]。
韩国的一项研究针对病理学上未发现浆膜浸润的进展期胃癌,实施腹腔镜下胃切除,通过倾向得分匹配为切除和保留大网膜两组,结果显示大网膜切除组的手术时间较长,但两组间5年无病生存率无差异(83.3%vs.90.5%,P=0.442),并发症发生率也没有差异[27]。
此外,在本《指南》制定期间,日本学者基于NCD报告了多中心回顾性研究结果,对cT3-T4的病例(BorrmannIV型除外)通过倾向性匹配分析了切除和保留大网膜的263对病例,虽然手术时间没有差异,但大网膜切除组出血量较多,B级以上并发症显著增多(17.5%vs.10.3%,P=0.016),腹腔内感染和肠梗阻亦有增多趋势,但5年总生存率(77.1%vs.79.4%,P=0.749)与复发情况没有差异[28]。
总之,胃癌根治术中保留大网膜,术后腹腔感染、黏连性肠梗阻发生率降低,而病人的生存率、肿瘤复发率并未受到明显影响。
目前,日本cT3-4/cN0-2胃癌的大网膜切除与保留的非劣性RCT研究(JCOG1711),以及我国天津肿瘤医院关于大网膜切除在进展期胃癌根治术中临床疗效的Ⅲ期多中心RCT研究(TOPGC)均在进行中,期待其结果发布。
考虑到长期以来大网膜切除作为标准术式的事实,目前进展期胃癌推荐保留大网膜的依据并不充分,《指南》仅为弱推荐。
3.2进展期胃上部癌的脾门淋巴结清扫进展期胃上部癌脾门淋巴结(No.10)转移的高危因素主要有胃大弯受侵、BorrmannIV型胃癌浸透浆膜、脾门多发淋巴结肿大等。
基于JCOG0110研究结果,T2-4/N0-2非大弯侧胃癌行脾切除组的No.10淋巴结转移率仅为2.4%,与保脾组相比,5年总生存率差异无统计学意义(75.1%vs.76.4%,P=0.441),并发症发生率差异有统计学意义(30.3%vs.16.7%,P<0.001),特别是脾切除组的胰瘘发生率较高(12.6%vs.2.4%,P<0.001)。
因此,未侵犯胃大弯进展期胃上部癌强不推荐行脾切除或脾门淋巴结清扫(赞同率100%,证据强度:
A)。
我国的回顾性研究结果显示,进展期胃上部癌脾门淋巴结转移率为3.9%,但T4a期伴有No.7或No.11淋巴结转移时,No.10淋巴结转移率可达11.3%[29]。
因此,非大弯侧进展期近端胃癌,脾门淋巴结转移和清扫指征尚需更多的研究进一步证实。
此外,日本的回顾性研究结果发现:
进展期胃上部癌并侵犯大弯侧病人,No.10淋巴结转移率达13%~15.1%[30-31]。
因此,侵犯胃大弯进展期胃上部癌弱推荐脾切除加脾门淋巴结清扫(赞同率87.5%,证据强度:
C),但对于侵犯胃大弯进展期胃上部癌清扫No.10淋巴结时,需要行脾切除还是保脾清扫,Ohkura等[32]研究结果显示:
局部进展期胃上部癌保脾组较脾切除组病人术后短期疗效优势显著(手术时间缩短、围术期输血率降低、住院时间缩短、术后胰瘘发生率降低),5年生存率和复发率差异亦无统计学意义。
鉴于脾切除术后并发症发生率及病死率较高,除非肿瘤直接侵犯脾脏或脾门有明确肿大淋巴结者,应尽量行保留脾脏的脾门淋巴结清扫。
日本JCOG1809和我国CLASS-04多中心临床研究均探索腹腔镜保脾与切脾手术对大弯侧进展期近端胃癌病人的临床疗效,结果值得期待。
4食管胃结合部癌淋巴结清扫与切除方式的选择
4.1食管胃结合部手术的纵隔淋巴结清扫第5版日本《指南》建议:
对于相同部位的食管胃结合部(esophagogastricjunction,EGJ)鳞癌和腺癌,其淋巴结转移和清扫方式不同。
EGJ鳞癌推荐清扫上纵隔淋巴结;食管为主的EGJ腺癌推荐常规清扫下纵隔淋巴结,而上、中纵隔淋巴结清扫只作为临床研究;以胃为主的EGJ腺癌推荐清扫No.19、No.20淋巴结,下纵隔淋巴结不推荐清扫。
在第6版《指南》中,日本胃癌学会和日本食管癌学会联合回顾分析了358例cT2-T4食管胃结合部癌(Nishi分型)各组淋巴结总体转移率:
腺癌(上纵隔0~15.8%,中纵隔2%~20%,下纵隔3.4%~9.3%),鳞癌(上纵隔0~8.3%,中纵隔8%~14%,下纵隔4%~14%),纵隔淋巴结转移率与组织类型没有明显差异。
当肿瘤侵犯食管长度为0~1.0cm、1.1~2.0cm、2.1~3.0cm、3.1~4.0cm和>4.0cm时,No.110淋巴结转移率分别为0.9%、6.4%、10.8%、20.8%和28.6%;当肿瘤侵犯食管长度>4cm时,下纵隔淋巴结No.111和上纵隔No.106recR淋巴结转移率均达10.7%[33]。
因此,第6版《指南》建议cT2期以上病人应根据食管浸润长度来确定纵隔淋巴结的清扫范围(图):
<2cm可不清扫纵隔淋巴结;食管浸润长度2~4cm,应该进行下纵隔淋巴结清扫;食管浸润长度>4cm应该进行上、中、下纵隔淋巴结清扫(No.106、107、108、109、110、111、112),赞同率100%,证据强度C。
值得注意的是,按照日本《指南》,下纵隔区域淋巴结清扫范围涵盖No.110、No.111和No.112淋巴结,但三者位置并不易区分。
此外,由于日本Nishi分型的局限性,我国推荐Siewert分型用于临床诊疗中。
因此,我国前瞻性多中心的CLASS-10队列研究可为SiewertⅡ型食管胃结合部癌下纵隔淋巴结清扫提供更多、更具我国特征的循证医学证据。
4.2食管胃结合部癌腹主动脉淋巴结(腹主动脉外侧左肾静脉旁淋巴结16a2lat)清扫对于肿瘤中心位于EGJ上下2cm内的肿瘤,No.16淋巴结清扫与否尚无明确共识。
对于Nishi分型以及SiewertⅡ型食管胃结合部癌腹主动脉淋巴结(腹主动脉外侧左肾静脉旁淋巴结16a2lat)清扫问题,回顾性研究结果显示,No.16a2lat转移率为1.8%~22%(腺癌4.8%~23.8%,鳞癌3.2%~16.7%)。
肿瘤长径<4cm的早期或进展期食管胃结合部癌中,无论肿瘤中心位于食管或胃,No.16淋巴结转移率均<1%[34]。
因此,日本《指南》建议:
肿瘤长径<4cm的食管胃结合部癌行经食管裂孔的食管下段及近端胃切除+预防性淋巴结清扫术已足够,无需清扫No.16a2lat淋巴结,而对于肿瘤长径≥4cm的EGJ癌尚无明确意见。
为了解决上述疑问,日本一项前瞻性研究结果显示:
肿瘤长径≤2.0cm的EGJ癌,其No.16a2淋巴结转移率为0;肿瘤长径为2.1~6.0cm的EGJ癌,No.16a2淋巴结转移率为2%~5%(腺癌4.8%,鳞癌3.2%);肿瘤长径>6.0cm的EGJ癌淋巴结转移率则达到10.1%[33]。
提示肿瘤长径可能对No.16淋巴结转移有明显影响。
因此,对于进展期、肿瘤较大的食管胃结合部癌,可适当考虑清扫淋巴结。
另外,食管胃结合部癌的No.16a2淋巴清扫的手术时间和术后QOL没有相关研究,有单中心研究报告术后胰瘘发生率明显增加。
综上,从此次检索的结果很难得出该明确的结论,经两轮投票均不能明确推荐实施腹主动脉周围淋巴结清扫(证据强度:
C)。
4.3食管胃结合部癌的胃近端切除对于SiewertⅡ型食管胃结合部癌的治疗策略仍存在争议,包括手术入路及手术方式,胸外科医生倾向于采用上腹右胸入路(IvorLewis)或左侧胸腹联合切口(leftthoracoabdominal,LTA)入路。
而腹部外科医生偏向经腹食管裂孔(abdominaltranshiatalapproach,TH)入路。
日本JCOG9502研究将SiewertⅡ或Ⅲ型作为研究对象,比较LTA和TH入路的优劣,两组5年和10年的生存率差异无统计学意义,但是LTA入路术后并发症的发生率明显高于TH入路。
因此,如果食管侵犯长度≤3cm,SiewertⅡ型应以TH入路为主。
近端胃切除术作为食管胃结合部癌的缩小术式,其根治性问题一直是临床关注的热点。
食管胃结合部癌手术治疗术式主要为全胃或胃近端切除术,依据胃病变范围及No.4、5、6淋巴结转移情况决定的。
2019年,一项cT2-T4食管胃结合部癌(Nishi分型)的前瞻性研究结果显示:
肿瘤直径≤4cm,No.4d、5、6淋巴结转移率分别为2.2%、1.1%、1.7%,无需行全胃切除和纵膈淋巴结清扫,可选择行近端胃切除术;当肿瘤直径>6cm时,No.4、5、6转移率6%~10.7%,应选择行全胃切除。
国内研究结果显示,肿瘤直径>5cm时,No.4、5、6转移率可达20%[33]。
因此,食管胃结合部癌是否行PG术式选择与肿瘤大小有关,对于早中期肿瘤直径≤4cm的SiewertⅡ型应尽量避免全胃切除,且至少保留一半远端残胃,直径较大者行全胃切除。
对于食管胃结合部癌弱推荐近端胃切除(赞同率100%,证据强度:
C)。
第6版《指南》更新涉及的胃癌治疗临床问题较广,本文仅对临床外科治疗产生较大影响的4个方向如腹腔镜手术适应证、功能保留手术、扩大手术、食道胃结合部癌手术进行了解读,而疾病进展的精确诊断、Ⅳ期胃癌治疗策略、残胃癌的治疗、加速康复外科的意义及术后随访等问题并没有较大变更。
总之,第6版《指南》与第5版相比,推荐意见更加严谨,证据等级划分更加细致,胃癌的诊疗理念逐渐向个体化、精细化发展,治疗的细节问题逐一得到证据确定,阅读《指南》时笔者最大的体会是大部分CQ检索的证据中,无论基础还是临床研究,从前瞻性RCT如CLASS、RESOLVE系列研究到单中心小样本回顾性研究,在胃癌防治领域各个方面都有来自中国的数据与声音,体现我国临床研究水平和胃癌的规范化治疗的飞速发展,在世界胃癌研究中地位越来越重要。
因此,在借鉴日本《指南》的推荐意见的同时,亦应结合我国特点,在临床诊治过程中加以验证,并通过临床研究,最终形成基于证据、兼顾可及、意见整合,使国际各大指南本土化。
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