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化学化工浅谈缬沙坦的生产方法剖析
浅谈缬沙坦的生产方法
摘要
本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法,综合比较了各种合成方法的利弊,并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。
关键词:
缬沙坦;合成;工艺流程
Abstract
Allkindsofsyntheticmethodsofvalsartanweredescribed,andadvantagesanddisadvantagesofthesesyntheticmethodswereanalyzed.Thepresentadvanceinresearchanddevelopingtendencyofsyntheticmethodofvalsartanwasreviewed.
Keywords:
Valsartan;synthesis;craftflow
1引言
1.1高血压疾病的概况
高血压是指动脉血压升高超过正常值,根据世界卫生组织(WHO)建议,成年血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。
高血压根据致病因子可分为原发性和继发性两种。
90%以上的高血压病因不明,为原发性高血压,一般认为它是由遗传和环境的综合作用引起的。
如长期精神紧张、情绪波动大、父母高血压病史、缺少运动、摄入过多食盐、烟酒过度等,导致神经系统和内分泌失调,使大脑皮层和皮下血管舒张作用发生紊乱,引起全身小动脉阻力增加,或血液循环容量增加,久而久之形成了高血压。
部分病人的高血压史肾脏或内分泌疾病的症状之一,为继发性高血压。
高血压史最常见的心血管疾病之一,也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。
1.2关于高血压药物研制和开发的意义
药物是人类在与疾病作斗争的长期实践中形成和发展起来的,用来预防和诊断疾病,或调节机体生理功能的物质。
一般可分为预防药、治疗药和保健药。
目前临床应用的药物大部分是化学药物,而在化学药物中,合成药物占很大比重,合成药物就是由化工原料合成,具有药理活性的物质。
它也是一种精细化工产品,在品种上更新快、竞争力强,新品种开发潜力大。
在技术经济上,药物的研究与开发是一个高投入、高产出、高风险、高效益的高新技术产业。
鉴于药物的研究开发与生产有着保障人民身体健康和促进国民经济发展的双重意义,所以发展医药工业是精细化学品一个重要领域。
在国际上,医药工业被誉为“朝阳产业”,这是人类防病治病和保健室不以经济衰退与否而改变的根本需要。
心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病,已成为当今世界人口的第一大死因。
锯世界卫生组织报告,全世界心血管疾病死亡率在1990年占总死亡率的29%,列第二位,1994年全世界死亡人数为5220万,其中1530死于心血管疾病,而在1999年全球死于心血管疾病人数为1697万人,占世界总死因的30.3%,在发达国家更是高达4407%,在其余地区所占比例也达28.5%之大,2000年公布的世界卫生报告报道说,有一千七百万人死于心血管疾病,约占全球总死因的33.3%这些死亡的人群有80%发生在低、中等收入的国家,到2020年死于心血管疾病的人数将增加50%,高达两千五百万,预计一千九百万发生在发展中国家。
悉尼大学的流行病专家MacMahon教授指出,2020年心肌梗死与脑卒中将从目前死因的第五与第六位上升第一位和第四位。
尽管近年来美国、某些欧洲国家的心血管死亡率在下降,但欧洲、俄罗斯、中国、印度等国家与地区的心血管死亡率增长迅速。
众所周知,老年人是心脑血管病的主要发病群体。
统计表明。
2004年,中国六十岁以上的人口达到三亿。
人口老龄化的来临,是这个年龄段的人口总数有了很大的增长。
心脑血管疾病患者群相应也有一定的上升。
人口老龄化推进心脑血管市场的繁衍。
与此同时把,现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力,加上生活不规则、饮食不科学,加上缺乏锻炼的等。
促使心脑血管疾病在三十到四十岁的中年青人的发病率也不断上升,发病率的年龄也不断扩大。
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。
流行病学研究显示,目前全球有高血压患者六亿人,高血压患病率为10%,欧美一些发达国家为20%。
中国高血压患病率为12%,现高血压患者数超过一亿人,且每年以三百万的速度增长。
据Datamonitor公司的最新报告显示:
2001年,世界心血管药物市场增长了10%,销售金额接近五百亿美元,占世界药品销售额比例已由二十世纪八十年代的15%上升至现在的20%左右,以绝对优势占世界药品销售排行榜首。
而抗高血压药物继续显示良好的增长,在2001年期间全世界的销售额增加了8.9%,超过了叁佰壹拾亿元。
随着社会的发展,人们生活不断提高,人口老龄化速度的加快以及先进技术的应用和新药不断上市治疗心血管疾病药物的销售额还将呈继续增长的态势。
抗高血压药物多数品种产量小,但更新速度快。
国外在抗高血压药物方面已经发现一些疗效好的新型药物,如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂的等,正在代替那些疗效较差的神经节阻断剂、传统降血压药、单纯的冠状动脉扩张剂等老产品。
而我国生产的抗高血压药,从结构上对比,老产品多,新产品少,并且多为中药或传统药物,缺乏水平较高的新型产品。
1.3高血压药物研制现状
1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂
抗高血压药物作用于—血管紧张素—醛固酮系统的一条途径是阻断最终产生增压作用的活性物质—八肽类血管紧张素II(AII)的生物合成。
据此原理,ACE抑制剂广泛应用于高血压病的治疗,但由于它同时引起激肽的水平增高、干咳等副作用,常可导致病人不得不中断治疗。
另一条更有效、更富特异性的途径是在受体上拮抗血管紧张素II。
现知AII受体有两种亚型,及AT1和AT2。
人的心脏、血管、肾上腺皮质和肾脏中AT1受体占绝对优势,AT1受体与血管收缩、心肌收缩、垂体激素分泌、醛固酮分泌和肾小管的水钠重吸收功能有关。
AT2受体的功能至今尚未弄清,可能与肾小管的重吸收功能、饮水行为的调节以及组织修复有关,可能还参与脑血流的自动调节,介导内皮细胞合成一氧化氮等。
1.3.2AT1受体拮抗剂
此系列的代表药物是洛沙坦(losartanpotassium,商品名Cozzr,DUP-753)它是第一个上市的AII受体拮抗剂型抗高血压药,该药为DupontMerck公司产品。
于1994年在瑞典首次上市,之后陆续在英国、丹麦、意大利、美国上市。
目前,非肽类AT1受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好,是一类很有前途的降压药。
自1994年DuPon公司发现Losartan以来,世界各大制药公司都参与了AⅡ受体拮抗剂的研究工作,相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肤类AⅡ受体拮抗剂,其中己上市的药物有8个,它们分别是洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和它索沙坦(Tasosartan)。
表1-1八种上市的AⅡ受体拮抗剂
药物名称
商品名
首次上市年月
研制公司
洛沙坦
(Losartan)
科素亚
(CaZzor)
1994年11月
美国Merek公司、duPon公司
缬沙坦
(Valsartan)
代文
(divan)
1996年5月
瑞士Novartis公司
坎地沙坦
(Candesartan)
阿米雅斯
(Ataeand)
1998年7月
瑞典Astra公司、日本takeda公司
伊贝沙坦(Irbesartan)
阿瓦普
(AvaPro)
1997年9月
法国Sanofi公司
奥美沙坦
(Olmesartan)
班尼卡(Beniear)
2002年5月
日本sankyo、美国ForestLaboratories公司
替米沙坦(Telmisartan)
弥卡
(Mieardis)
1998年l月
德国BoehringerIngelherm公司
伊普沙坦
(Eprosartan)
泰瓦坦
(Teveten)
1997年7月
美国SmithKineBeecham公司
它索沙坦
(Tasosartan)
维迪阿
(Verdia)
1998年l月
美国HomeProduets公司
1.3.3AT2受体拮抗剂
有关此类化合物的研究较少。
华纳-兰博公司发现了一些4,5,6,7-四氢咪唑并【4,5-c】吡啶-6-羧酸(菠菜素)的衍生物是专一性的AT2受体拮抗剂。
目前AT2受体功能不十分清楚,关于AT2受体在血管疾病方面的作用仍存在着两种不同的论点:
一部分研究者认为AT2受体在血压调节方面具有与AT1受体相反的作用,另外,AT2受体还可降低起搏细胞对AII的敏感性,所以激活AT2受体有利于心血保护;而另一部分研究表明,AT2受体参与了心脏局部缺血再灌注的损伤过程。
AT2受体也可导致血管肥大和改型,还可能参与了肌上皮细胞增殖的抑制作用,由此认为抑制AT2受体有利于治疗心肌梗塞和心肌肥大。
但目前AT2受体拮抗剂尚无临床应用价值,仅作为鉴别受体和探讨AT2受体功能的工具药。
1.3.4ATI/AT2双重受体拮抗剂
非选择性的或双重的AT1/AT2受体拮抗剂在很大程度上模仿ACE抑制剂的作用,但没有激肽释放作用。
当AT1受体被阻断引起血相中AII水平大幅度提高时,双重拮抗剂将会保护AT2受体免受“过多”刺激,这也是双重拮抗环剂潜在的一个优点。
1.3.5AⅡ受体拮抗剂的前景介绍
以洛沙坦(losartan)和缬沙坦(valsartan)为代表的AⅡ受体拮抗剂的临床应用开辟了高血压治疗的一个新途径,它们以其对AT1受体的高选择性,仅作用于AⅡ受体而对其他受体不产生作用的高特异性以及无激动剂的作用的显著特点,以及口服有效、作用时间长、无副作用等优点被广泛看好,在上市后的短短数年间,即成为抗高血压药物的主打产品。
Datamonito认为在2003年到2007年间,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂将在抗高血压药物市场中占据优势,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物将会在2007年产生90亿美元的销售额,与之相比ACEI抑制剂和钙通道阻滞剂两个种类药物只有大约105亿元的销售额,这是因为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂目前是可采用的最有价值的药物,并是其专利保护期完全地超过下一个十年的抗高血压药物。
综合分析目前国内抗高血压物及沙坦类的科技特性和市场动态,可得出如下结论:
我国高血压药物市场潜力巨大,由于人们的生活水平提高,工作竞争日益紧张,高血压患病人数大大增加,降压药有较大的市场需求。
沙坦类具有优良的降压效果,无干咳等副作用,患者的依从性好,而且已有几年的临床使用基础,在医院、医生中有一定的知名度,对其持肯定态度。
国际市场对沙坦类的销售前景普遍看好。
从1994年到现在,己经先后上市8个沙坦单方和3个复方产品,说明了开发这些新药的制药公司已确知目前市售抗高血压药物的缺陷,并鉴于大多ACE1和钙拮抗剂药物专利保护期即将失效,所以原生产高血压药物的主要厂家正致力于沙坦类药物的研究开发和推广,现已形成热潮。
价格方面,有分析家认为洛沙坦虽然比老药贵,但如考虑到改变治疗的花费、副作用的花费,额外看病的花费,以及沙坦类新药使病人依从性加强,血压更好控制,则治疗获益会大于花费,随着氯沙坦钾片剂进入我国劳动和社会保障部2000年6月宣布的5国家基本医疗保险药品目录6,阻碍因素也相应减弱。
另外,法国赛诺非出品的伊贝沙坦定位在3元左右,若能在中国成功上市,将会全面带动沙坦类药物价格的降低。
我国上海、北京等大城市近两年才开始使用两种沙坦类药物,杭州默沙东的芦沙坦钾(科素亚)、北京诺华制药和CIBA的缬沙坦,品种不多,今年以来医院用量迅猛上升。
2抗高血压药物缬沙坦的合成方法
2.1抗高血压药物缬沙坦
2.1.1缬沙坦的简介
缬沙坦(valsartan)化学名为(S)-N-戊酰基-N-[4-(2-四唑基)苯基]苯甲基缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)AT1受体拮抗剂,它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药。
由于其副作用小,作用机制独特,耐受性好,服用方便,大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。
缬沙坦是诺华公司处方药物中领跑产品,近几年来销售市场节节上升,年平均增长率为49%,在主要的抗高血压药品中,代文也是增长最快的产品,1997年在英、美、瑞士、阿根廷等国临床使用后,1998年由北京诺华公司进口分装的/代文0己在国内上市,尔后在日本上市。
2000年全球性销售额为7.2乙亿美元,2001年同比增长53%,销售额已达11.13亿美元,由全球排序第64位进入到39位,2003年上升到24.25亿美元。
2004年缬沙坦及其复方片剂的联合销售总额为30.93亿美元,同比增长28%,位列全球畅销药物的第13位,2005年联合销售额达到36.76亿美元,比2004年增长了19%。
Datamoniio:
预测,到2007年代文的发展趋势将超过科索亚,在全球的销售额将达39.61亿美元。
2005年缬沙坦占整个抗高血压药物市场的2.77%,排在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物的第二位。
2.1.2缬沙坦的药理分析
缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)II受体拮抗剂,它选择性作用于AT1受体亚型,产生所有已知的效应。
AT2受体亚型与心血管效应无关。
缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。
缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT受体强20000倍。
ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II,并降解缓激肽。
血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P物质的潴留,所以不会引起咳嗽。
比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P﹤0.05)。
在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现,缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19.5%,19.0%,68.5%患者出现咳嗽(P﹤0.05)。
缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。
2.2缬沙坦的合成方法
缬沙坦的分子结构图如下图2-1所示,其结构主要由四个砌块构成,即缬氨酸(A)、正戊酰基(B)、联苯结构(C)和四唑环(D),根据逆合成分析,可以在图2所示的a、b、c、d四处进行切断。
按照不同的切断顺序可以将文献报道的所有合成路线分成三类(由于砌块B的引入对路线的影响不是很大,故切断b不作为分类依据):
先在d处切断,再在a处切断,即先将联苯结构引入缬氨酸,最后进行四氮唑化反应;先在a处切断,再在d处切断,即先将四唑环引入联苯结构,再将联苯结构与缬氨酸联结;先在c处切断,再分别进行a和d两处的切断,即先构建有四氮唑环取代的苯环片段和缬氨酸取代的苯环片段,最后将两个片段进行联结。
下面就缬沙坦的合成方法的研究进展进行了综述,并讨论各个路线的优缺点。
同时详细介绍在实习期间,工厂生产缬沙坦的工艺流程。
图2-1缬沙坦的分子结构
2.2.1先d后a路线合成法
该合成路线是最先报道合成缬沙坦的方法,其特征是将四氮唑的引入放在了反应的最后一步。
Arlesheim等[2]报道的缬沙坦的合成方法如图2-2所示,以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料,与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应,正戊酰化反应,成四氮唑,去保护得缬沙坦,即采用了d→b→a的切断。
该方法的缺点主要是:
需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120~140℃下反应生成四氮唑,三烷基叠氮化锡毒性很大;采用催化加氢的方法脱去苄基保护基,需要加氢设备。
针对该路线的缺陷,研究人员进行了相应的改进。
王晓东等对四氮唑合成方法进行了改进,以叠氮化钠为原料,三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂,此法虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量,但叠氮化钠的危险性依然较大。
Bandi等[3]对脱去苄基的方法进行了改进,采用碱性下水解,避免了催化加氢,但产品的收率较低,光学纯度未见报道。
图2-2Arlesheim的缬沙坦的合成路线
2007年Goossen等[14]对该路线中关键中间体2’-氰基-4-甲酰基联苯的合成进行深入研究,提出了一种钯催化的2-氰基苯甲酸与取代溴苯的偶联反应,以71%的收率得到2’-氰基-4-甲酰基联苯,如图2-3所示。
图2-3Goossen的缬沙坦的合成路线
2009年Ghosh等[4]报道了一种合成2’-氰基-4-甲酰基联苯的新方法,反应式如图2-4所示。
该方法以2-甲氧基苯甲酸为原料,与2-氨基-2-甲基丙醇反应得到相应的噁唑啉化合物,再与缩醛保护的4-溴苯甲醛进行偶联,得到2’-氰基-4-甲酰基联苯的等当中间体,最后与L-缬氨酸苄酯的盐酸盐经还原胺化反应,正戊酰化反应生,成四氮唑,去保护得到缬沙坦。
图2-4Ghosh的缬沙坦的合成路线
2010年Ghosh等[5]在原来的基础上发现了缬沙坦另外一种的合成新路线。
以缬氨酸盐酸盐和4-溴苯甲醛为原料,经肟化、还原和酰基化反应,再制备成硼酸酯,与2-(2-溴代苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑经Suzuki反应,得到2’-氰基-4-甲酰基联苯的等当中间体,去掉氰基的保护,成四氮唑,最后去掉羧基上的保护,得到产品缬沙坦。
综上所述,先d后a的合成路线存在以下问题:
在倒数第二步需要应用剧毒的三正丁基叠氮化锡,也就很难避免在最终产品中含有痕量的金属锡[6];碱性条件下的水解反应会造成缬沙坦的外消旋化,最高可达到15%,缬沙坦的收率和纯度均较低。
2.2.2先a后d路线合成法
针对先d后a合成路线存在的问题,研究人员开发了先a后d的反应路线,即采用含四唑环(一般需保护)的联苯片段为原料,并把联苯结构与缬氨酸的联结放在最后一步。
Donatienne等[7]报道以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料,与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱,再经催化加氢或金属氢化物还原,所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应,最后得到缬沙坦,反应式如图2-5所示。
该方法的缺点为:
2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(或四氮唑被保护的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯)需要另行制备,原料成本高;需要采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱;正戊酰化反应中,水的存在一方面可提高缬沙坦的光学活性,但同时也导致正戊酰氯的部分水解,所得副产物正戊酸影响产品缬沙坦的纯化。
图2-5Donatienne的缬沙坦的合成路线
Ivica等[8]报道的缬沙坦的合成方法,同样以四氮唑环被保护的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料,与羧基被酯化保护的L-缬氨酸缩合制备仲胺,经正戊酰化反应,再分步脱去四氮唑的保护。
剂和羧基保护剂,得到缬沙坦,反应式如图2-6所示。
该方法的缺点是:
分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护剂,在酸性条件下脱去四氮唑的保护基,在碱性条件下脱去羧基的保护基,操作繁琐;在碱性条件下,缬沙坦易发生消旋反应,导致粗产物的光学纯度降低,影响合成缬沙坦的总收率,在该专利中,脱保护的收率为50%。
图2-6Ivica的缬沙坦的合成路线
2009年邹江等[9]结合Ivica等做的研究工作对该路线进行了工艺优化,以四唑环被三苯甲基保护的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料,与L-缬氨酸甲酯盐酸盐反应制备N-[[2’-(2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯。
在反应过程中加入缚酸剂制备上述仲胺的游离碱,不经纯化直接投入下一步反应。
在脱保护反应中调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯,再酰化。
最后采用稀氢氧化钾(质量分数<6%)低温(25~30℃)下进行水解,产品中缬沙坦对映异构体的含量<0.2%,反应式如图2-7所示。
图2-7邹江的缬沙坦的合成路线
2009年Kumar等[10]针对该路线中N-[[2’-(2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯是油状物,存在提纯困难问题,研究了该中间体的纯化方法,采用加入草酸生成其草酸盐的方法,可以得到纯度98.14%(HPLC),熔程172~176℃的固体。
2.2.3先c后ad路线合成法
该合成路线是分别合成四氮唑取代的苯环片段和缬氨酸取代的苯环片段,再借助金属催化的交叉偶联反应得到联苯结构。
2006年Zhang等[11]报道了一种应用Suzuki反应的全新的缬沙坦合成方法。
首先分别以2-溴苯甲腈为原料制备5-(2’-溴代苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑和以2-(4’-溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环为原料制备相应的缬氨酸甲酯衍生物,然后在Pd(PPh3)4的催化下两个片段偶联,最后碱性条件下水解除去保护基得到产品缬沙坦。
该合成路线的优点在于极大地降低了原料成本、减少了易爆物质的使用,并且显著地提高了反应的总收率。
2008年Zhang等[12]报道了一种类似于上述路线的合成方法,按照相同的切断思路,改变了偶联反应中的溴代芳烃和硼酸组分。
反应式见图2-8所示。
图2-8zhang的缬沙坦的合成路线
2010年Ghosh等[13]报道了一条类似的合成路线,但采用Negishi反应进行偶联反应,简化了反应,反应式见图2-9。
图2-9Ghosh的缬沙坦的合成路线
2.3缬沙坦的生产
2.3.1原料的检验
主要实验试剂
表2-1主要实验试剂
试剂名称
分子式
规格
生产厂家
碳酸钾
K2CO3
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
缬沙坦烃化物盐酸盐
C20H22N2O2·HCl
自制
二甲苯
C8H10
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
戊酰氯分析纯
C5H9ClO
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
硫酸氢钠
NaHSO4
自制
二氧化硅
SiO2
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
氧化锌
ZnO
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
二氧化钛
TiO2
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
氧化锆
ZrO2
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
三氧化二铁
Fe2O3
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
叠氮化钠
NaN3
分析纯
阿法埃莎
乙酸乙酯
CH3COOC2H5
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
硫酸钠
Na2SO4
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
N,N-二甲基甲酰胺
C3H7NO
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
N,N-二甲基乙酰胺
C4H9NO
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
N,N-二甲基亚砜
C2H6SO
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
甲苯
C7H8
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
氢氧化钾
KOH
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
盐酸
HCl
分析纯
国药集团化学试剂有限公司
仪器及设备
表2-2仪器及设备
仪器名称
生产厂家
MP4002电子天平
上海精密仪器仪表有限公司
BD-TN200紫外灯
苏州柏兆
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