第41氨基糖苷类抗生素.docx
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第41氨基糖苷类抗生素
第四十一章
氨基苷类抗生素
【目的要求】
掌握氨基糖苷类的抗菌作用和机制、临床应用和主要不良反应。
【教学内容】
1、抗菌作用和机制、耐药机制、体内过程、临床应用和不良反应(耳毒性和肾毒性)及其防治。
2、链霉素、卡那霉素的抗菌特点及不良反应。
【讲授方法】
板书、Powerpoint。
来源:
氨基苷类抗生素是由二个或三个氨基糖分子和非糖部分的苷元通过氧桥连接而成。
1.链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素
----由链霉菌培养液中提取
2.庆大霉素、西索米星、小诺米星
----小单孢菌培养液中提取
3.阿米卡星、奈替米星
----人工半合成
4.本类药物为有机碱,制剂为硫酸盐
*链霉素水溶液性质不稳定,其余均性质稳定
*与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器,以免氨基糖苷类抗生素失活
§1氨基苷类抗生素的共性
1.抗菌谱:
较广
(1)需氧G-杆菌----作用强
如:
大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌
(2)G-球菌----作用较差
如:
淋球奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌
(3)G+球菌:
对MRSA、MRSE作用较好
对各组链球菌作用微弱
(4)肠球菌和厌氧菌:
不敏感
(5)结核杆菌----链霉素,卡那霉素
**低浓度抑菌,高浓度杀菌
**对细菌的繁殖期、静止期均有效
**药物在碱性条件下,作用增强
2.抗菌机制
(1)抑制细菌蛋白质的合成
①抑制核糖体70s始动复合物的形成
②选择性地与核糖体30s亚基上的靶蛋白(P10蛋白)结合,造成A
位歪曲,使mRNA的密码错译,导致异常的无功能蛋白质合成
③阻止肽链释放因子(R)进入A位,使已合成的肽链不能释放
④抑制核糖体70s亚基的解离,使核糖体循环利用受阻
----抑制肽链的始动、延伸和终止阶段,造成菌体内蛋白质耗竭
(2)通过离子吸附作用附着于菌体表面
----造成细胞膜缺损,细胞膜通透性增加,物质外漏
**对繁殖期、静止期均有较强的杀菌作用
3.耐药性及耐药机制
Ⅰ耐药性
----存在部分或完全交叉耐药
*单向交叉耐药:
链与庆大、卡那、新
即对后三者产生耐药性的细菌对链霉素也产生耐药,
但对链产生耐药的细菌对后三者仍可敏感
Ⅱ耐药机制
(1)产生修饰氨基糖苷类的钝化酶
----乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶
可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类抗生素的氨基或羟基上,
使药物不能与核糖体结合而失效
(2)改变膜通透性
由于外膜膜孔蛋白结构的改变,降低了对氨基糖苷类抗生素的通透性,菌体内
药物浓度下降
(3)靶位的修饰
30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代,致使对链霉素的亲和力降低
4.体内过程
*本类药物是强极性化合物,水溶性大而脂溶性小
(1)吸收
口服难吸收,故口服仅用于肠道消毒或感染
对全身感染必须注射给药(肌注:
吸收迅速而完全)
(2)分布
*穿透力弱,主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障
*在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积,且在内
耳外淋巴液中浓度下降很慢(引起肾毒性和耳毒性)
*可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水
(3)排泄
约90%以原形经肾脏排出,故尿药浓度高,故可用于尿路感染
5.不良反应
主要是耳毒性及肾毒性
(1)耳毒性
*在内耳外淋巴液中蓄积,半衰期又长,故可引起前庭功能和耳蜗神经的损害
①前庭N:
眩晕,恶心,呕吐,眼球震颤,平衡障碍
新>卡>链>西索米星>庆大>妥布>奈替米星
②耳蜗N:
听力下降,耳聋
新>卡>阿米卡星>西索米星>庆大>妥布>链
防止或减少耳毒性发生的措施:
*经常询问有否耳鸣、眩晕等早期症状,并进行听力监测
*避免与增加耳毒性的万古霉素、镇吐药、呋塞米、依他尼酸、甘露醇等合用
*避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用
(2)肾毒性
中毒初期:
尿浓缩困难;随后:
蛋白尿、管型尿
严重:
氮质血症、无尿
*与肾排泄和在肾皮质内蓄积有关
*肾皮质内浓度与肾毒性成正比
对肾毒性的顺序:
新>卡>妥布>链
*奈替米星肾毒性很低
**年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、粘菌素、
多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生
(3)神经肌肉麻痹
静注过快或与肌松剂、全麻药合用可致肌肉麻痹
----药物与突触前膜钙结合部位结合,阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放有关
此毒性虽少见,但具危险性,需提高警惕
如发生,可采用新斯的明静注
(4)过敏反应
一般:
嗜酸粒细胞增多,各种皮疹、发热等
严重:
过敏性休克
----尤其链霉素,其发生率仅次于青霉素G,但死亡率高。
皮试不可靠
*一旦发生,皮下注射或肌内注射Adr或静注葡萄糖酸钙进行抢救
§2 常用氨基苷类抗生素
一、链霉素(SM)
是继青霉素之后于1944年发现的最老的抗生素之一。
[抗菌作用]
抑制或杀灭
(1)G-菌:
流感、大肠、痢疾、肺炎、鼠疫----杀灭
(2)G+球菌:
不及青
杆菌:
无效
(3)结核杆菌:
1944年出现了抗结核的特效药
**低浓度抑菌,高浓度杀菌
[体内过程]
PO:
不吸收,用于肠内抑菌
IM:
吸收快而完全,30~60min血药浓度可达高峰,有效血浓度可维持12h,分布于细
胞外液,脑脊液少,可进入胎儿(孕妇禁用),经肾排出,尿中浓度高
----对尿路感染有效(加服NaHCO3,碱化尿液,作用增强)
[应用]
由于本品毒性反应较大,加之易产生耐药性,故临床应用日渐缩小
1.主要用于各型结核病的治疗
2.鼠疫----首选,四环素+SM
3.用于G-杆菌所致的泌尿道感染
4.与青合用,可用于混合感染
**青+链合用,有增效作用。
原因:
青使细胞壁缺损,链使无功能的蛋白质增多,
渗透压增高,外界水分更易进入细菌内,使细菌迅速死亡
5.口服用于肠道消毒
[耐药性]
易产生,产生频率高、快(跃进式)、久
(结核杆菌相对产生较慢)
在治疗结核病时,一般应与其他抗结核药一起应用
[不良反应]
1.耳毒性
以前庭N损害为主:
平衡障碍(早、多见):
眩晕、恶心、平衡失调
一旦发现,应立即停药。
前庭N损害多为可逆,停
药数月可恢复,但严重中毒,需数年
治疗:
VB1、VB6、泛酸钙
2.神经肌肉麻痹
3.麻木:
面、口、手、全身----麻霉素
原因:
链霉素、杂质与钙络合,钙缺乏
故注射葡萄糖酸钙可缓解症状(无需停药)
4.肾毒性:
少见
二、庆大霉素(GM)
【特点】
(一)抗菌谱广、抗菌力强
抑制
1.G-杆菌(强)
绿脓:
庆大+羧苄西林(不宜混合滴注,免使抗菌力下降)
变形、大肠:
泌尿道感染(80%原形)
痢疾:
庆大+CO-SMZ
肺炎、产气、伤寒(不能使用氯霉素的伤寒病人)
2.G+菌(主要抗药金葡萄):
用于治疗引起的败血症等
3.
钩端螺旋体:
对青过敏者用
(二)毒性反应
较链霉素小
耳毒性:
偏前庭N
肾损害:
轻、常见、可恢复
(三)耐药性
不易产生。
若耐药后,及时停药,敏感性仍可恢复
三、卡那霉素
【特点】
1.抗菌谱与链霉素相似,作用稍强
①对多数G-杆菌效果较好(对铜绿假单胞菌无效)
②对结核杆菌、抗药金葡菌有效
----作用不及链,但对链抗药的结核菌仍有效
2.耳毒性、肾毒性大
可致永久性耳聋,现已为庆大霉素、妥布霉素等取代
3.耐药性多见
四、妥布霉素
【特点】
1.作用及毒性与庆大霉素相似
2.对铜绿假单孢菌作用强于庆大霉素,对庆大霉素的耐药仍有效
3.主要用于铜绿假单孢菌感染
----通常与青霉素类或头孢菌素类合用
五、阿米卡星(丁胺卡那霉素)
【特点】
1.抗菌谱较广
2.主要用于对其他氨基苷类耐药菌株(包括铜绿假单孢菌)所致感染
----常作为首选药
3.不良反应
耳毒性:
>庆大霉素
肾毒性:
<庆大霉素
六、西索米星
1.抗菌谱与庆大霉素相似,毒性大于庆大霉素(两倍)
2.抗铜绿假单孢菌作用强于庆大霉素(两倍)
与庆大相比,无显著优点,故临床就应用不广
七、奈替米星
1.对G-杆菌和耐药G-杆菌及耐青霉素类金葡菌有效,对铜绿假单孢菌作用较强
2.主要用于敏感菌所致尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨、关节、腹腔、创口
感染
3.是本类药中耳毒性、肾毒性最低的药物
八、新霉素
1.抗菌谱与卡那霉素相似
2.耳毒性、肾毒性比卡那霉素大,易产生永久性耳聋和肾损害,故不宜注射给药
3.口服不吸收,毒性小
----用于肠道感染、腹部手术前消毒、肝昏迷患者(抑制肠道细菌减少氨的形成)
4.局部外用治疗感染(中耳炎、皮肤感染)
回顾与概括
§1氨基苷类抗生素的共性
1.抗菌谱:
较广
(1)需氧G-杆菌----作用强
如:
大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌
(2)G-球菌----作用较差
如:
淋球奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌
(3)G+球菌:
对MRSA、MRSE作用较好
对各组链球菌作用微弱
(4)肠球菌和厌氧菌:
不敏感
(5)结核杆菌----链霉素,卡那霉素
**低浓度抑菌,高浓度杀菌
**对细菌的繁殖期、静止期均有效
**药物在碱性条件下,作用增强
2.抗菌机制
(1)抑制细菌蛋白质的合成
----抑制肽链的始动、延伸和终止阶段,造成菌体内蛋白质耗竭
(2)通过离子吸附作用附着于菌体表面
----造成细胞膜缺损,细胞膜通透性增加,物质外漏
**对繁殖期、静止期均有较强的杀菌作用
3.耐药性
Ⅰ耐药性
----存在部分或完全交叉耐药
*单向交叉耐药:
链与庆大、卡那、新
即对后三者产生耐药性的细菌对链霉素也产生耐药,
但对链产生耐药的细菌对后三者仍可敏感
4.体内过程
(1)吸收
口服难吸收,故口服仅用于肠道消毒或感染
对全身感染必须注射给药(肌注:
吸收迅速而完全)
(2)分布
*穿透力弱,主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障
*在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积,且在内
耳外淋巴液中浓度下降很慢(引起肾毒性和耳毒性)
*可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水
(3)排泄
约90%以原形经肾脏排出,故尿药浓度高,故可用于尿路感染
5.不良反应
(1)耳毒性
防止或减少耳毒性发生的措施:
*经常询问有否耳鸣、眩晕等早期症状,并进行听力监测
*避免与增加耳毒性的万古霉素、镇吐药、呋塞米、依他尼酸、甘露醇等合用
*避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用
(2)肾毒性
*年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、粘菌素、
多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生
(3)神经肌肉麻痹
(4)过敏反应
严重:
过敏性休克
----尤其链霉素,其发生率仅次于青霉素G,但死亡率高。
皮试不可靠
*一旦发生,皮下注射或肌内注射Adr或静注葡萄糖酸钙进行抢救
§2 常用氨基苷类抗生素
一、链霉素(SM)
[抗菌作用]
抑制或杀灭
(1)G-菌:
流感、大肠、痢疾、肺炎、鼠疫----杀灭
(2)G+球菌:
不及青
杆菌:
无效
(3)结核杆菌:
1944年出现了抗结核的特效药
**低浓度抑菌,高浓度杀菌
[应用]
由于本品毒性反应较大,加之易产生耐药性,故临床应用日渐缩小
1.主要用于各型结核病的治疗
2.鼠疫----首选,四环素+SM
3.用于G-杆菌所致的泌尿道感染
4.与青合用,可用于混合感染
**青+链合用,有增效作用。
原因:
青使细胞壁缺损,链使无功能的蛋白质增多,
渗透压增高,外界水分更易进入细菌内,使细菌迅速死亡
5.口服用于肠道消毒
[耐药性]
易产生,产生频率高、快(跃进式)、久
(结核杆菌相对产生较慢)
在治疗结核病时,一般应与其他抗结核药一起应用
[不良反应]
耳毒性
以前庭N损害为主:
平衡障碍(早、多见):
眩晕、恶心、平衡失调
一旦发现,应立即停药。
治疗:
VB1、VB6、泛酸钙
二、庆大霉素(GM)
【特点】
(一)抗菌谱广、抗菌力强
抑制
1.G-杆菌(强)
绿脓:
庆大+羧苄西林(不宜混合滴注,免使抗菌力下降)
变形、大肠:
泌尿道感染(80%原形)
痢疾:
庆大+CO-SMZ
肺炎、产气、伤寒(不能使用氯霉素的伤寒病人)
2.G+菌(主要抗药金葡萄):
用于治疗引起的败血症等
3.
钩端螺旋体:
对青过敏者用
(二)毒性反应
较链霉素小
三、卡那霉素
【特点】
1.抗菌谱与链霉素相似,作用稍强
①对多数G-杆菌效果较好(对铜绿假单胞菌无效)
②对结核杆菌、抗药金葡菌有效
----作用不及链,但对链抗药的结核菌仍有效
2.耳毒性、肾毒性大
可致永久性耳聋,现已为庆大霉素、妥布霉素等取代
3.耐药性多见
四、阿米卡星(丁胺卡那霉素)
【特点】
1.抗菌谱较广
2.主要用于对其他氨基苷类耐药菌株(包括铜绿假单孢菌)所致感染
----常作为首选药
3.不良反应
耳毒性:
>庆大霉素
肾毒性:
<庆大霉素
作业内容
1.氨基苷类药物的共同特点。
2.链霉素、庆大霉素的抗菌特点。
涉及的教材页码
采用杨宝峰主编《药理学》(第6版):
P416-P420。
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